Het menselijk genoom, een decennium later

Op 13 juni 2010 heeft de New York Times had een voorpaginaverhaal over de hype van genomics. Met de kop Een decennium later, Gene Map Yields Few New Cures, beweerde het artikel dat het Human Genome Project, waarvan de resultaten werden aangekondigd op een persconferentie van het Witte Huis in juni 2000 en in detail gepubliceerd in februari 2001, nog geen resultaten had opgeleverd. beloven de grondoorzaken van veel voorkomende ziekten te vinden. Het genoom, zo beweerde het verhaal, bevatte meer complexiteit dan veel wetenschappers hadden gedacht, waardoor het moeilijk was om de functies te isoleren van de drie miljard DNA-eenheden, of basenparen, waarvan het project de volgorde had bepaald. Andere journalisten en bloggers wogen al snel somber op het gebrek aan resultaten van het project, dat 13 jaar en $ 3 miljard had geduurd om te voltooien.

De berichtgeving was verontwaardigd over Eric Lander, die een van de leiders was van het Human Genome Project en nu leiding geeft aan het Broad Institute, een toonaangevend biomedisch onderzoekscentrum dat een samenwerking is van Harvard University en MIT. Ik zou graag een citaat zien waar ik het ooit heb gehyped, zegt Lander. Ik heb vastgelegd dat dit lang gaat duren, en dat de volgende stap is om de basis van ziekte te vinden, en dan moet je medicijnen maken. Ik zei dat dit de kinderen van onze kinderen zou helpen. Het duurde 60 jaar om van de kiemtheorie van ziekte naar antibiotica te gaan die mensenlevens hebben gered. Dat kunnen we misschien verslaan. Maar iedereen die in het jaar 2000 dacht dat we in 2010 genezingen zouden zien, rookte iets.

Dit verhaal maakte deel uit van ons nummer van januari 2011

• Zie de rest van het nummer
• Abonneren

Lander haalt een lange lijst aan van technologische vooruitgang en wetenschappelijke inzichten die in het kielzog van het project zijn voortgekomen. De prijs van DNA-sequencing is gedaald van honderden miljoenen dollars per persoon tot slechts duizenden. Het aantal afwijkingen van één gen waarvan bekend is dat ze ziekten veroorzaken - ziekten die altijd zeldzaam zijn en een eenvoudig Mendeliaanse overervingspatroon volgen - is gestegen van ongeveer 100 tot bijna 3.000. De groeiende lijst van veelvoorkomende ziekten die zijn terug te voeren op meerdere genetische varianten, omvat alles van soorten blindheid tot auto-immuunziekten en stofwisselingsstoornissen zoals diabetes. Studies hebben meer dan 200 genen aan kanker gekoppeld - bijna drie keer het aantal dat eerder bekend was.

Lander geeft toe dat veel kenmerken van het menselijk genoom pas onlangs duidelijk in beeld zijn gekomen - kenmerken die suggereren dat het meer een bewegend doelwit is dan eerder werd gedacht. Genen, die traditioneel worden beschreven als DNA-gebieden die coderen voor eiwitten, zijn natuurlijk al lang een belangrijk aandachtspunt van onderzoekers. Recente studies hebben echter de buitengewone kracht benadrukt van DNA-regio's die niet de code voor een eiwit zelf bevatten, maar eerder de aan/uit-schakelaars regelen die genexpressie sturen, of de mate waarin dat eiwit daadwerkelijk wordt geproduceerd. Een hele wereld van microRNA's staat centraal vanwege hun vermogen om genen het zwijgen op te leggen.

Het prille veld van epigenetica laat zien hoe twee organismen met identieke genetische sequenties verschillende kenmerken kunnen hebben vanwege erfelijke niet-DNA-factoren zoals methylgroepen, die veelvoorkomende reactieve chemische entiteiten zijn die het gedrag van genen veranderen. Veel ziekten zijn nu in verband gebracht met extra of ontbrekende kopieën van genen, een fenomeen dat kopie-nummervariatie wordt genoemd. Onderzoekers besteden ook meer aandacht aan transposons en andere mobiele genetische elementen die mutaties kunnen veroorzaken, zichzelf in genen kunnen steken of ze helemaal kunnen verwijderen.

Geen van deze factoren is nieuw ontdekt, benadrukt Lander. Maar in de afgelopen 10 jaar hebben functies die ooit als bitspelers werden beschouwd, de status van hoofdrolspelers gekregen, die nu vaak evenveel aandacht trekken als genen zelf. Het genoom bevat dus inderdaad veel meer ongemakkelijke waarheden dan tien jaar geleden werd aangenomen. Het hele idee van wat we erven en wat we doorgeven is veranderd.

