211service.com
Het ongeneeslijke drogeren
Hoewel wetenschappers eiwitten hebben geïdentificeerd die talloze ziekten veroorzaken, is het vinden van manieren om ze onder controle te houden een andere zaak. Dankzij structurele en chemische beperkingen kan slechts 20 procent van de eiwitten van het lichaam worden aangepakt met bestaande medicijnen. De meeste bestaande geneesmiddelen zijn ofwel kleine moleculen die zeer specifieke oppervlaktekenmerken nodig hebben om een cel binnen te gaan, of grote biologische moleculen die te groot zijn om binnen te komen. Maar nieuwe soorten therapeutische moleculen die de afgelopen tien jaar zijn ontwikkeld, stapelpeptiden genaamd, kunnen mogelijk hun weg vinden naar weefsels die voorheen ontoegankelijk waren. In onderzoek gepresenteerd op de American Chemical Society bijeenkomst in Californië vorige week, Harvard biochemicus Gregory Verdine beschreef twee potentiële nieuwe medicijnen - een voor darmkanker en een voor astma - die in staat zijn te gaan waar geen enkele eerder is geweest.
geniet omhoog: Een chemische binding (geel) tussen twee opeenvolgende windingen van dit peptide (rood) fungeert als een nietje en creëert een stabiel molecuul dat cellen kan binnendringen die met de huidige therapieën ontoegankelijk zijn.
De wereld van de biologie is als een raket vooruitgegaan om de eiwitten te verklaren die ziekten veroorzaken, maar de wereld van targeting en chemie heeft geen gelijke tred gehouden, zegt Verdine. Wat we nodig hebben, zijn nieuwe soorten moleculen die toegang kunnen krijgen tot de binnenkant van cellen en die het soort oppervlakte-eigenschappen hebben waarmee ze zich kunnen richten op dingen die kleine moleculen niet kunnen.
De meest succesvolle therapieën van vandaag werken door interactie met receptoren op het celoppervlak, of door kleine moleculen te gebruiken die een cel kunnen binnendringen via waterafstotende vettige zakken. Het probleem doet zich echter voor wanneer cellen de noodzakelijke oppervlaktekenmerken missen. Eiwitten die verantwoordelijk zijn voor de groei van tumorcellen zijn bijvoorbeeld moeilijk op traditionele wijze te remmen. Om het probleem op te lossen, wendde Verdine zich tot korte stukjes eiwit, peptiden genaamd, die ziektepaden in de cel kunnen in- of uitschakelen en die ook kunnen worden gemanipuleerd in vormen die gemakkelijk in de celkern glijden.
Het idee om peptiden te manipuleren in therapieën is niet nieuw, maar het probleem was dat ze notoir onstabiel zijn. Ze hebben de neiging om hun vorm te verliezen als ze eenmaal zijn geïsoleerd van hun oudereiwit en worden snel afgebroken door de enzymen van het lichaam. Verdine en zijn medewerkers hebben dit probleem omzeild door een peptide in vorm te vouwen en het daar vast te houden door strategisch twee aminozuren op het peptide te plaatsen en ze aan elkaar te koppelen tot een chemisch nietje. Het resultaat is een sterk, stabiel, spiraalvormig peptide dat het binnenste van een cel kan binnendringen en zijn vorm lang genoeg kan behouden om therapeutische effecten te hebben.
Verdine heeft sindsdien een paar verschillende peptiden gebouwd die zich richten op ziekteroutes. Het laatste voorbeeld zou een zegen kunnen zijn voor de kankerbiologie. Het richt zich op een eiwit dat bèta-catenine wordt genoemd en dat belangrijk is voor de groei en ontwikkeling van het embryo, maar kanker kan veroorzaken - meestal darmkanker - wanneer de productie niet wordt gecontroleerd. Met behulp van de stapling-aanpak hebben Verdine en zijn collega's een peptide ontwikkeld dat door celmembranen kan bewegen en zich direct kan richten op de productie van bèta-catenine op DNA-niveau. Tests in celcultuur waren veelbelovend en de groep staat op het punt om dierstudies te starten.
Hoewel het al vele jaren bekend is dat bèta-catenine een belangrijke speler is in verschillende vormen van kanker bij de mens, was het onmogelijk om het aan te vallen met behulp van traditionele chemische benaderingen, zegt Frank McCormick , een kankerbioloog en directeur van het Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center aan de Universiteit van Californië in San Francisco. Het staat op de lijst van eiwitten waar het hele veld doelwitten tegen zou willen ontwikkelen, maar die tot nu toe ondoordringbaar zijn gebleken. Het is potentieel een hele grote stap voorwaarts.
Het tweede doelwit dat Verdine en zijn collega's aanvielen, interleukine 13, wordt in verband gebracht met de ontwikkeling van astma. Het resulterende geniete peptide, drie jaar in de maak en nog in vroege ontwikkeling, zou kunnen helpen de onderliggende oorzaak van ziekte te behandelen met een medicijn dat, vanwege zijn stapelvorming, stabiel zou kunnen zijn zonder koeling.
Verdine medeoprichter Aileron Therapeutics in 2005 om de stapled-peptide-technologie op de markt te brengen, en het bedrijf heeft sindsdien zijn peptiden getest in meerdere diermodellen van kanker. Volgens Verdine is Aileron van plan om ergens volgend jaar met zijn eerste menselijke proeven te beginnen.
Het is een zeer aantrekkelijke aanpak, zegt McCormick. De volgende stap zal zijn om te zien of deze medicijnen de hele weg naar de kliniek zullen halen. We zullen het nauwlettend en met optimisme volgen.