Het mysterie achter anesthesie

In kaart brengen hoe onze neurale circuits veranderen onder invloed van anesthesie zou licht kunnen werpen op een van de meest verbijsterende raadsels van de neurowetenschap: bewustzijn. Door

• Courtney Humphries archiefpagina

20 december 2011

Op een videoscherm is een man van achter in de zestig te zien die wakker ligt op een operatietafel. Net buiten het zicht van de camera beweegt een arts zijn vinger voor het gezicht van de man en instrueert hem om het heen en weer te volgen met zijn ogen. Seconden later, na een dosis van het krachtige verdovingsmiddel propofol, beginnen zijn oogleden te hangen. Dan stoppen zijn pupillen met bewegen. Alleen het gestage achtergrondgeluid van de hartmonitor herinnert eraan dat de man niet dood is. Hij ligt in coma, legt de dokter Emery Brown uit. Algemene anesthesie is een door geneesmiddelen geïnduceerd reversibel coma.

Als anesthesist in het Massachusetts General Hospital (MGH) is Brown voortdurend getuige van een van de meest diepgaande en mysterieuze prestaties van de moderne geneeskunde. Elke dag ondergaan bijna 60.000 patiënten in de Verenigde Staten algemene anesthesie, waardoor ze zelfs de meest gruwelijke operaties onbewust en pijnvrij kunnen overleven.

Dit verhaal maakte deel uit van ons nummer van januari 2012

• Zie de rest van het probleem
• Abonneren

Maar hoewel artsen mensen al meer dan 150 jaar onder controle houden, is wat er in de hersenen gebeurt tijdens algemene anesthesie een mysterie. Wetenschappers weten niet veel over de mate waarin deze medicijnen gebruikmaken van hetzelfde hersencircuit dat we gebruiken als we slapen, of hoe verdoving verschilt van andere manieren om het bewustzijn te verliezen, zoals in coma raken na een verwonding. Sluiten delen van de hersenen echt af, of communiceren ze gewoon niet meer met elkaar? Hoe verschilt verdoving van een staat van hypnose of diepe meditatie? En wat gebeurt er in de hersenen bij de overgang tussen bewustzijn en bewusteloosheid? We weten dat we je hier veilig in en uit kunnen krijgen, zegt Brown, maar we kunnen je nog steeds niet helemaal vertellen hoe het werkt.

Brown, die ook neurowetenschapper en professor aan het MIT is, wil anesthesie transformeren van een louter klinisch hulpmiddel in een krachtig instrument voor het bestuderen van de meest elementaire vragen over de hersenen. Als hij begrijpt wat er met de hersenen gebeurt onder verdovingsmiddelen, denkt hij, zal anesthesie veiliger en effectiever maken, met minder bijwerkingen. Het zou ook kunnen leiden tot nieuwe behandelingen voor coma en andere hersenaandoeningen - en tot inzichten in fundamentele vragen in de neurowetenschappen, inclusief de aard van het bewustzijn zelf. Anesthesiologie is een vorm van neurowetenschap, zegt George Mashour, anesthesist en neurowetenschapper aan de Universiteit van Michigan. En wat we dagelijks doen, is het moduleren van vrijwel elk aspect van het zenuwstelsel.

VAN CHATTER NAAR CHANT

Neurowetenschap heeft vaak geprofiteerd van natuurlijke experimenten - patiënten die hun vermogen om te onthouden, taal te produceren of hun emoties te reguleren, verliezen nadat delen van hun hersenen zijn beschadigd of operatief moeten worden verwijderd. Anesthesiologen leiden elke dag een analoog experiment: ze zien elementen van bewustzijn verdwijnen. Onder algemene anesthesie verliezen patiënten bijvoorbeeld pijnperceptie, bewustzijn, geheugen en het vermogen om te bewegen. Een anesthesist kan elk van deze veranderingen op verschillende manieren beïnvloeden door de gebruikte doseringen en soorten medicijnen te variëren.

Door verschillende functies weg te nemen die we associëren met bewustzijn, zegt Brown, kunnen we misschien delen van de legpuzzel gaan samenstellen. Neurowetenschappers zouden voor het bewustzijn kunnen gaan doen wat ze met geheugen en taal hebben gedaan.

