211service.com
Het argument over veroudering
Sirtris Pharmaceuticals was tot voor kort het gouden kind van het onderzoek naar veroudering. Opgericht door Harvard-biochemicus David Sinclair en durfkapitalist Christoph Westphal, produceerde het onderzoek dat iets suggereerde dat bijna te mooi was om waar te zijn: dat een chemische stof in rode wijn je zou kunnen helpen een langer en gezonder leven te leiden. Met zijn jonge, fotogenieke oprichters was de startup een medialieveling, onderwerp van tientallen ademloze tijdschrift- en krantenartikelen. Farmaceutische gigant GlaxoSmithKline was zo onder de indruk dat het in 2008 720 miljoen dollar uitgaf om Sirtris te kopen.
Levensduur laboratorium: David Sinclair van Harvard test verbindingen bij muizen die kunnen worden gebruikt om het verouderingsproces bij mensen te vertragen.
Het nieuwe boek van David Stipp De jeugdpil traceert deze snelle opkomst en andere gebeurtenissen in de geschiedenis van onderzoek naar veroudering, en beschrijft hoe de wetenschap en persoonlijkheden op het juiste moment samenkwamen om het succesvolle bedrijf te creëren. In het midden tot het einde van de jaren negentig, legt Stipp uit, begon wat als een randveld werd beschouwd, zich te ontwikkelen tot een gerichte poging om de biochemie van veroudering bloot te leggen. Wetenschappers, waaronder Cynthia Kenyon van de Universiteit van Californië, San Francisco en Leonard Guarente van het MIT, begonnen genen te vinden die verband houden met een lang leven in lagere organismen zoals gist en wormen, wat leidde tot een conceptuele verschuiving in ons begrip van veroudering. In plaats van onvermijdelijk verval, suggereerde hun werk, was veroudering een genetisch gecontroleerd proces - en dus een proces dat kon worden gemanipuleerd.
Dit verhaal maakte deel uit van ons nummer van juli 2010
- Zie de rest van het nummer
- Abonneren
Sirtris was een van de bedrijven die opkwam toen deze kijk op vergrijzing aan populariteit won. De kern van het ontwikkelingsprogramma voor geneesmiddelen is een klasse enzymen die sirtuïnes worden genoemd: de moleculaire signalen die ze uitzenden, lijken verouderingsgerelateerde genen tot zwijgen te brengen in tijden van hongersnood. De rol van sirtuins bij veroudering werd voor het eerst geïdentificeerd in 1993 door Guarente en zijn collega's. (Sinclair zou later als postdoc bij het laboratorium komen.) Zoals Stipp uitlegt, was de rol van deze enzymen bij veroudering logisch voor wetenschappers die al jaren wisten dat caloriebeperking, of qua voedingswaarde geschikte diëten die ongeveer 30 procent minder calorieën bevatten dan gemiddeld, het leven van gisten, wormen en muizen verlengen (het effect werd later ook aangetoond bij resusapen). Realistisch gezien kunnen echter maar weinig mensen zich aan dit soort dieet houden. Dus al meer dan een decennium is het primaire doel van anti-aging onderzoekers om caloriebeperking na te bootsen met een pil, een vooruitzicht dat Stipp beschrijft als de geweldige gratis lunch. Zo'n medicijn, schrijft hij, zou in theorie veroudering bij mensen uitstellen, hun jaren van goede gezondheid verlengen en hun jaren van achteruitgang beperken.
In 2003 haalde Sinclair de krantenkoppen over de hele wereld toen hij aankondigde dat de rode wijncomponent resveratrol, die eerder in verband werd gebracht met een vermindering van hartaandoeningen, de levensduur van gist verlengde. Hij voerde aan dat de verbinding een van de sirtuïnes activeerde en stelde voor dat het de effecten van caloriebeperking nabootste. Sinclair en Westphal lanceerden Sirtris in 2004 met als doel moleculen te ontwikkelen die het enzym veel krachtiger zouden kunnen stimuleren. Het bedrijf ontwikkelt behandelingen niet voor veroudering zelf - wat de Amerikaanse Food and Drug Administration niet als een ziekte beschouwt - maar voor verouderingsziekten, zoals diabetes, Alzheimer en kanker.
Dingen beoordeeld
De jeugdpil
Door David Stipp
Huidig, 2010
Zoals Stipp vertelt, wekte de hoop op antiverouderingsmedicijnen de aandacht van de media en de verbeeldingskracht van investeerders. Maar in de academische gemeenschap is een ander gesprek gaande. Sommige wetenschappers betwijfelden of resveratrol echt gericht was op de sirtuins. Onderzoekers van medicijnmaker Pfizer publiceerden in januari ook een onderzoek waarin ze zich afvroegen of een van de nieuwere verbindingen van Sirtris zich op het enzym richt. De studie kon de gezondheidsvoordelen die in eerdere onderzoeken werden gezien, niet bevestigen. Tot overmaat van ramp zijn er veiligheidsproblemen gerezen over een van de resveratrolverbindingen van Sirtris. In mei kondigde Glaxo aan dat het een klinische studie voor patiënten met multipel myeloom niet zou uitbreiden totdat het beter begreep waarom sommige deelnemers een gevaarlijke nieraandoening kregen.