Toch is het het toppunt van dwaasheid, stelt Lander, om te suggereren dat deze complexiteit het moeilijker maakt om diagnostiek, behandelingen en genezingen te ontwikkelen. Hij geeft het voorbeeld van recente studies die bijna 100 genen hebben gekoppeld aan het vetmetabolisme. Een daarvan, die op zichzelf een klein effect heeft, is het doelwit van de statinegeneesmiddelen die veel mensen gebruiken om het cholesterol te verlagen. Dat er tientallen genen bij een probleem betrokken zijn, betekent dus niet dat je tientallen medicijnen nodig hebt om het aan te pakken; hij zegt eerder dat het onthult dat er tientallen manieren zijn om in te grijpen. Alle biologische wetenschap werkt door de complexiteit te verzamelen en te erkennen dat het deel uitmaakt van een beperkt repertoire van gebeurtenissen, zegt hij. Het opwindende aan het genoom is dat het ons het grote geheel heeft gegeven en ons in staat heeft gesteld de eenvoud te zien.

De grootste uitdaging van vandaag is om te catalogiseren en orde te scheppen in wat vaak op chaos lijkt - een taak die niet verrassend is voor degenen die jarenlang aan het genoom hebben gewerkt. Zoals Marc Vidal, een geneticus aan het Dana-Farber Cancer Institute in Boston, zegt: Vanaf het midden van de jaren negentig was er een sterk gevoel dat alleen de sequentie van het genoom niet genoeg zou zijn.

SNELKOPPELINGEN
Het toegenomen begrip van het menselijk genoom is grotendeels gedreven door snelle technologische vooruitgang. En de meest diepgaande vooruitgang was in de kosten en de snelheid van sequencing. De kosten zijn de afgelopen vijf tot zes jaar elk jaar met een factor 10 gedaald, dus het is een werkelijk verbazingwekkende exponentiële daling in vergelijking met de computerindustrie, zegt George Church, geneticus van de Harvard University, die heeft bijgedragen aan de ontwikkeling van veel belangrijke sequencing-technologieën.

Zelfs met de technologische vooruitgang kost het echter nog steeds ongeveer $ 20.000 om een ​​volledig menselijk genoom te sequensen - veel minder dan $ 3 miljard, maar nog steeds een hoog prijskaartje. En de belangrijkste strategie van het veld om genetische samenstelling te verbinden met waarneembare eigenschappen - genotype tot fenotype - is om grote aantallen individuen te vergelijken in de hoop de verschillen te identificeren die bijvoorbeeld zouden kunnen verklaren waarom de ene groep schizofrenie ontwikkelt en de andere niet.

In het afgelopen decennium zijn genoombrede associatiestudies, waarbij veel individuen worden gescreend om genetische variaties te identificeren die worden gedeeld door mensen met een bepaalde ziekte, de standaardtechniek om DNA van grote groepen mensen te vergelijken zonder dat volledige sequenties nodig zijn. Deze onderzoeken zijn intensief onderzocht: ze waren de focus van de New York Times artikel Landers aangevallen en van vele kritieken in de wetenschappelijke literatuur.

De eerste ronde van deze onderzoeken probeerde ziektegenen te ontdekken door zich te concentreren op mutaties waarbij variaties in een enkel DNA-basenpaar betrokken waren - mutaties die relatief vaak voorkwamen en meer dan 5 procent van de bevolking troffen. Het idee is dat deze veel voorkomende varianten, single-nucleotide polymorphisms (SNP's) genoemd, de neiging hebben om in bepaalde patronen binnen het genoom voor te komen en samen worden doorgegeven. Ze dienen dus als markers voor omringend DNA: mensen die sets van SNP's delen, die bekend staan ​​als haplotype-blokken, zouden dezelfde versies van specifieke genen moeten blijken te delen. Een studie genaamd het HapMap-project, waarbij meer dan 200 mensen uit vier verschillende populaties werden bekeken, stelde een catalogus van menselijke variatie op waarvan onderzoekers hoopten dat ze genoombrede associatiestudies mogelijk zouden maken om alles te vinden, van genetische factoren die mensen ziek maken tot evolutionaire eigenschappen in populaties . De associaties tussen specifieke haplotypes en eigenschappen lokaliseerden geen genetische oorzaken, maar benadrukten kleine regio's op chromosomen - regio's waarvan werd gedacht dat ze de antwoorden bevatten.

