211service.com
Het genoom ontginnen
Larry Hunter was net naar zijn nieuwe kantoor verhuisd toen een verslaggever op bezoek kwam, dus het ontbrak in de kamer aan prullaria en familiekiekjes. Hunter was echter begonnen zijn boeken uit te pakken en ze begonnen al een interessant patroon te vormen. Roger Schank's Dynamisch geheugen , een klassieke titel in kunstmatige intelligentie, lag naast die van Georg Schulz Principes van eiwitstructuur. Machinaal leren geflankeerd oncogenen . Kunstmatig leven leunde op Medische Informatica .
Op de juiste manier geïnterpreteerd, onthult het patroon op de boekenplank van Hunter de nieuwste trend in de biologie, een veld dat nu zo overspoeld wordt door informatie dat het steeds meer afhankelijk is van computerwetenschappers zoals Hunter om zijn bevindingen te begrijpen. Hunter is een expert in een uitloper van onderzoek naar kunstmatige intelligentie dat bekend staat als machine learning, waarbij computers wordt geleerd subtiele patronen te herkennen. Cancer Institute (NCI) - een groep opgericht in 1997 om wiskundige knowhow te gebruiken om de brij van biologische bevindingen te zeven.
Waar komen alle gegevens vandaan? Het simpele antwoord is dat het uit het Human Genome Project wegspoelt. Gedreven door verrassende concurrentie van de commerciële sector, nadert de door de overheid gefinancierde inspanning om de geschatte 100.000 menselijke genen te catalogiseren zijn eindspel; verschillende grote academische centra streven ernaar om tegen volgend voorjaar een ruw ontwerp af te ronden. Tegen die tijd zullen ze tientallen miljarden bits aan gegevens hebben gedumpt in de online gensequentierepository die bekend staat als GenBank, onderhouden door het National Center for Biotechnology Information (NCBI) van de National Institutes of Health (NIH) in Bethesda, Maryland. DNA-sequenties zijn niet het enige type gegevens dat in opkomst is. Met behulp van DNA-chips kunnen wetenschappers nu patronen detecteren terwijl duizenden genen worden in- en uitgeschakeld in een levende cel, wat bijdraagt aan de stroom van bevindingen.
Nieuwe soorten gegevens komen in een razend tempo beschikbaar, juicht Nat Goodman, directeur life sciences informatica bij Compaq Computer, toe. Compaq is een van de vele bedrijven die op zoek zijn naar een belangrijke commerciële kans in bio-informatica. Dit congres van computers en biologie is een booming business, maar draaide tot nu toe vooral om software voor het genereren en beheren van de berg gendata. Nu hebben farmaceutische bedrijven steeds snellere manieren nodig om die berg te ontginnen voor de ontdekkingen die zullen leiden tot nieuwe behandelingen voor ziekten.
Dat is waar ondernemende onderzoekers zoals Larry Hunter binnenkomen. Op Hunters boekenplank staat een glazen kerstbal met de tekst: $ 2.000.000 Series A Preferred. 5 maart 1999 - een viering van durfkapitaalfondsen die zijn opgehaald door Molecular Mining, een bedrijf dat hij mede heeft opgericht. Het bedrijf, gevestigd in Kingston, Ontario, hoopt met behulp van dataminingmethoden farmaceutische bedrijven te helpen de ontwikkeling van nieuwe medicijnen te versnellen door belangrijke biologische patronen in levende cellen te identificeren, zoals welke genen worden aangezet in bijzonder gevaarlijke tumoren en welke medicijnen die tumoren zullen reageren. En een tiental andere startups - de beste indicator van een hete trend in de biotech-industrie - zijn gevormd om tools voor datamining te maken (zie The Genome Miners). Biologie, voorspelt Hunter, zal in toenemende mate worden ondersteund door algoritmen die verborgen structuur kunnen vinden in enorme hoeveelheden moleculaire gegevens. Dit soort datamining, waarin Hunter is gespecialiseerd, staat vaak bekend als patroonherkenning en is een van de snelst veranderende gebieden in de bio-informatica. Inderdaad, als Hunter gelijk heeft, zou patroonherkenning de keuze kunnen blijken te zijn die het goud van nieuwe therapieën voortbrengt.
De genoommijnwerkers
Een greep uit bedrijven die gespecialiseerd zijn in software voor patroonherkenning.