Brown maakt deel uit van een kleine maar groeiende groep anesthesiologieonderzoekers die het elektro-encefalogram (EEG), een hulpmiddel voor het bewaken van de elektrische activiteit van de hersenen, gebruiken om systematisch elk aspect van anesthesie bij mens en dier te onderzoeken. Op EEG gebaseerde hersenmonitoren zijn al een bekend verschijnsel in operatiekamers; sommige anesthesiologen volgen de hersenactiviteit van hun patiënten met in de handel verkrijgbare monitoren die algoritmen gebruiken om EEG-signalen om te zetten in ruwe indexen. (Anderen volgen alleen fysieke tekenen zoals hartslag en zuurstofgehalte in het bloed.) Maar weinigen van hen, zegt hij, besteden tijd aan het bekijken van de onbewerkte EEG-gegevens.

Brown heeft echter een ander perspectief dan de meeste anesthesiologen; hij is ook een statisticus. Nadat hij eind jaren tachtig zowel een MD als een doctoraat van Harvard had behaald, volgde hij de twee paden afzonderlijk, werkte hij in de operatiekamers van MGH terwijl hij leiding gaf aan een onderzoekslaboratorium dat zich richtte op de ontwikkeling van signaalverwerkingsalgoritmen om informatie uit biologische gegevens te extraheren.

Brown had geen waardering voor de neurowetenschappelijke experimenten die elke dag tijdens de operatie voor hem plaatsvinden, totdat een van zijn collega's voorstelde een onderzoek te doen bij patiënten onder narcose. Als je ziet hoe het proces zich ontvouwt, begin je je te realiseren dat delen van de hersenen niet allemaal tegelijk worden uitgeschakeld, zegt hij. Er is een hiërarchie, er zit een gradatie in.

Hetzelfde geldt als de medicijnen uitgewerkt zijn. Meestal komen de meest elementaire hersenfuncties eerst terug: de ademhaling keert terug, en dan, als de gebieden van de hersenstam die speekselvloed en traankanalen regelen, weer opleven, vullen de monden van de patiënten zich met speeksel en tranen in hun ogen. Ze slikken en hoesten wanneer gebieden die het gevoel in de keel beheersen, actief worden. Eindelijk bewegen hun ogen, en dan reageren ze op de buitenwereld. Later zal de duizeligheid verdwijnen en zullen complexe hersenfuncties worden hervat. Als je oplet en naar die overgangen kijkt, is het gewoon geweldig, zegt Brown. We zouden echt nalatig zijn als we niet verder zouden gaan en proberen te achterhalen wat deze toestanden zijn, wat er feitelijk in de hersenen gebeurt, en dan nieuwe manieren bedenken om het anesthesieproces te verbeteren.

Een van de dingen die Brown opvielen bij het kijken naar de EEG's van zijn patiënten, is hoe snel en volledig medicijnen zoals propofol de hersenactiviteit kunnen veranderen. Als patiënten in een verdoofde toestand komen, verschuift het normale patroon van golven met een lage intensiteit maar met een hoge frequentie naar een van minder frequente maar intensere pulsen - alsof het constante geratel van de hersenen plaats had gemaakt voor een gezang. De locatie van activiteit verschuift van de achterkant van de hersenen naar de voorkant. Hoewel het mogelijk is om patiënten in zo'n diepe staat van bewusteloosheid te brengen dat hun EEG in wezen vlak is, worden in de meeste gevallen uitbarstingen van EEG-activiteit afgewisseld met perioden van relatieve inactiviteit die minuten kunnen duren. De hersenprocessen lijken sterk georganiseerd, zegt hij. Er zijn zeer regelmatige patronen in de tijd en zeer regelmatige patronen in de ruimte.

Het onbewuste in kaart brengen: Dit spectrogram toont EEG-opnames van een patiënt die algehele anesthesie ondergaat. Twee doses van het intraveneuze anestheticum propofol leiden tot uitbarstingen van activiteit (minuut zeven). Vervolgens wordt een geïnhaleerd verdovingsmiddel, isofluraan, toegevoegd en op minuut 14 begint een karakteristiek patroon van slow-wave en alfa-oscillaties. De operatie eindigt op minuut 16 en de isofluraan wordt uitgeschakeld. Het EEG verschuift geleidelijk naar hoogfrequente, minder intense oscillaties.