Maar het bleek, zoals de geneticus van Duke University, David Goldstein, betoogde in een kritiek gepubliceerd in het nummer van 23 april 2009, New England Journal of Medicine , is die veel voorkomende variatie veel minder fenotypisch dan verwacht. Een studie naar lengte, merkte Goldstein op, had 20 varianten gevonden die samen slechts ongeveer 3 procent van de variatie bij mensen verklaarden. Dit soort resultaten hebben ertoe geleid dat sommige onderzoekers hun hoofd krabben over het ontbreken van erfelijkheid en de donkere materie van het genoom. Een belangrijk probleem bij het gebruik van genoombrede associatiestudies om naar de genetische wortels van ziekten te zoeken, betoogde Goldstein, is dat veel veelvoorkomende ziekten kunnen worden toegeschreven aan een aantal zeldzame varianten in plaats van aan een paar veel voorkomende. Hij redeneerde ook dat deze studies weinig relevant zijn in gevallen waarin grote aantallen genen elk een kleine bijdrage leveren aan een ziekte, omdat genetica overal naar zou wijzen.

een essay in Cel een jaar later vuurden Mary-Claire King en Jon McClellan van de Universiteit van Washington in Seattle nog een salvo af op de genoombrede associatiestudies. Ze waren het met Goldstein eens over de rol van zeldzame varianten bij ziekten, en ze voerden verder aan dat dezelfde mutatie verschillende ziekten bij verschillende mensen zou kunnen veroorzaken, terwijl verschillende mutaties allemaal dezelfde ziekte zouden kunnen veroorzaken. Bovendien schreven ze dat als een mutatie zo zeldzaam is dat het alleen bij een paar individuen en hun directe families wordt gevonden, het analyseren van duizenden niet-verwante mensen de genetische wortels van de ziekte zal missen. Ze concludeerden dat het aantal genetische routes naar ziekte veel groter is dan eerder werd aangenomen.

Dergelijke kritiek slaat de plank mis, volgens geneticus David Altshuler van het Massachusetts General Hospital in Boston, die zegt dat de aanvallen op genoombrede associatiestudies overvloedig bewijs negeren dat deze studies belangrijke verbanden met ziekte hebben blootgelegd. Sommige studies die probeerden veel voorkomende varianten aan gemeenschappelijke eigenschappen te koppelen, vonden zeer zwakke associaties, geeft hij toe, maar hij wijst op verschillende die relatief grote genetische factoren aan het licht brachten bij diabetes, hartaandoeningen bij Zuid-Aziaten, nierfalen bij Afro-Amerikanen en sikkelcelziekte. bloedarmoede bij onder meer Europeanen.

Altshuler erkent dat genoombrede associatiestudies hun tekortkomingen hebben, maar hij zegt dat gezien de kosten van sequencing, deze kortere weg een grote zegen voor de wetenschap is geweest. Zul je over 10, 20 jaar een druppel bloed in een machine doen en een perfecte reeks krijgen, en dat is alles wat je doet? Ja, zegt hij. Is dat alles wat u in 2010 moet doen? Niet tenzij je rigide bent. Het kost veel meer om te sequencen.

Zelfs de volledige DNA-sequentie die door het Human Genome Project is samengesteld, had een kritische beperking: elk individu herbergt veel meer variatie dan het heeft gedetecteerd. We hebben een diploïde genoom, met één chromosoom geërfd van elk van onze ouders. We hebben dus twee kopieën van elk 23 verschillende chromosomen, maar het Human Genome Project heeft eenvoudig 23 chromosomen gesequenced - een samengestelde set samengesteld uit verschillende individuen. In 2007 werkte Craig Venter, die een privé-sequencing-inspanning leidde die een belangrijke concurrent was van het Human Genome Project, samen met Stephen Scherer, een medisch geneticus in het Hospital for Sick Children in Toronto, om zijn volledige diploïde genoom te sequensen en vond meer dan vier miljoen verschillen tussen de chromosomen die hij van zijn moeder en zijn vader erfde. Extrapolatie van deze bevinding suggereerde dat de hoeveelheid variatie tussen mensen niet 0,1 procent was, zoals het Human Genome Project had geschat, maar meer als 0,5 procent. Voor alle studies moet je het genoom in een diploïde context bekijken, zegt Scherer. Dat is waar we heen moeten.

DE CEL
In het afgelopen decennium hebben onderzoekers veel genuanceerde kenmerken van het genoom in kaart gebracht en zijn ze nu bezig met het verfijnen van sequentiemethoden en andere technologieën die hun begrip van het genoomlandschap zullen vergroten. Maar over het algemeen blijft de droom om die kennis toe te passen ten gunste van de menselijke gezondheid precies dat. Het vinden van bruikbare medische informatie te midden van de enorme hoeveelheid genomische gegevens is een enorme uitdaging.

Een verscheidenheid aan verschillende schema's probeert nu deze bergen gegevens te begrijpen, met als doel alle eiwitten (het proteoom), RNA-moleculen (het transcriptoom), metabolieten (het metaboloom) en interacties (het interactoom) te catalogiseren. Maar sommige onderzoekers beweren dat het cruciaal is om deze enorme verzameling gegevens in een biologische context te plaatsen. Sydney Brenner, een wetenschapper aan het Salk Institute for Biological Studies in La Jolla, Californië, en de Universiteit van Cambridge in Engeland, heeft een bijzonder hard standpunt. Deze 'omic'-wetenschap heeft ons gecorrumpeerd, zegt Brenner, die in 2002 een Nobelprijs won voor het leiden van een project dat vier jaar eerder de eerste volledige reeks van een meercellig organisme, de worm, voltooide Caenorhabditis elegans . Het heeft het idee gecreëerd dat als je gewoon veel data verzamelt, het allemaal goed komt.