Bedrijf Plaats Markeer biologische reden
(privé) Santa Fe, N.M. Software voor kunstmatige intelligentie geeft betekenis aan scheikundige gegevens. Compugen
(particulier) Tel Aviv, Israël Ex-Israëlische defensieaannemers scoren hoog in genetische datamining. Klanten zijn onder meer het Amerikaanse octrooibureau. IBM
(publiek) Armonk, N.Y. Geavanceerde algoritmen voor patroonherkenning zorgen voor een Monsanto-alliantie uit 1997 voor het ontdekken van eiwitten. Lion Bioscience
(privé) Heidelberg, Duitsland $ 100 miljoen pact met drugsgigant Bayer vestigt een record op het gebied van bio-informatica. Moleculaire mijnbouw
(particulier) Kingston, Ontario heeft in maart $ 2 miljoen aan startkapitaal opgehaald van durfkapitalisten. neomorfisch
(privé) Berkeley, Californië. Verborgen Markov-modellen behoren tot de geavanceerde tools voor het vinden van genen van deze startup uit 1996. Partek
(privé) St. Peters, Mo. Neurale netwerkspecialisten betraden in 1998 de biologiemarkt. Silicium Genetica
(privé) San Carlos, Californië Stanford-spin-off ontgint gengegevens voor winst. Silicium afbeeldingen
(openbaar) Mountain View, Californië Mine Set visuele data-mining tool is populair in de financiële, telecom- en farmaceutische industrie.
Eerst moet je ze vinden
Om een idee te krijgen van hoe groot de berg waar Hunter en zijn collega's in tunnelen, moet je bedenken dat elke menselijke cel 23 paar chromosomen heeft met ongeveer 3,5 miljard paar nucleotiden, de chemische letters A, C, G en T waaruit De genetische code van DNA. Maar de eigenlijke genen die code dragen om eiwitten te maken en die fout gaan bij genetische ziekten en kanker, nemen minder dan 3 procent van het genoom in beslag; de rest is genetische ruis. Het nog lastiger maken van genen om op te graven is het feit dat hun eiwitcoderende elementen verspreid zijn, net als de genetische signalen die de cel gebruikt om ze weer aan elkaar te hechten en hun expressie te sturen: het proces dat ze activeert om eiwitten te maken. De sleutel tot het begrijpen van het genoom is het begrijpen van de taal van deze signalen, zegt David Haussler, een vooraanstaand computerbioloog aan de Universiteit van Californië in Santa Cruz. Maar ze zijn verborgen en ze zijn luidruchtig.
Het eerste cruciale probleem is om ze uit dit doolhof van irrelevante code te halen. In het Oak Ridge National Laboratory heeft de afdeling Computational Biosciences van Edward Uberbacher het probleem van het vinden van genen aangepakt met kunstmatige neurale netwerken - een type programma voor kunstmatige intelligentie (AI) dat zich onderscheidt door zijn vermogen om te leren van ervaring. Bij Oak Ridge waren neurale netten gebruikt voor taken zoals het herkennen van vijandelijke tanks op vage satellietbeelden; in 1991 paste Uberbacher deze methoden aan om een programma te maken, GRAIL genaamd, dat genen kan uitkiezen. Sindsdien is GRAIL vergezeld door minstens een dozijn andere programma's voor het vinden van genen, waarvan vele online beschikbaar zijn voor onderzoekers.
De huidige programma's voor het lokaliseren van genen zijn verre van perfect en voorspellen soms genen die niet echt zijn en vaak ontbreken genen die dat wel zijn. Mede door nauwkeurigheidsproblemen, zegt Uberbacher, staan deze methoden al een tijdje in de marge. Maar gezien de steeds snellere stroom van genoomgegevens, zullen biologen gedwongen zijn erop te vertrouwen en ze te verbeteren. Onvolmaakt als ze zijn, zijn ze de beste plek om te beginnen, zegt Lisa Brooks, programmadirecteur van de afdeling genoominformatica van het National Human Genome Research Institute, wiens operatie $ 20 miljoen per jaar uittrekt om bio-informaticadatabases te ondersteunen en nieuwe dataminingmethoden te ontwikkelen .
Patroonherkenningsprogramma's worden niet alleen gebruikt voor het ontdekken van genen; ze worden ook zwaar uitgebuit om onderzoekers aanwijzingen te geven over wat genen doen. Tegenwoordig ontvangt het meest gebruikte programma - de Basic Local Alignment Search Tool van de NCBI, of BLAST - 50.000 hits per dag van onderzoekers die op zoek zijn naar overeenkomsten tussen nieuw ontdekte DNA-sequenties en degenen waarvan de rol al bekend is. Gegeven vergelijkbare sequenties, kunnen wetenschappers vaak afleiden dat twee genen vergelijkbare functies hebben.
