Hersencontrole

De apparatuur in het laboratorium van Ed Boyden aan het MIT is niets anders dan eclectisch. Er zijn machines voor het analyseren en samenstellen van genen; een 3D-printer; een lasersnijder die een object uit een blok metaal kan snijden; apparaten voor het kweken en bestuderen van bacteriën, planten en schimmels; een machine voor het bereiden van ultradunne plakjes van de hersenen; instrumenten voor het analyseren van elektronische schakelingen; een reeks beeldvormingsapparaten met hoge resolutie. Maar waar Boyden het liefst mee pronkt, is een klein, lelijk ding dat eruitziet als een harige plastic tand. Het is eigenlijk de behuizing voor ongeveer een dozijn korte optische vezels van verschillende lengtes, elk aan één uiteinde bevestigd aan een lichtemitterende diode. Wanneer de tand bijvoorbeeld wordt geïmplanteerd in de hersenen van een muis, kan elk van die LED's licht afgeven op een andere locatie. Met behulp van het apparaat kan Boyden aspecten van het gedrag van de muis gaan beheersen.

Lichten zien: In zijn MIT-lab bestudeert Ed Boyden hoe lichtgevoelige eiwitten de werking van de hersenen kunnen beïnvloeden.

Muishersenen, of andere hersenen, zouden normaal gesproken niet reageren op ingebouwde lichten. Maar Boyden, die aan het MIT net zo eclectisch is als zijn laboratoriumapparatuur (assistent-professor bij het Media Lab, gezamenlijk professor in de afdeling Biologische Technologie en de afdeling Hersen- en Cognitieve Wetenschappen, en leider van de Synthetische Neurobiologie Groep), heeft gewijzigd bepaalde hersencellen met genen die lichtgevoelige eiwitten maken in planten, schimmels en bacteriën. Omdat de eiwitten ervoor zorgen dat de hersencellen vuren wanneer ze worden blootgesteld aan licht, geven ze Boyden een manier om de genetisch gemanipuleerde neuronen aan en uit te zetten.

Dit verhaal maakte deel uit van ons nummer van november 2010

• Zie de rest van het probleem
• Abonneren

Deze neuronale truc heeft Boyden in het centrum van optogenetica geplaatst, een van de nieuwste gebieden in biologieonderzoek - een die hij heeft helpen uitvinden en een die veel van wat er in de neurowetenschappen gebeurt in de komende decennia kan beïnvloeden. Hij probeert een zeer fundamentele vraag te beantwoorden: hoe beïnvloedt de elektrische activiteit van specifieke groepen neuronen gedachten, gevoelens en gedrag? Hoe voor de hand liggend die vraag ook mag klinken, het is er een die onbeantwoord is gebleven sinds hersencellen meer dan een eeuw geleden voor het eerst werden waargenomen, om de eenvoudige reden dat er nooit een precieze manier is geweest om te weten welke neuronen wat doen tijdens een bepaalde gedachte of bepaald gedrag . Relatief nieuwe technologieën zoals functionele magnetische resonantie beeldvorming (fMRI) kunnen gemiddelde activiteitsniveaus laten zien tussen regio's die miljoenen neuronen omvatten, en niet zo nieuwe technologieën zoals geïmplanteerde elektroden kunnen activiteit detecteren in een specifieker gebied, maar geen van beide kan de gelijktijdige of opeenvolgend vuren van een bepaalde reeks neuronen die door verschillende hersengebieden kunnen worden geregen. Toch zijn deze patronen van neurale activiteit de essentie van de hersenfunctie, die cognitie en gedrag beheersen.

Door licht te gebruiken om specifieke sets genetisch gemodificeerde neuronen te laten vuren, kunnen neurowetenschappers observeren hoe deze activiteit wordt geassocieerd met specifieke stimuli en gedragingen, evenals met hersenaandoeningen zoals epilepsie en de ziekte van Parkinson. Elektrotechnici hebben principes ontwikkeld waarmee verschillende individuele elektronische circuits kunnen worden samengevoegd tot een volledig functionerende computer; op dezelfde manier hoopt Boyden de principes bloot te leggen waarmee individuele groepen van gelijktijdig afvurende neuronen - hersencircuits, zoals hij ze graag noemt - samenwerken om de hersenen te laten functioneren.

