Het Oracle van Biotech raadplegen

Zittend in de vergaderzaal van Human Genome Sciences op vrijdag de 13e, heeft Bill Haseltine een grijns op zijn gezicht die zegt: vandaag is een geluksdag. Het is de zelfvoldane grijns van een jongen die pronkt met een ongelooflijk cool en onmogelijk nieuw speeltje. En vergis je niet, de CEO van Human Genome Sciences heeft een ongelooflijk cool nieuw ding binnen handbereik. Hij heeft ook een bezoeker op wie hij graag indruk zou maken: aids-onderzoeker Anthony Fauci, directeur van een van de meest invloedrijke afdelingen van de National Institutes of Health.

Het speelgoed van Haseltine is eigenlijk een van de meest uitgebreide databases van biotech. Door een team van moleculaire biologen samen te voegen met computerjocks, heeft het bedrijf de afgelopen acht jaar een gebruiksvriendelijke database gegenereerd van menselijke genen en de eiwitten die ze daarvoor coderen - bevat volgens Haseltine meer aanwijzingen over hoe ziekten te behandelen en te genezen. dan alle andere gerelateerde databases over de hele wereld, zowel commercieel als openbaar, bij elkaar. Het is gewoon het soort bizarre opschepperij dat Haseltine (uitgesproken als hazzle-teen) tot een van de meest controversiële figuren van de biotech heeft gemaakt. Maar om zijn bewering te staven, heeft het bedrijf in Rockville, MD, al vijf geneesmiddelen naar menselijke proeven verplaatst, meer dan enig ander op genomica gebaseerd biotechbedrijf.

Dit verhaal maakte deel uit van ons nummer van oktober 2001

• Zie de rest van het nummer
• Abonneren

Tony, het gevoel dat we hier hebben, is dat we doen wat het grootste deel van de wereld over 10 jaar zal doen, zegt Haseltine, die op 57-jarige leeftijd glad, dunner wordend haar heeft en een uilachtige bril draagt. Dan kijkt hij over de brede vergadertafel die hem van Fauci scheidt, pauzeert voor effect, en zegt: Misschien - zoals in, misschien zal het onwetende establishment het tegen die tijd wel door hebben. Haseltine, die in zijn pak met dubbele rij knopen meer op een Wall Street-geldman lijkt dan op een voormalige biologieprofessor van Harvard, volgt deze prik met een kippenvellach en schommelt in zijn met leer beklede stoel.

Fauci is hier om een ​​van de potentiële goudklompjes te onderzoeken die zijn gevonden door Human Genome Sciences, een eiwit dat de productie van antilichamen stimuleert. Maar terwijl hij op bezoek is, stemt Haseltine ermee in dat hij de database - die Haseltine de bijnaam Oracle heeft gegeven - elke vraag mag stellen die bij hem past. Fauci zegt dat hij graag zou willen zoeken naar de ongrijpbare CD8-factor.

Sinds 1986 weten AIDS-onderzoekers dat HIV-geïnfecteerde mensen die alle kansen trotseren en geen immuunschade oplopen, een mysterieuze chemische factor uitspugen uit een specifiek type witte bloedcel genaamd CD8. Wat ze ook probeerden, AIDS-onderzoekers zijn er niet in geslaagd deze factor te isoleren. Als we de factor hier niet uit kunnen halen, kunnen we het niet krijgen, zegt Haseltine, terwijl een collega met een laptop het Oracle begint te doorzoeken op alle eiwitten die door CD8-cellen worden geproduceerd.

Een projector die op de laptop is aangesloten, schijnt het scherm op een scherm dat voor iedereen zichtbaar is. Het Oracle onthult dat Human Genome Sciences tot nu toe 64 verschillende eiwitten heeft gevonden die worden uitgescheiden door CD8-cellen. Op het moment van Fauci's bezoek waren maar liefst 59 van deze eiwitten nooit beschreven in de medische literatuur of in enige openbare database met genetische en eiwitinformatie over mensen.

Fauci is buiten zichzelf. Dat is fantastisch. Het is geweldig. Het is adembenemend, zegt hij. Ik meen het. Daar is het. Dit is fantastisch.

Tempel van Genes

Drie dagen lang zag ik bezoekende wetenschappers hun kaken op de grond lieten vallen terwijl Haseltine en de bemanning soortgelijke shows gaven. Het idee dat iedereen behalve Human Genome Sciences de verkeerde rivier op zoek is naar genetisch goud, is een verhaal dat Haseltine vakkundig opslaat. Het is een verhaal dat het bedrijf afschildert als een mijl voor op de vele biotech- en farmaceutische bedrijven die op dezelfde manier geld proberen te verdienen met genen. Haseltine, zowel briljant als brutaal, is natuurlijk de held, en er is een hele cast van antihelden. Het verhaal eindigt met wonderbaarlijke nieuwe medicijnen die razendsnel op de markt komen.