In researchspeak wordt het proces van het interpreteren van de functie van een gen en het invoeren ervan in een database annotatie genoemd. In mei kondigden het Sanger Centre in Londen en het European Bioinformatics Institute (EBI), een tak van het multinationale European Molecular Biology Laboratory in Hinxton, Engeland, een haastig georganiseerd project aan dat bekend staat als EnsEMBL. Het doel van EnsEMBL, zegt Alan Robinson van EBI, is ervoor te zorgen dat aan de eerste versie van het menselijk genoom een aantekening wordt toegevoegd. De eerste activiteit van EnsEMBL zal zijn om algoritmen voor het vinden van genen uit te zenden om het genoom te doorzoeken en een ruw beeld terug te brengen van waar de genen zijn - een met de hand getekende kaart van een goudzoeker. Met de kaart getekend, zal EnsEMBL tools zoals BLAST gebruiken om de functies van de genen te raden.
Plannen voor geautomatiseerde ontdekkingspijplijnen zoals deze zijn belangrijk voor farmaceutische bedrijven, die racen om ziekteverwekkende genen te identificeren en patenteren. In juni stemde de Duitse drugsgigant Bayer er bijvoorbeeld mee in een Heidelberg-startup, Lion Bioscience, maar liefst $ 100 miljoen te betalen voor een geautomatiseerd systeem om genetische databases te ontginnen. Lion heeft de computergestuurde benadering i-biologie genoemd, volgens het hoofd van bio-informatica Reinhard Schneider, en belooft Bayer dat zijn computers over vijf jaar 500 nieuwe genen zullen ontdekken en 70 genen zullen annoteren die Bayer al heeft gevonden. Patroonherkenningsalgoritmen, die de dagelijkse doorzoeking van de databases zullen aansturen, vormen de kern van i-biologie.
Hoewel het Bayer-Lion-pact een recordbreker is, is het slechts een van de tientallen datamining-allianties tussen farmaceutische reuzen en computervaardige startups - het bewijs dat wiskundige methoden centraal staan in genomisch onderzoek. En de academici die de algoritmen schrijven, merken ook dat hun sterren rijzen, vooral in de industrie. Lion is opgericht door vooraanstaande bio-infonauten van het European Molecular Biology Laboratory, met het hoofdkantoor in Heidelberg. Bij Celera Genomics, het bedrijf uit Rockville, Md., wiens plannen om de genetische code te ontcijferen het Human Genome Project opschudden en het door de overheid gefinancierde werk hebben versneld, drijft succes op de expertise van patroonanalyse-expert Eugene Myers. Celera lokte Myers van een vaste aanstelling aan de Universiteit van Arizona om leiding te geven aan de informatica-inspanningen, en huurde Compaq in om hem te bouwen wat wordt aangeprezen als 's werelds krachtigste civiele supercomputer (zie The Gene Factory, TR maart/april 1999). Volgens Haussler denken de meeste wetenschappers dat het succes van de methoden van Myers Celera zal maken of breken.
Kankercategorie
Hoe cruciaal ze ook zijn, het identificeren en vergelijken van genen voor aanwijzingen voor hun functie zijn slechts de eerste stappen op een lange weg naar medische relevantie - het ontwikkelen van een medicijn kan vele jaren langer duren. Maar computationele wetenschappers zeggen dat patroonontginning veel voordelen op kortere termijn kan opleveren wanneer ze worden toegepast op een ander type genomische gegevens die bekend staan als genexpressieprofielen.
Het expressieniveau van een gen verwijst naar het aantal kopieën van het specifieke eiwit dat het op een bepaald moment moet maken. De eiwitten zijn de eigenlijke werkpaarden in de cel, die de dagelijkse taken van het metabolisme uitvoeren; de niveaus van elk kunnen in de loop van de tijd dramatisch variëren en zijn vaak uit balans in zieke cellen. Dankzij apparaten die bekend staan als DNA-microarrays, of beter bekend, DNA-chips, kunnen wetenschappers nu voor het eerst regelmatig de expressieniveaus van duizenden genen tegelijk meten. DNA-chips maken gebruik van het feit dat om een eiwit te maken, een cel eerst een gen vertaalt in meerdere kopieën van een molecuul dat messenger-RNA (mRNA) wordt genoemd. Het type en de hoeveelheid mRNA's in een cel komen overeen met de eiwitten op bestelling - en door de niveaus van duizenden verschillende mRNA's tegelijk te meten, kunnen DNA-chips een momentopname maken van de activiteit van duizenden genen.