Het veld van onderzoek naar antiveroudering is bezaaid met mislukkingen, en de controverse over de verbindingen van Sirtris laat zien hoe moeilijk het is geweest om opwindende wetenschappelijke ontdekkingen over het verouderingsproces om te zetten in bruikbare medicijnen. Zoals Stipp illustreert, werkten veel kandidaten met veelbelovende antiverouderingsvoordelen later niet bij zoogdieren of vertoonden ze tegenstrijdige resultaten.
Elixir Pharmaceuticals, dat in 1999 mede werd opgericht door Kenyon en Guarente om hun bevindingen over de genetica van veroudering in een pil te vertalen, was ooit de belangrijkste commerciële inspanning om onderzoek naar veroudering om te zetten in geneesmiddelen tegen veroudering, zegt Stipp. Maar het bedrijf is veel minder succesvol geweest dan Sirtris in het genereren van financiering en opwinding; vandaag heeft het slechts een handvol mensen in dienst, die nog steeds sirtuins nastreven, maar ook andere soorten medicijnen zijn gaan ontwikkelen. (Zowel Kenyon als Guarente hebben Elixir sindsdien verlaten. Guarente trad in 2007 toe tot de wetenschappelijke adviesraad van Sirtris.) Peter S. DiStefano, Chief Scientific Officer van Elixir, is geen fan van het rivaliserende bedrijf en beschuldigt het van zwakke wetenschap en overijverige claims. Hoewel Sirtris zakelijk gezien veel succesvoller was dan Elixir, heb ik tenminste mijn wetenschappelijke integriteit en kan ik naar mezelf kijken en zeggen dat ik het juiste op de juiste manier heb gedaan, zegt hij.
Zelfs als de verbindingen van Sirtris niet als veilige, effectieve medicijnen uitkomen, hebben de enzymen erachter een groot medisch potentieel, zegt Matt Kaeberlein, een assistent-professor op de afdeling pathologie van de Universiteit van Washington, een andere voormalige student van Guarente's en een consequente criticus van een deel van het werk van Sinclair. Deze enzymen zijn sterk geconserveerd door evolutie, verschijnen in wormen, vliegen, muizen en primaten, en ze spelen een centrale rol in de biochemie van de cel. Guarente zegt: als de hele wereld sirtuins zou opgeven, zou ik nog steeds een ander bedrijf beginnen voor de volgende generatie sirtuin-geneesmiddelen op basis van wat ik weet.
Maar sommige wetenschappers betwijfelen of sirtuïnes de sleutel zijn tot levensverlenging; om te beginnen is niet aangetoond dat sirtuin-activering het leven van gezonde dieren verlengt. Een aantal andere moleculaire mechanismen worden ook nauwlettend in de gaten gehouden vanwege hun effecten op veroudering. Kenyon, directeur van het Hillblom Center for the Biology of Aging bij UCSF, wijst op een ander medicijn, rapamycine genaamd; zoals Stipp uitlegt, lijkt een manier waarop het het leven lijkt te verlengen, is door de productie van de eiwitten die nodig zijn voor celdeling te vertragen. Naarmate er meer eiwitten worden geproduceerd, ontstaan er ook meer defecte eiwitten, die zich in cellen kunnen ophopen en bijdragen aan de symptomen die we als veroudering zien.
Hoewel rapamycine lang niet de aandacht of het geld heeft gekregen dat sirtuins hebben, stellen sommigen veel meer vertrouwen in de verouderingsvertragende effecten. Ik werk al zo'n 35 jaar in dit gebied en ik heb eerlijk gezegd nooit gedacht dat er in mijn leven zoiets als een pil zou zijn die zo'n impact zou hebben op veroudering, Arlan Richardson, directeur van het Barshop Institute for Levensduur- en verouderingsstudies aan het Health Science Center van de Universiteit van Texas in San Antonio, zegt over het medicijn. Veroudering is misschien niet zo'n hardnekkig probleem als ik dacht, zegt hij. Rapamycin werkte zelfs bij volwassen muizen die even oud waren als 60-jarige mensen.
Dus waarom wordt er niet meer over rapamycine gesproken? De wetenschappers die betrokken zijn bij de rapamycine-onderzoeken zijn veel minder geneigd om gewaagde beweringen te doen, zegt Kaeberlein. Dat kan gedeeltelijk te wijten zijn aan het feit dat de rapamycine-onderzoeken bij muizen werden gedaan als onderdeel van een [een] testprogramma van de overheid, dus er is geen commercieel belang bij het verkopen van een verhaal. Maar als sirtuins en rapamycine niet werken, zeggen onderzoekers, zijn er tal van andere mogelijkheden om te onderzoeken, van insulinesignalering tot mitochondriale functie.
Stipp en anderen zijn ervan overtuigd dat er een jeugdpil in aantocht is, of die nu van Sirtris komt of niet. Maar sommige onderzoekers zijn veel minder optimistisch. Thomas Perls vindt het bijvoorbeeld roekeloos om te suggereren dat de wetenschap in de buurt komt van zo'n medicijn. Ik denk dat mensen gewoon niet begrijpen hoe ongelooflijk complex veroudering is, zegt Perls, universitair hoofddocent geneeskunde aan de Boston University's School of Medicine, die de afgelopen 16 jaar een onderzoek heeft uitgevoerd naar honderdjarigen. De boodschap overbrengen dat anti-aging werkt, en dat we nu in prime time zijn in het produceren van stoffen die werken, is ongelooflijk onverantwoord.
Karen Weintraub is een freelance schrijver gevestigd in Cambridge, MA. Ze is voormalig plaatsvervangend redacteur gezondheid/wetenschap bij de Boston Wereldbol .