Het uiteindelijke doel van Boyden: manieren vinden om slecht werkende hersenen te repareren, net zoals elektrotechnici elektronische circuits analyseren en wijzigen bij het debuggen van computerhardware. Voor de overgrote meerderheid van behandelingen voor menselijke neurologische problemen worden de mechanismen van de behandelingen niet begrepen, wat betekent dat er niet echt een logische manier is om ze continu te verbeteren, zegt hij. Ons overkoepelende doel is manieren te vinden om neurale circuits te controleren, zodat we pathologische toestanden kunnen vermijden en betere behandelingen kunnen ontwikkelen. En hoewel hij zich terdege bewust is van de ethische kwesties die een technologie kunnen omgeven die in staat is om bepaalde aspecten van het menselijk denken, de stemming en het gedrag nauwkeurig te beheersen, is hij ervan overtuigd dat optogenetica - juist omdat het is zo nauwkeurig is, is de kans veel groter dat het helpt dan dat het pijn doet. Alle medicijnen en andere behandelingen voor neurologische aandoeningen moduleren het denken en gedrag op de een of andere manier, en ze hebben allemaal bijwerkingen, waarvan sommige behoorlijk ernstig, zegt hij. Hoe meer we ons kunnen richten op alleen die hersencircuits die betrokken zijn bij de pathologie, en anderen met rust laten, hoe minder bijwerkingen we waarschijnlijk zullen zien. Misschien moeten we met deze technologie op een gegeven moment nieuwe risico's het hoofd bieden, maar de precisie van de technologie op zich zou niet als een probleem moeten worden gezien.

Optogenetica begint een enorme impact te hebben op de neurowetenschappen, zegt John Byrne, voorzitter van de afdeling neurobiologie en anatomie van de University of Texas Medical School in Houston. We weten veel over hoe individuele neuronen functioneren en hoe hersengebieden bepaalde soorten informatie verwerken, maar de laatste grens is leren hoe groepen neuronen in circuits communiceren om specifieke functies uit te voeren, zegt hij. Dat is wat optogenetica ons gaat laten doen met fantastische specificiteit.

Vuur weg

Toen Boyden zich op 16-jarige leeftijd inschreef aan het MIT, concentreerde hij zich al snel op het verkennen van de principes van systeemcontrole. Al vroeg hielp hij bij het ontwerpen van een systeem waarmee een gebruiker een computerprogramma kon besturen door middel van handbewegingen. Maar zulke problemen leken een beetje te oplosbaar - hij vond alleen maar betere manieren om systemen te controleren waarvan al bewezen was dat ze beheersbaar waren. Het kwantumcomputerwerk dat op gang kwam in een hoek van MIT's Media Lab leek de moeilijkere soort uitdaging te vormen die hij zocht, en Boyden bracht zijn vierde jaar aan de universiteit door met het helpen ontwikkelen van een techniek voor het temmen van het gedrag van atomen die tijdelijk bestaan ​​in meerdere kwantummechanische toestanden. Helaas bleken de atomen te weerbarstig om te beheersen, maar dat gaf Boyden zelf een nieuw inzicht. Als het probleem onmogelijk is, krijg je nooit de lol om iets te controleren, legt hij uit. Ik moest een probleem aanpakken dat was bijna onmogelijk.

Hoe neuronen te laten vuren: Wetenschappers hebben neuronen in knaagdieren genetisch gemanipuleerd om een ​​lichtgevoelig kanaal op te nemen (rechter inzet, boven). Bij blootstelling aan blauw licht geleverd door een glasvezelkabel, gaat het kanaal open, waardoor positief geladen natriumionen de cel binnenstromen (rechter inzet, onder). Dit triggert op zijn beurt de cel om te vuren, waardoor een signaal wordt verzonden naar cellen stroomafwaarts in het neurale circuit.