Mark Buguski, senior onderzoeker bij NCBI, zegt dat de nieuwe gegevens over genexpressieniveaus anders zijn dan alles waar biologen ooit aan zijn blootgesteld. Voorheen konden biologen slechts de activiteit van een paar genen tegelijk analyseren. Nu kunnen DNA-chips een massaal parallelle uitlezing van cellulaire activiteit produceren. Dat is een belangrijke vooruitgang, want het verschil tussen gezondheid en ziekte zit meestal niet in de activiteit van een enkel gen, maar in het algemene patroon van genexpressie.
Een team van het Whitehead/MIT Center for Genome Research zet deze massaal parallelle uitlezing aan het werk om veelbetekenende verschillen tussen verschillende kankers te identificeren. Deze groep, bekend als de Molecular Pattern Recognition-groep, werd vorig jaar opgericht door Eric Lander, directeur van het genoomcentrum en wordt geleid door moleculair bioloog Todd Golub. Andere leden zijn onder meer ex-IBM-wiskundige Jill Mesirov, computerwetenschapper Donna Slonim en computerfysicus Pablo Tamayo, die bij Whitehead kwam van het supercomputerbedrijf Thinking Machines.
Dit interdisciplinaire hersenvertrouwen probeert een enorm belangrijk probleem in patroonherkenning op te lossen. Tumoren variëren op subtiele manieren en kankercellen die er onder een microscoop hetzelfde uitzien, reageren heel anders op medicijnen. De dingen die we een enkel type kanker noemen, zijn zeker veel soorten kanker, zegt Lander, maar we weten niet waar we op moeten letten.
Om een benchmark te bieden voor de nieuwe methoden, begon de groep van Lander met twee soorten leukemie die al onder de microscoop kunnen worden onderscheiden: acute myeloïde leukemie (AML) en acute lymfoïde leukemie (ALL). Ze maten de niveaus van ongeveer 6.800 verschillende genen in beenmergmonsters van 38 leukemiepatiënten, die ze zouden zoeken naar patronen die AML van ALL konden onderscheiden. Maar het werken met 6.800 parameters (de genen) en slechts 38 datapunten (de monsters) zorgde voor een taak die leek op het proberen een verkiezing te voorspellen door een dozijn mensen te ondervragen. Nadat ze een jaar lang potloden en kladpapier hadden doorgenomen, kwamen ze tot een oplossing.
Een belangrijke stap was het invoeren van de gegevenspunten in een lerend algoritme dat bekend staat als een zelforganiserende kaart. Door de 38 monsters in een hoogdimensionale wiskundige ruimte te plotten, kon het kaartalgoritme de monsters in twee groepen verdelen - één voor elk type kanker. Na controle op informatie over de bekende tumortypes, zegt Lander, werd het duidelijk dat de clusters de ALL- en AML-monsters bijna perfect uitbraken. We toonden aan dat als je het onderscheid tussen deze twee soorten leukemieën niet had geweten - wat in feite 40 jaar werk kostte om vast te stellen - je dat in één middag had kunnen samenvatten, zegt hij.
Het onderzoeksteam kreeg ook een idee van hoe waardevol hun methoden (nog niet gepubliceerd toen TR ter perse ging) voor patiënten zouden kunnen zijn. Op een gegeven moment slaagden de algoritmen er niet in om een monster in een van de leukemiecategorieën te categoriseren. Was de wiskunde gebrekkig? Nee, de diagnose was. Naar aanleiding van het resultaat van het programma keken artsen nog een keer en ontdekten dat wat zij hadden gedacht dat leukemie was in feite een zeer kwaadaardige spierkanker was, waarvoor de patiënt nu wordt behandeld. Volgens Dave Ficenec, een voormalig astrofysicus die door Millennium is ingehuurd om de nieuwste datamining-algoritmen in zijn interne software te installeren, wedden onderzoekers in Cambridge, Massachusetts, dat vergelijkbare benaderingen zullen leiden tot optimale diagnostische tests voor kanker. Het bedrijf werkt nauw samen met Lander's center-Lander is een mede-oprichter van het millennium die in de raad van bestuur van het bedrijf zit.
