211service.com
Het mysterie van geknoopte eiwitten
Eiwitten zijn lange ketens van aminozuren die essentiële bouwstenen zijn voor alle levende wezens. Deze ketens vormen complexe driedimensionale vormen die een sleutelrol spelen in hun functie, bijvoorbeeld wanneer moleculen in elkaar passen als een slot en een sleutel.
Dus een van de grote uitdagingen in de moleculaire biologie is om te begrijpen hoe eiwitten deze vormen vormen, en hoe ze dit zo betrouwbaar en snel doen. Dit is het probleem van eiwitvouwing.
Er is een interessant subplot in dit mysterie. Jarenlang hebben moleculair biologen beweerd dat, hoewel eiwitten zeer verward kunnen zijn, ze onder normale omstandigheden geen knopen kunnen vormen, omdat dit de structuur zou opsluiten en zou verhinderen dat deze verder zou vouwen.
Sinds de eeuwwisseling is er echter een ander beeld ontstaan. Biologen hebben ontdekt dat sommige eiwitten wel knopen vormen. En dat roept een aantal interessante vragen op: hoe ontstaan deze knopen en waarom?
Vandaag krijgen we inzicht dankzij het werk van Sophie Jackson aan de Universiteit van Cambridge en een paar vrienden. Deze jongens bekijken het gebied van knoopvormende eiwitten en zetten de belangrijkste vragen op die onbeantwoord blijven.
Dit werk heeft een aanzienlijk potentieel. Eiwitten die zijn uitgevouwen of verkeerd zijn gevouwen, kunnen toxische effecten hebben, dus een beter begrip van knopen en waarom ze zich vormen, kan belangrijke medische implicaties hebben.
Knopen worden meestal gecatalogiseerd in termen van het aantal kruisingen en het aantal variaties dat deze kruisingen toestaan. Een eenvoudige klaverknoop heeft drie kruisingen met slechts één variatie, dus deze wordt aangeduid met 31. De meer complexe knoop met vijf kruisingen heeft twee versies met de aanduiding 51 en 52, terwijl knopen met zeven kruisingen er zijn in zeven varianten die worden aangeduid met 71, 72, ... 77. Enzovoorts. Het aantal variaties neemt exponentieel toe met het kruisingsgetal.
Biologen hebben een toenemende verscheidenheid aan geknoopte eiwitten ontdekt. Inderdaad, ongeveer 1 procent van de inzendingen in de Eiwitdatabank zijn geknoopt, en ten minste 19 eiwitten vormen eenvoudige 31 trefoils.
Sommige van deze geknoopte eiwitten spelen een belangrijke rol in de menselijke biochemie. Menselijke ubiquitine C-terminale hydrolase-isovorm 1 (UCH-L1) is bijvoorbeeld 52-geknoopt en is goed voor maximaal 5 procent van de oplosbare eiwitten in neuronen.
UCH-L1 is het onderwerp van veel onderzoek geweest, niet in de laatste plaats omdat een niet-genoteerde versie van dit molecuul betrokken is bij de ziekte van Parkinson. In één onderzoek gebruikten onderzoekers een optisch pincet om verschillende versies van dit molecuul te maken die ofwel niet-geknoopt, 31-geknoopt of 52-geknoopt waren. Vervolgens maten ze hoe het eiwit zich opnieuw opvouwde.
Het blijkt dat de aanwezigheid van een knoop de snelheid waarmee een eiwit vouwt aanzienlijk vertraagt. Het creëert ook een complexer energielandschap dat een veel breder scala aan tussenvormen mogelijk maakt tijdens het vouwproces. Wat meer is, het gebied met 52 knopen wordt uiteindelijk veel groter dan nodig is.
Welke rol de extra vormen precies kunnen spelen of waarom een lagere vouwsnelheid belangrijk kan zijn, is niet duidelijk. Dit alles zal in de toekomst computationeel moeten worden onderzocht. De complexiteit van deze problemen maakt dit moeilijk, zelfs voor de krachtigste computers van vandaag, dus betere vouwsimulaties zullen een belangrijk gebied zijn voor toekomstig werk.
Een interessante aanwijzing is dat knopen vaak voorkomen in eiwitten in de buurt van de plaatsen waar enzymen aan het molecuul binden. Dat suggereert dat de knoopvorm een cruciaal onderdeel vormt van de slot- en sleutelvorm. Dit kan hun aanwezigheid verklaren - knopen kunnen een eiwit in staat stellen vormen te vormen die anders moeilijk of onmogelijk te bereiken zijn.
Jackson en co eindigen door een reeks onopgeloste vragen op dit gebied op te sommen. Sommige hiervan houden verband met beperkingen in de manier waarop biologen knopen kunnen simuleren - missen deze simulaties bijvoorbeeld belangrijke stappen in het knoopproces?
Een andere uitdaging is om te begrijpen of er complexere structuren kunnen worden gevormd uit samengestelde knopen, wanneer de ene knoop zich in de andere vormt. Enig theoretisch werk suggereert dat dit soort structuren belangrijke voordelen kunnen hebben.
En tot slot, is het mogelijk om een geknoopt eiwit te veranderen in een niet-geknoopt eiwit met een paar verstandige inkepingen in de structuur? Dat is iets dat een ondernemend enzym gemakkelijk zou kunnen bereiken.
Een beter begrip van de rol die knopen spelen bij het vouwen van eiwitten zal belangrijke implicaties hebben voor de biochemie. En dit soort kennis kan ook goed worden gebruikt bij het ontdekken en ontwikkelen van therapeutische geneesmiddelen. Daarom hebben deze vragen meer dan academische interesse.
Referentie: arxiv.org/abs/1610.05779 : Hoe ingewikkeld te vouwen: theorie en experimenten gebruiken om de eigenschappen van geknoopte eiwitten te ontrafelen