Voor Boyden was dat het beheersen van de hersenen. Na MIT behaalde hij een doctoraat in de neurowetenschappen aan Stanford, waar hij samenwerkte met de neurowetenschapper Karl Deisseroth. Deisseroths groep, die geheugencircuits wilde isoleren en analyseren, begon te werken aan een project dat beloofde een hulpmiddel te bieden voor het verkennen van andere hersencircuits. Wetenschappers hadden eerder manieren aangetoond waarop uitbarstingen van licht kunnen worden gebruikt om hersencellen over te halen om te vuren, maar de technieken waren niet verfijnd genoeg om specifieke hersencircuits te onderzoeken. De onderzoekers van Stanford wisten echter dat de cellen van veel planten en bacteriën, evenals sommige cellen in het oog, fotoreceptief zijn: wanneer er licht op wordt geschenen, genereren ze een kleine spanning door de werking van verschillende vormen van een eiwit gezamenlijk opsins genoemd. Kunnen opsins worden gebruikt om die methoden nauwkeuriger te maken?

Het antwoord, zo bleek, was ja. Deisseroth, Boyden en Boydens mede-afgestudeerde student Feng Zhang kozen microbiële opsins die bijzonder efficiënt waren in het omzetten van licht in elektrische energie en lokaliseerden de genen die codeerden voor die eiwitten. Vervolgens, in een techniek die standaard is in gentherapie, gebruikten ze een virus om de opsine-producerende genen in neuronen in te voegen. Eenmaal in de neuronen begonnen de genen opsins te produceren, met als resultaat dat de neuronen vuurden bij blootstelling aan licht. Boyden en zijn collega's hadden een nauwkeurige, betrouwbare manier gevonden om specifieke groepen neuronen te stimuleren en te observeren wat er gebeurde toen ze schoten.

Het kunnen koppelen van specifieke groepen neuronen aan een gedragsverandering, of de verandering nu gerelateerd is aan cognitie, motorische controle, emotie of zintuiglijke waarneming, is cruciaal voor de behandeling van hersenaandoeningen. Als de specifieke neuronen die een probleem veroorzaken kunnen worden geïdentificeerd, weten onderzoekers waar ze zich moeten richten op mogelijke therapieën. Maar wetenschappers zijn niet in staat om de individuele circuits die herinneringen en gedachten vormen, te onderzoeken, te monitoren en vast te leggen, zegt Christian Wentz, een voormalig afgestudeerd onderzoeker in het MIT-lab van Boyden, die later medeoprichter is van Cerenova, een bedrijf in een vroeg stadium in Cambridge. , Massachusetts. Er is nooit een manier geweest om verbanden te leggen tussen wat er op cellulair niveau in de hersenen gebeurt en hoe we ons gedragen en denken, en dat is een deel van de reden waarom cognitieve functies niet goed worden aangepakt door bestaande medicijnen of apparaten, legt hij uit. Daarom was het zo moeilijk om aandoeningen van hogere orde cognitie en geheugen, zoals de ziekte van Alzheimer, te begrijpen en te behandelen.

Door onderzoekers in staat te stellen specifieke groepen neuronen op commando te laten vuren, biedt Boydens tandvormige bundel optische vezels en LED's een manier om die verbindingen te onderzoeken. Nadat opsine-producerende genen in de neuronen van een muis zijn ingebracht zodat de cellen op licht reageren, implanteren onderzoekers het apparaat van Boyden in het te bestuderen deel van de hersenen van het knaagdier. Dan kunnen ze controleren of de neuronen rond het uiteinde van elke optische vezel vuren. Ze richten zich op verschillende sets neuronen in de hersenen van de muis en observeren eventuele gedragsveranderingen die optreden wanneer die neuronen vuren.