Brenner stelt dat het organiserende principe voor het denken over het genoom te vinden is in de cel, de basiseenheid van het leven. In een essay dat hij publiceerde in het nummer van 12 januari 2010, Filosofische transacties van de Royal Society B , schetste Brenner een project genaamd CellMap, dat elk type cel in het lichaam zou catalogiseren en zou beschrijven hoe verschillende genetische regio's (geen genen) zich in elke cellulaire omgeving gedragen. Hij vergeleek het met een stadsplattegrond die elk huis identificeert, de mensen die erin wonen en de interacties binnen en tussen de huizen. Ik denk dat we aan genetica moeten doen, niet aan genomica, zegt Brenner. Als je aan genetica doet, concentreer je je op functie. Als je genomics doet, zijn dit alleen maar letters en cijfers. Niemand stoort zich aan de verbindingen.

Een celgerichte benadering is slechts één mogelijke manier om genomische gegevens te begrijpen. Maar de overtuiging dat DNA-sequenties en andere genetische informatie medisch pas bruikbaar zullen zijn als ze beter verbonden zijn met de biologie, is een gangbare overtuiging onder wetenschappers. In plaats van te beginnen met DNA en te hopen te bepalen hoe het leidt tot complexe ziekten, zeggen ze, moet de focus liggen op patiënten en wat er biologisch gezien mis is gegaan; dan kunnen onderzoekers proberen de onderliggende genetica te begrijpen. Laten we beginnen met de patiënt en achteruit werken, zegt Altshuler. Iets dat de biomedische impact van [genomisch] werk sterk heeft verminderd, is het onbetwiste geloof dat alles kan worden geleerd in reductionistische benaderingen en modelsystemen. We hebben ze nodig, maar we moeten fors investeren in het bestuderen van de mens.

Harvard's Church is het ermee eens dat er niet genoeg is gedaan om genomische gegevens te koppelen aan waarneembare eigenschappen. In 2004 lanceerde hij een persoonlijk genoomproject dat uiteindelijk tot doel heeft het DNA te sequensen van 100.000 mensen die vrijwillig hun medische dossiers en feiten over hun levensstijl delen. Zonder die informatie is het problematisch om te begrijpen hoe de DNA-sequentie van een individu ziekten veroorzaakt of ermee verband houdt, zegt Church: Het is een barrière voor interpretatie. Het leidt uiteindelijk tot een te grote simplificatie van wat een van de meest gecompliceerde biologische problemen moet zijn: hoe mensen werken.

Hoe groot de uitdaging ook is geweest om de genetische basis van ziekten bloot te leggen, volgens Altshuler zijn er de afgelopen tien jaar grote vorderingen gemaakt. Het tijdperk van het in kaart brengen van genen voor ziekten zal snel voorbij zijn, voorspelt hij. Ik weet niet zeker of het vijf jaar of tien jaar zal zijn - en ik bedoel niet dat we alle erfelijkheid zullen uitleggen. Maar als we eenmaal honderdduizend mensen of een miljoen hebben gesequenced, weten we wat er te weten valt.

Een decennium na de voltooiing van het Human Genome Project vinden wetenschappers nog steeds fundamentele verrassingen in de manier waarop we ziekten erven (zie De donkere materie van het genoom ) . Toch beginnen onderzoekers, ondanks de onbekenden, genoomgegevens te gebruiken om een ​​van de grootste mysteries van de geneeskunde te ontrafelen: hoe en waarom een ​​cel kankerachtig wordt (zien Het genoom van kanker ) . De kloof tussen de belofte van het Human Genome Project en de realisatie van die belofte in de kliniek zal zeker kleiner worden naarmate onderzoekers de complexe en subtiele details van het genomische landschap en de omstandigheden die het vormen, onderscheiden. Dat dit tijd kost, hoeft geen verrassing te zijn. Zoals Lander zegt: als mensen zeggen dat het genoom zoveel ingewikkelder is dan we dachten, moet je een stap terug doen en zeggen: 'Hoe eenvoudig dacht je dat het zou zijn?'

Jon Cohen is een auteur en wetenschapsjournalist gevestigd in San Diego. Zijn nieuwste boek is Bijna chimpansee: op zoek naar wat ons menselijk maakt, in regenwouden, laboratoria, heiligdommen en dierentuinen.

zich verstoppen