De nieuwe parallelle methoden voor het maken van snapshots van genexpressie worden ook gebruikt om nieuwe kandidaat-geneesmiddelen te evalueren. Bij het opstarten van Rosetta Inpharmatics in Kirkland, Washington, is een wetenschappelijk team bezig met het samenstellen en ontginnen van databases voor genpatronen om de ontdekking van geneesmiddelen te versnellen. Rosetta bestudeert gistcellen, stelt ze bloot aan potentiële nieuwe medicijnen en analyseert vervolgens niveaus van genexpressie op aanwijzingen voor de werking van de medicijnen. De cellen kunnen bijvoorbeeld snel worden gecontroleerd om te zien of hun reactie overeenkomt met een patroon dat typisch is voor toxische bijwerkingen. Het vroegtijdig uitschakelen van dergelijke verliezers maakt deel uit van Rosetta's programma om de efficiëntie van het ontdekken van geneesmiddelen te verbeteren, zegt Stephen Friend, die ook dienst doet als Chief Science Officer van Rosetta en hoofd van het moleculaire farmacologieprogramma in het Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle. Geneesmiddelenfirma's hebben er kennis van genomen en acht hebben zich aangemeld als Rosetta-partners.
Braindrain
Terwijl onderzoekers van bedrijven en universiteiten op de dataminingtrein springen, zullen ze waarschijnlijk veel hobbels tegenkomen op de weg die voor hen ligt. Sommige investeerders blijven bijvoorbeeld bezorgd dat databases met verschillende biologische resultaten nog steeds slecht met elkaar verbonden zijn, en soms van ongelijke kwaliteit. Larry Bock, een investeerder bij het Palo Alto-kantoor van de venture-onderneming CW Group, zegt: Het is misschien wat vroeg voor datamining, aangezien je vermogen om te minen rechtstreeks verband houdt met de kwaliteit van de database. Toch, zegt Barbara Dalton, vice-president bij het venture-bedrijf SR One in West Conshohocken, Pennsylvania, zien de langetermijnvooruitzichten er goed uit. SR One heeft samen met Princeton, N.J.'s Cardinal Health Partners, $ 2 miljoen opgehaald om Larry Hunter's startup, Molecular Mining, te financieren. Datamining wordt een kernonderdeel van de ontdekking van geneesmiddelen, voorspelt Dalton.
Maar voordat dat gebeurt, moet het veld misschien zijn grootste knelpunt doorbreken: een nijpend tekort aan mentoren. Bio-informatica is in de jaren negentig explosief gegroeid en heeft veel van de beste universitaire docenten en onderzoekers naar de goedbetaalde particuliere sector getrokken. We gingen van heel weinig interesse in bio-informatica naar Bang!, waarbij de meeste mensen in bedrijven werkten, zegt Mark Adams, die het academische pad verliet om te werken voor het biotechbedrijf Variagenics uit Cambridge, Massachusetts. Nu universiteiten zijn ontdaan van enkele van hun slimste geesten, vragen velen zich af wie de volgende generatie computationele biologen zal opleiden.
Een deel van het antwoord kwam in juni, toen een speciaal adviespanel, bijeengeroepen door NIH-directeur Harold Varmus, concludeerde dat de Amerikaanse regering maar liefst $ 10 miljoen zou moeten besteden om 20 nieuwe excellentieprogramma's op het gebied van biomedische informatica te financieren. Verschillende universiteiten zijn ook in actie gekomen, waaronder Johns Hopkins, waar een nieuw computerbiologieprogramma wordt uitgevoerd, dankzij een subsidie van $ 2,5 miljoen van het Burroughs Wellcome Fund. Stanford, Princeton en de Universiteit van Chicago plannen allemaal grote centra die natuurwetenschappers en biologen zullen samenbrengen.
In de industrie is de convergentie al realiteit. Een derde van de 100 medewerkers van Rosetta Inpharmatics zijn computerwetenschappers, afkomstig uit uiteenlopende vakgebieden als sonardetectie, luchtverkeersleiding en astrofysica. Hoofdwetenschapper Stephen Friend zegt dat hij tot een belangrijk besef is gekomen sinds hij in 1997 bij het bedrijf kwam. Biologen mogen dan nog steeds de beste vragen stellen en de meest overtuigende experimenten ontwerpen, zegt hij, maar de beste antwoorden komen van natuurkundigen of wiskundigen. Die antwoorden zullen waarschijnlijk leiden tot belangrijke nieuwe therapieën: goud gewonnen uit de bergen van het Human Genome Project door middel van patroonherkenning.