Boyden heeft deze techniek gebruikt om te experimenteren met muizen die symptomen van angst, angst, geheugenverlies en zelfs posttraumatische stressstoornis (PTSS) vertonen. Terwijl het glasvezelapparaat verschillende groepen neuronen stimuleert, zoekt hij naar tekenen dat de symptomen van de muis beter of slechter worden. Als de symptomen verergeren wanneer een bepaalde groep neuronen vuren, dan is het vinden van manieren om te voorkomen dat ze vuren een veelbelovende manier voor behandeling; als de symptomen verbeteren bij stimulatie, kan het therapeutisch zijn om het vuren te vergemakkelijken.

Labs over de hele wereld zijn begonnen met het gebruik van de instrumenten van optogenetica om vrijwel elke belangrijke hersengerelateerde aandoening te bestuderen, waaronder de ziekte van Alzheimer, Parkinson, schizofrenie, epilepsie, slaapstoornissen, verlies van gezichtsvermogen en chronische pijn. Denk aan epilepsie, die Jeffrey Noebels, een neurowetenschapper aan het Baylor College of Medicine in Houston, vergelijkt met enkele bekende computerproblemen. We weten gewoon niet waarom het epileptische brein soms niet goed synchroniseert, wat leidt tot een denial-of-service-aanval en een blauw scherm, zegt hij. We zijn verhinderd om meer te leren omdat we de hersenen een hele regio tegelijk moesten ondervragen, wat hetzelfde is als proberen te achterhalen wat er mis is in een printplaat door het hele bord met een elektrische stroom te vernietigen. Met optogenetica kunnen we ons concentreren op de neuronen die een cruciale rol spelen, wat meer lijkt op het kijken naar de individuele transistors. Behandeling voor ernstige epilepsie kan inhouden dat grote stukken van de hersenschors operatief worden verwijderd om aanvallen te voorkomen, zegt Noebels, maar dat kan leiden tot cognitieve stoornissen en andere problemen. Als we de neuronen kunnen onderscheiden die de oproerkraaiers zijn, kunnen we de cortex misschien op een gezondere manier vormgeven met medicijnen of stimulatie, zegt hij.

Boyden ziet een nog grotere rol voor optogenetica: het kan niet alleen helpen de rol van individuele hersencircuits te onthullen en mogelijk wijzen op manieren om neurale misfiring op te lossen, meent hij, maar het kan onderzoekers helpen bepalen hoe alle verschillende circuits bij elkaar passen om een volledig functionerende hersenen. Hoe wordt een herinnering gevormd, verloren of veranderd? Hoe activeert een gedachte beweging in een vinger? Hoe interpreteren we visuele beelden?

Vele duizenden circuits zullen waarschijnlijk moeten worden gekoppeld aan specifieke functies voordat het grote geheel naar voren komt, en onderzoekers zullen hun tempo drastisch moeten opvoeren als ze de meeste van hen binnen een decennium of twee willen matchen. Daartoe stelt Boyden zich voor om computers in te schakelen om het proces te automatiseren. Een computer kan bijvoorbeeld een circuit onderzoeken door licht naar een bepaalde locatie in de hersenen van een dier te sturen. Om te lezen wat er als reactie gebeurt, kan het op zoek gaan naar gloeiende neuronen of opnemen hoe het dier beweegt of hoe zijn hartslag verandert. Dan kan het snel en herhaaldelijk de locatie van het licht aanpassen om die reactie te maximaliseren.

Door zo hersencircuits bij muizen te onderzoeken, hoopt Boyden uiteindelijk de neurale netwerken waaruit een brein bestaat, te reverse-engineeren, zoals een elektrotechnisch ingenieur de 0 s en een s die de uitgangen zijn van een elektronische chip om de softwarecode af te leiden die in het circuit van de chip is geprogrammeerd. De informatie in de hersenen is moeilijk te begrijpen als je niet weet hoe deze is berekend, zegt hij. We willen het oorspronkelijke algoritme blootleggen dat de onderliggende functie is.

