211service.com
Het levensduurgen
Op zijn laptop speelt biologieprofessor Leonard Guarente een videoclip af van 29 maanden oude muizen die rond een met cederhout gevulde kooi strompelen. Ze zijn smerig, dik, langzaam bewegend en over de heuvel naar knaagdiernormen. Dan speelt hij een clip af van een andere groep muizen van 29 maanden oud. Ze zijn slank, speels en klauteren rond als pubers. Wat is hun geheim? Deze muizen hebben ongeveer tweederde zoveel calorieën gegeten als hun gezette leeftijdsgenoten. Niet alleen lijkt het magere dieet hen licht in de ledematen te houden, maar ze hebben de neiging om 30 procent langer te leven dan hun goed gevoede vrienden en hebben minder kans op ouderdomsziekten, zoals diabetes en kanker.
Wetenschappers weten al bijna 70 jaar dat caloriebeperking de levensduur van zoogdieren met maar liefst 50 procent verlengt, maar hoe het precies werkt, is een mysterie gebleven. Guarente gelooft dat hij het antwoord heeft gevonden en dat het mogelijk ook kan leiden tot een langere levensduur van mensen. Al meer dan een decennium lost Guarente geleidelijk de puzzel op met het ambitieuze doel om te ontdekken hoe het verouderingsproces bij mensen kan worden vertraagd zonder een dieet van duizend calorieën per dag op te leggen. In 1999 kwam hij tot de verrassende conclusie dat het manipuleren van slechts één gen, SIR2, de levensduur kan beïnvloeden. Guarente raakte zo overtuigd dat zijn bevindingen zouden kunnen leiden tot antiverouderingspillen dat hij in 1999 medeoprichter was van het in Cambridge gevestigde Elixir Pharmaceuticals om ze op de markt te brengen. In juni publiceerden Guarente en zijn collega's een artikel in het wetenschappelijke tijdschrift Nature waarin werd beschreven hoe een versie van het SIR2-gen bij muizen vet vrijmaakt uit opslagweefsel, wat een direct effect lijkt te hebben op hoe snel de dieren verouderen. Hoewel het laboratorium van Guarentes nog niet precies heeft vastgesteld waarom een vermindering van vet dieren langer laat leven, is hij ervan overtuigd dat medicijnen die het mechanisme in werking doen treden niet te ver om de hoek liggen. Ik denk dat er een steeds groter wordende roep zal komen om hiervan te profiteren, zegt Guarente. En hij denkt dat binnen tien jaar levensverlengende medicijnen beschikbaar zullen zijn.
Slechts één gen
Toen Guarente begin jaren negentig voor het eerst besloot de oorzaken van veroudering te bestuderen, was dit een onderwerp dat door weinig onderzoekers werd aangepakt. Niemand wist hoe het aan te pakken. De vroege ideeën, die echt heel hardnekkig waren, waren dat als je minder eet, alles gewoon langzamer gaat, zegt Guarente. Maar hij en twee postdoctorale studenten besloten om te kijken of ze een genetische oorzaak voor het fenomeen konden vinden. In 1996 vonden ze gemuteerde gistcellen die 50 procent langer leefden dan normale cellen en analyseerden ze, gen voor gen. Ik zei: We hebben een jaar om hieraan te werken, want ik weet niet zeker of er iets te studeren valt, herinnert Guarente zich. We raakten echt geïnteresseerd en het duurde meer dan een jaar voordat ik zeker wist dat we iets hadden. We werden verleid.
In de daaropvolgende jaren koppelden de onderzoekers de ongewone levensduur van de gemuteerde gist aan één gen: SIR2. In andere experimenten ontdekten ze dat wanneer ze extra exemplaren van SIR2 in normale gist stopten, het langer leefde; toen ze het gen verwijderden, stierf de gist voortijdig. In 2000 ontdekten de onderzoekers dat een vergelijkbaar gen in wormen op dezelfde manier werkte. Het was spannend, zegt Guarente, omdat gist en wormen zulke verschillende wezens zijn dat ze een gemeenschappelijke voorouder moeten hebben gehad om een vergelijkbaar gen te delen. Dat betekent dat elke afstammeling van die voorouder, inclusief wij, hetzelfde mechanisme heeft, zegt hij.
Muizen hebben het in ieder geval. In hun Nature-artikel rapporteerden Guarente en zijn collega's dat wanneer voedsel schaars is, een genetisch muizenequivalent van SIR2, SIRT1, een eiwit produceert dat andere genen uitschakelt die helpen bij het opslaan van vet. Het vet komt in de bloedbaan, reist naar andere weefsels en wordt verbrand. Dit houdt de muizen slank en, om een nog onbekende reden, jong en gezond tot op hoge leeftijd. Frdric Picard, een onderzoekswetenschapper die met Guarente aan het papier werkte, herinnert zich de dag dat hij duidelijke resultaten kreeg van het experiment. Ik was heel blij, ik danste overal. Het was geweldig, zegt Picard.