En het is een verhaal dat veel beleggers kopen: de aandelen van zijn bedrijf, waarvan hij meer dan drie miljoen aandelen bezit (nadat hij dit voorjaar $ 56 miljoen had verzilverd), werd het afgelopen jaar verhandeld voor tussen $ 35 en $ 107. Als Haseltine het verhaal te veel opblaast, nou ja, slechts één letter onderscheidt hoop van hype.

De andere kant van het verhaal begint met het Human Genome Project, een internationale inspanning van $ 3 miljard die grotendeels wordt gefinancierd door de Amerikaanse overheid. In 1990 organiseerde het project academici over de hele wereld om de volledige sequentie van menselijk DNA te ontcijferen. Los van dat project werd Human Genome Sciences een van de tientallen biotechbedrijven die in het begin van de jaren negentig ontstonden met hun eigen machineparken die 24/7 werkten om de ruwe sequenties van As, Cs, Ts en Gs te doorzoeken - de afkortingen die werden gebruikt om noem de vier chemische bouwstenen van een DNA-molecuul voor genen. Ze waren allemaal aan het racen om zoveel mogelijk genen te patenteren voordat de gegevens openbaar zouden worden.

Kort nadat hij in 1992 medeoprichter was van Human Genome Sciences, verliet Haseltine het Dana-Farber Cancer Institute in Boston en ging hij aan de Harvard University werken om CEO van het nieuwe bedrijf te worden. Binnen enkele maanden nadat hij zijn laboratoriumjas had opgehangen, tekende hij een mijlpaalovereenkomst van $ 125 miljoen met SmithKline Beecham (nu GlaxoSmithKline) die de farmaceutische gigant het exclusieve recht gaf om in Oracle te zoeken naar aanwijzingen over medicijnen met kleine moleculen - het soort pillen dat mensen slikken. Human Genome Sciences behield echter het recht om behandelingen te ontwikkelen op basis van eiwitten - grotere moleculen, zoals insuline voor diabetes of erytropoëtine voor bloedarmoede, die moeten worden geïnjecteerd. De deal maakte indruk in de biotech-industrie, die tot dan toe investeerders aantrok op basis van de belofte om een ​​medicijn op de markt te brengen, een proces dat meer dan tien jaar zou kunnen duren en honderden miljoenen dollars zou kosten. Human Genome Sciences toonde aan dat genomics-bedrijven kunnen genieten van een gestage inkomstenstroom door informatie te verkopen.

Deze gedurfde stap zette een cascade van gebeurtenissen op gang die veranderde wat het betekende om een ​​biotechbedrijf te zijn. Incyte Genomics, een in Palo Alto, CA gevestigd bedrijf dat DNA-sequenties maakt, begon al snel toegang tot zijn gegevens te verkopen en verklaarde dat het niet van plan was om zelfs maar behandelingen uit te voeren. Millennium Pharmaceuticals in Cambridge, MA, en Genset in Parijs, Frankrijk, sloten al snel hun eigen deals van miljoenen dollars om farmaceutische bedrijven te helpen medicijnen te vinden door populaties op zoek te gaan naar ziektegenen. Vervolgens ontstond een hele reeks biotechbedrijven rond het idee om bedrijven te helpen de functies van genen te achterhalen, of de verschillende eiwitten die elk gen het lichaam instrueert om te maken ( zien De Proteomics-uitbetaling , ). Als we alleen maar een katalysator zouden zijn voor deze verandering, wat we al hebben gedaan, zouden we een succes zijn, zegt Haseltine.

Vergeleken met andere biotech-startups had Human Genome Sciences een inside edge als gevolg van de ongebruikelijke relatie met een non-profitorganisatie onder leiding van J. Craig Venter. Venter verliet de National Institutes of Health omdat het weigerde een snelkoppeling te ondersteunen die hij had ontwikkeld om het genoom te sequencen, en in 1992 tekende hij een deal om zich bij Haseltine aan te sluiten in een uitgebreide zakelijke onderneming. Venter stond aan het hoofd van het nieuwe Institute for Genomic Research, dat de DNA-sequentie analyseerde, terwijl Haseltine met winstoogmerk Human Genome Sciences leidde, die de gegevens van het instituut kocht en deze aan farmaceutische bedrijven op de markt bracht.