Brown zegt dat sommige medicijnen de frequentie van hersengolven die worden gezien in EEG-metingen verminderen, wat resulteert in langzame, regelmatig oscillerende golven over grote delen van de hersenen. Andere medicijnen zorgen ervoor dat bepaalde gebieden snelle, regelmatige trillingen vertonen. Omdat anesthesiologen elke patiënt meestal een cocktail van medicijnen geven, kunnen deze effecten tegelijkertijd optreden. Het resultaat, zegt Brown, is als een vastgelopen signaal: hoe dan ook, [de verschillende delen van de hersenen] kunnen niet communiceren.

In de afgelopen jaren hebben andere EEG-onderzoeken het idee ondersteund dat anesthesie niet alleen de hersenen afsluit, maar eerder de interne communicatie verstoort. Het onderzoek van Mashour heeft bijvoorbeeld aangetoond dat de feedback tussen de voor- en achterkant van de hersenen wordt onderbroken tijdens algemene anesthesie, wat leidt tot een ontkoppeling tussen verschillende hersennetwerken. Die feedback wordt belangrijk geacht voor het bewustzijn.

Evenzo zegt Anthony Hudetz, een anesthesist aan het Medical College of Wisconsin in Milwaukee, dat anesthesie niet alleen de zintuigen uitschakelt. Hudetz dient anesthesie toe aan menselijke vrijwilligers op een lager dan klinisch niveau om hun hersenen te observeren terwijl ze bewusteloos raken. Wat we vinden is dat de verdoofde hersenen nog steeds erg reactief zijn op prikkels, zegt hij; zowel EEG als functionele magnetische resonantie beeldvorming (fMRI), een indirecte methode voor het meten van hersenactiviteit, tonen respons op licht en geluid. Maar op de een of andere manier wordt die zintuiglijke informatie nooit verwerkt en geïntegreerd in het soort activiteit dat nodig is voor bewust bewustzijn.

Een beter begrip van deze veranderingen zou de weg kunnen wijzen naar nieuwe behandelingen voor hersenletsel en andere aandoeningen. De patronen van sterk gestructureerde trillingen bij patiënten die anesthetica krijgen, zijn vergelijkbaar met toestanden die worden waargenomen bij mensen die het bewustzijn verliezen tijdens epileptische aanvallen of die in diepe coma zijn. En het halfbewustzijn dat het gevolg is van lage doses van de medicijnen lijkt op gewone waakzaamheid of de vroege stadia van in slaap vallen. Maar om erachter te komen hoe en waarom deze patronen precies verband houden, moet nauwkeuriger worden gekeken.

COMMUNICATIEVERDELING IN KAART KAART

Om echt te begrijpen of de communicatie tussen verschillende hersengebieden is verbroken, hebben wetenschappers een manier nodig om de activiteit van deze regio's en de interacties daartussen in meer ruimtelijk detail in kaart te brengen. Daarvoor wenden ze zich tot fMRI, dat de veranderingen in de bloedstroom meet die samenhangen met neurale activiteit (zie Bewustzijn verhogen, januari/februari 2007) .

In samenwerking met bio-ingenieur Patrick Purdon en andere collega's van MGH heeft Brown een manier ontwikkeld om gelijktijdig EEG-opnames te maken en fMRI-scans uit te voeren op patiënten die diep verdoofd zijn. Beeldvorming van de hersenen bij menselijke proefpersonen die anesthesie ondergaan, is lastig omdat het vereist dat mensen in een scanner en buiten een normale operatiekamer worden verdoofd. Brown en zijn collega's vonden een manier om de technische en veiligheidsproblemen op te lossen: ze rekruteerden vrijwilligers die al tracheostomieën of chirurgische gaten in de keel hadden gekregen. Dat betekende dat een buis gemakkelijk kon worden gebruikt om in geval van nood hun ademhaling te herstellen. In 2009 toonden de onderzoekers aan dat ze veilig zowel EEG- als fMRI-gegevens van mensen onder narcose konden vastleggen; nu werken ze om de beeldvorming en EEG-gegevens te correleren met de waarneembare veranderingen die worden waargenomen wanneer patiënten een verdoofde toestand binnengaan.