Racen om de puzzel af te maken
Hoewel de bevinding opwindend is, laat het nog enkele vragen onbeantwoord. Onderzoekers van het Joslin Diabetes Center in Boston ontdekten dat het mogelijk is om een muis genetisch te manipuleren die automatisch vet verbrandt zonder het SIRT1-gen in actie te brengen. Deze muizen zullen langer leven dan andere, maar niet zo lang als muizen met een caloriebeperkt dieet. Guarente vermoedt daarom dat het gen andere effecten heeft dan het vrijgeven van vet. Een tiental onderzoekers in zijn lab proberen nu te achterhalen wat ze zouden kunnen zijn. Kayvan Zainabadi, een afgestudeerde biologiestudent, probeert bijvoorbeeld te bepalen of SIRT1 ook cellen in de lever signaleert om vet af te breken, waardoor het metabolisme in wezen wordt opgedreven. Afstudeerder Ed van Veen onderzoekt of vet zoiets kan produceren als een hormoon dat veroudering zou kunnen reguleren. Caloriebeperking verhoogt ook de gevoeligheid voor insuline, een goede indicator dat een dier geen diabetes zal krijgen. Verschillende onderzoekers proberen een verband te vinden tussen het SIRT1-gen en gevoeligheid voor insuline.
Terwijl de leden van het Guarentes-lab zich in celculturen verdiepen met het geluid van hongerige muizen die in hun kooien ritselen, doet een andere groep wetenschappers op korte loopafstand bij Elixir Pharmaceuticals ongeveer hetzelfde. Deze groep hoopt een medicijn te vinden dat het menselijke equivalent van SIR2 activeert en ouderdomsziekten, zoals diabetes type 2, kanker en de ziekte van Alzheimer, voorkomt. Waren niet per se bezig met het zoeken naar een levensduurpil, zegt Peter DiStefano, Chief Scientific Officer van Elixirs. Op dit moment test Elixir veelbelovende potentiële medicijnen bij dieren en zoekt het naar farmaceutische bedrijven die geïnteresseerd zijn in een licentie voor deze medicijnen. DiStefano hoopt dat het bedrijf binnen een jaar of twee zal beginnen met klinische proeven bij mensen. Maar als dat proces eenmaal goed op gang is, zegt hij, is het helemaal niet vergezocht om te stellen dat dit een lang leven voordeel kan opleveren. Maar je moet voorzichtig zijn dat het bewijzen van een lang leven een behoorlijk lange onderneming is. En velen van ons zullen niet in de buurt zijn om het resultaat ervan te zien.
Toch kwijlen tal van andere onderzoeksgroepen aan universiteiten en bedrijven over de hele wereld bij de gedachte aan het potentieel van SIR2. Een van de belangrijkste concurrenten van Guarente is inderdaad David Sinclair, een van zijn voormalige postdoctorale fellows. Sinclair, nu universitair hoofddocent pathologie aan de Harvard Medical School, is het niet eens met Guarente over wat SIR2 in gist activeert. Hij gelooft dat een molecuul genaamd nicotinamide en een gen genaamd PNC1 de activiteit van SIR2 regelen. Guarente daarentegen gelooft dat de relatieve concentratie van twee moleculen, NAD en NADH, de SIR2s-activiteit in gistcellen bepaalt. In de afgelopen jaren heeft Sinclair verschillende artikelen gepubliceerd waarin wordt geprobeerd enkele van de theorieën van Guarente te weerleggen en zijn eigen theorieën te ondersteunen. Daar is veel ophef over geweest, zegt Guarente. Mijn gevoel hierover en ik vertelde [Sinclair] was: A, ik denk dat ik gelijk had, en B, ik denk niet dat het zo belangrijk is. Het geschil over gist is bijna een betwistbaar punt, zegt Guarente, omdat de manier waarop het SIR2-equivalent wordt geactiveerd bij zoogdieren, wat relevanter is voor hoe het bij mensen werkt, waarschijnlijk anders is. Maar toch, ik denk dat ik gelijk had over gist, zegt Guarente resoluut.
Afgezien van de openbare gevechten in wetenschappelijke tijdschriften, concurreert Sinclair ook met Guarente aan de farmacologische kant, nadat hij onlangs een bedrijf heeft opgericht, Sirtris Pharmaceuticals, om dezelfde soorten medicijnen te maken die Elixir nastreeft. Het is nu een race tussen de twee, zegt Picard, die deze zomer het MIT verliet voor een functie aan de Laval University in Qubec City. Ze hebben allebei hele grote laboratoria die hard werken. Ze hebben allebei bedrijven die ook hard werken.
Guarente is zich ervan bewust dat veel mensen geloven dat een pil die het menselijk leven verlengt niet per se een goede zaak is, wat mogelijk kan leiden tot overbevolking en mogelijk alleen de weinige rijke mensen helpt die het zich kunnen veroorloven. De eigen zoon van Guarentes heeft met hem gediscussieerd over de geldigheid van zijn onderzoek. Hij zegt: Je gaat alleen mensen helpen die al een lang en gezond leven hebben. Waarom niet werken aan malaria? Guarente zegt dat hij niet geïnteresseerd was in medische implicaties toen hij aan zijn onderzoek begon. Ik dacht dat het een interessant biologisch probleem was, een intellectueel probleem, en het dreef me. Ik dacht helemaal niet praktisch na. Het was nieuwsgierigheid.
Zelfs met alle aandacht die SIR2 voor een groot deel door zijn eigen inspanningen krijgt, vermoedt Guarente nog steeds dat een groot deel van de wetenschappelijke gemeenschap zich verzet tegen het idee dat een enkel gen de macht zou kunnen hebben om de levensduur te beheersen. Ik denk dat het steeds meer geaccepteerd wordt dan het was, maar ik denk dat er [zijn] nog steeds veel mensen [die] hun armen niet om het idee kunnen krijgen dat er één cruciaal gen zou zijn. Guarente hoopt echter lang genoeg te leven om te bewijzen dat deze nee-zeggers ongelijk hebben.