Stil blijven

Een van de meest directe en misschien wel belangrijkste voordelen van Boydens technieken is waarschijnlijk de ontwikkeling van geneesmiddelen. Als we optische vezels zouden kunnen gebruiken om specifieke hersencircuits aan en uit te zetten in een wakker, zich gedragend dier dat een medicijn heeft gekregen, zouden we kunnen testen welke circuits door het medicijn worden beïnvloed en wat de gedragsgevolgen zijn, zegt Boyden. Dat zou ons in staat stellen om medicijnen te zoeken die specifieker en effectiever zijn voor de juiste circuits, in plaats van alleen de hersenen in een stof te baden.

Een verrassende en belangrijke ontdekking die uit Boydens vroege studies naar voren kwam, betrof een soort anti-stimulatie-effect in hersencircuits. Er gebeurt iets vreemds wanneer een groep neuronen die de neiging hebben om samen te vuren door licht wordt gestimuleerd: terwijl de meeste cellen vaker vuren, vuren ongeveer een derde juist minder vaak. Het effect is verbazingwekkend consistent gebleken voor alle regio's van de cortex, en voor alle soorten gedragingen en functies, bij alle diersoorten die zijn getest. Het feit dat een aanzienlijk percentage van de neuronen volledig werd geremd, vertelde ons dat er een belangrijk principe van neuronale controle was om hier te overwegen, zegt Boyden. Als we een hersencircuit iets willen laten doen, moeten we niet alleen bedenken welke neuronen we prikkelen, maar ook welke neuronen we stroomafwaarts tot rust brengen. Dat is waarschijnlijk vooral belangrijk bij het ontwikkelen van nieuwe medicijnen. Een medicijn dat bijvoorbeeld een symptoom probeerde te verlichten door een groep neuronen te stimuleren, zou de zaken erger kunnen maken door indirect andere neuronen tot zwijgen te brengen. Aan de andere kant zou het tot zwijgen brengen van bepaalde neuronen nuttig kunnen zijn, bijvoorbeeld als ze epileptische aanvallen hadden veroorzaakt door ongecontroleerd te vuren.

Niet alleen zouden optogenetische technieken kunnen onthullen welke neuronen een behandeling zou moeten in- of uitschakelen, maar ze kunnen ook nuttig worden als behandelingen op zich. Ze zouden bijvoorbeeld een verbetering kunnen bieden ten opzichte van de implanteerbare apparaten die nu elektrische schokken afgeven om Parkinson en andere aandoeningen te behandelen. Die apparaten hebben de neiging om alle neuronen in de buurt van een geïmplanteerde elektrode te activeren, maar een geïmplanteerd glasvezelapparaat zou alleen die neuronen activeren die met opsins waren veranderd - alleen de defecte delen van een motorbesturingscircuit of een stemmingsgerelateerd circuit - terwijl goed functionerende neuronen zouden met rust gelaten worden. Dat zou natuurlijk het gebruik van gentherapie bij menselijke patiënten vereisen, en dergelijke technieken zijn, ondanks jarenlang onderzoek, nog steeds experimenteel. Maar uiteindelijk, als gentherapie veilig blijkt te zijn, zouden artsen optogenetica kunnen gebruiken om defecte hersenen te repareren, misschien door optische of elektrische stimulatie toe te passen op nauwkeurig geselecteerde locaties.

Zal het publiek implanteerbare optische apparaten verwelkomen die dergelijke dingen kunnen doen, of zullen ze bang zijn dat de technieken kunnen worden gebruikt om bepaalde gedachten, sensaties, emoties of gedragingen op te wekken of te onderdrukken? Mensen hebben al heel verschillende meningen over welke psychiatrische medicijnen het waard zijn en welke niet, zegt Boyden. Die vragen zullen ook over deze aanpak worden gesteld, en dat is niet erg. Er moet altijd een open dialoog zijn tussen wetenschappers, clinici, regelgevende instanties en het publiek over de risico's en voordelen van nieuwe soorten behandelingen.

David H. Freedman is een freelance journalist die heeft geschreven voor de Atlantische Oceaan en de New York Times . Zijn laatste boek, Mis , onderzoekt waarom experts en wetenschappers het vaak niet goed doen.

zich verstoppen