Brown werkt ook samen met Purdon om epilepsiepatiënten te bestuderen bij wie gedurende meerdere dagen elektroden in hun hersenen zijn geïmplanteerd, zodat clinici aanvallen kunnen registreren en lokaliseren. Wanneer de patiënten een operatie ondergaan om de hersengebieden te verwijderen die zijn geïdentificeerd als aanvalsplaatsen, registreren de elektroden hersengolven terwijl anesthesie wordt toegediend. Deze elektroden verzamelen gegevens over een veel kleiner deel van de hersenen dan EEG of fMRI, maar de resolutie is veel hoger, waardoor wetenschappers een idee krijgen van wat er op cellulair niveau in de hersenen gebeurt als de patiënt onder narcose is. Vervolgstudies bij dieren kunnen nog meer details opleveren door de onderzoekers in staat te stellen elektroden uitgebreider en op preciezere locaties te implanteren. De onderzoekers zullen - vanuit de hersenen zelf - kunnen documenteren hoe de activiteit verandert als de hersenen in en uit het bewustzijn glippen.

SAMENWERKEN BEWUSTZIJN

Als je systematisch kunt catalogiseren hoe de hersenen het bewustzijn verliezen onder invloed van anesthetica, kun je dan afleiden waaruit bewustzijn bestaat?

Brown wijst er snel op dat hij het bewustzijn niet expliciet bestudeert; het is een rommelig probleem, en veel neurowetenschappers vermijden het woord zelf. Zijn benadering is het bestuderen van wat hij veranderde staten van opwinding noemt. Deze omvatten anesthesie, slaap, coma, hypnose en meditatie, evenals aspecten van aandoeningen zoals schizofrenie, epilepsie en de ziekte van Parkinson. Hij gelooft dat het begrijpen van hoe de hersenen functioneren wanneer deze afwijkt van de normale bewuste staat, onvermijdelijk licht zal werpen op wat bewustzijn is.

Anesthesiestudies hebben al een populaire theorie in twijfel getrokken, die het bewustzijn koppelt aan een bepaald type hersengolf met een frequentie van rond de 40 hertz. Mashour wijst erop dat onderzoek naar anesthesie aantoont dat deze golven zelfs kunnen bestaan ​​als patiënten bewusteloos zijn. Maar de patronen die anesthesiologen zien, ondersteunen wel een andere theorie: dat bewustzijn ontstaat door de integratie van informatie over grote netwerken in de hersenen. Hudetz zegt dat hoewel verschillende medicijnen verschillende chemische structuren en verschillende effecten hebben, zoals het blokkeren van het geheugen of het verdoven van de hersenen, als we een van deze medicijnen in een voldoende hoge dosis geven, ze op een gegeven moment het bewustzijn verwijderen. Hoe krijgen we dit gemeenschappelijke eindpunt door zo'n verscheidenheid aan medicijnen die via verschillende moleculaire mechanismen werken? Een verklaring is dat, omdat bewustzijn voortkomt uit de complexe interactie van vele soorten activiteiten, het op veel verschillende manieren kan worden verstoord.

Brown hoopt dat de inzichten die uit dit werk zijn voortgekomen, ook op andere gebieden kunnen worden toegepast. Meer weten over hoe de hersenen functioneren onder anesthesie, zou onderzoekers kunnen helpen hersenactiviteit te detecteren bij mensen in vegetatieve toestanden, waaruit blijkt dat ze meer kunnen waarnemen dan eerder werd gedacht. De veiligere anesthetica die uit het onderzoek naar voren zouden kunnen komen, zouden nuttig kunnen zijn in de slaapgeneeskunde, en manieren om de cognitieve functie bij onder narcose gebrachte patiënten te doen herleven, kunnen aanleiding geven tot strategieën om mensen uit coma te helpen. Ketamine, een veelgebruikt verdovingsmiddel, heeft enige belofte getoond als een behandeling voor depressie; andere anesthetica kunnen ook effecten blijken te hebben die zich lenen voor de behandeling van psychiatrische aandoeningen. Het bestuderen van het verlies van bewustzijn in anesthesie zal niet alleen de aard van de bewuste geest verlichten, maar deze toestanden van gedempt of veranderd bewustzijn uit de schaduw halen.

Courtney Humphries is een wetenschappelijk schrijver en de auteur van Superdove: hoe de duif Manhattan veroverde … en de wereld .

zich verstoppen