De goals van de twee mannen waren echter net zo slecht op elkaar afgestemd als hun persoonlijkheden. Venter wilde gegevens publiceren waarvan Haseltine dacht dat ze eigendom waren. En al snel dacht Haseltine er beter aan om 10 miljoen dollar per jaar uit te geven voor het kopen van gegevens van het bedrijf van Venter; Human Genome Sciences, besloot hij, zou zijn eigen interne sequencing-winkel kunnen opzetten en het werk goedkoper kunnen doen. In 1997 hebben Venter en Haseltine hun zakelijke banden formeel verbroken. Tot op de dag van vandaag blijven de mannen zich bezighouden met wat Haseltine's zus Florence, zelf een ambtenaar bij de National Institutes of Health, noemt een pissende wedstrijd tussen alligators.

Terwijl Venter Celera oprichtte - een bedrijf dat in juni 2000, op hetzelfde moment als het Human Genome Project, zijn eigen ontwerp van de sequentie voltooide - werd Haseltine een uitgesproken criticus van deze massale sequencing-inspanningen. Hij heeft inderdaad een standpunt ingenomen dat in strijd is met veel van de conventionele wijsheid rond het Human Genome Project, inclusief de groeiende consensus dat mensen misschien maar 30.000 tot 40.000 genen hebben - niet de 100.000 die de meeste wetenschappers eerder hadden voorspeld.

Haseltine, trouw aan zijn vorm, houdt vol dat een ernstig geval van groepsdenken het veld plaagt. Hij beweert nog steeds dat mensen minstens 100.000 genen hebben en misschien zelfs wel 120.000. Haseltine weet dit omdat, zo beweert hij, zijn bedrijf al 90.000 verschillende genen heeft ingevroren. Waarom hebben ze deze gemist? vraagt ​​Haseltine. Omdat ze besloten dat genen enige gelijkenis moeten hebben met bekende genen. En de meerderheid van de genen die Human Genome Sciences in zijn vriezers heeft, heeft volgens hem vrijwel geen overeenkomst met iets dat eerder is gevonden.

Human Genome Sciences heeft geen bewijs gepubliceerd om deze controversiële beweringen te ondersteunen, maar de veelheid en verscheidenheid aan zoemende machines die continu gegevens in het Oracle invoeren, maken het moeilijk om Haseltine uit de hand te laten lopen. Zijn bedrijf heeft de afgelopen acht jaar genen gesequenced, intensief bestudeerd voor de eiwitten waarvoor ze coderen en tegelijkertijd potentiële medicijnen geïdentificeerd; andere bedrijven hebben de neiging om veel meer omschreven doelen te hebben. Dus Haseltine's echte verlossing zal komen als hij zijn belofte nakomt om de database te gebruiken om echte, levensreddende medicijnen te vinden. Zijn bedrijf richt zich op de 10.000 genen waarvan het de code kent voor eiwitten die aan de buitenkant van cellen worden gevonden, zogenaamde secretoire eiwitten, waaronder hormonen, receptoren, boodschappers van het immuunsysteem en enzymen.

Tot dusverre heeft zijn bedrijf vijf geneesmiddelen in proeven bij mensen gebracht die, als ze werken, de genezing van wonden kunnen versnellen, kankerbehandelingen minder toxisch kunnen maken, mensen met hartaandoeningen in staat kunnen stellen bypass-operaties te vermijden, hepatitis C te behandelen en de ledematen van patiënten te sparen die anders amputaties nodig zouden hebben. Tegen het einde van het jaar hoopt het bedrijf ten minste drie nieuwe geneesmiddelen in klinische proeven bij mensen te introduceren. En in juli bereikte het bedrijf het einde van zijn toezegging om GlaxoSmithKline toegang te geven tot Oracle, waardoor het nog exclusievere kansen voor zichzelf creëerde. We zijn als kinderen in een snoepwinkel, zegt Haseltine.

Buiten GlaxoSmithKline en Amgen, 's werelds grootste biotechbedrijf, heeft nog niemand genomics gebruikt om een ​​medicijn in de kliniek te brengen, zegt Haseltine. Naar zijn oordeel begrijpen veel wetenschappers, zowel in de industrie als in de academische wereld, gewoon niet hoe ze het menselijk genoom moeten ontginnen voor medicijnen, waardoor ze tijd verspillen aan delen van de genetische kaart die Haseltine al als waardeloos heeft afgedaan. Hij zegt zich grote zorgen te maken over wat het Human Genome Project voor mensen zal betekenen. Tot nu toe is het op zijn best een gemengde zegen, zegt hij. Voor mijn doeleinden maakt het gen deel uit van een anatomie. Human Genome Sciences gaat de menselijke anatomie herdefiniëren. We gaan het naar een nieuw resolutieniveau brengen.

Blaffende hond

Om te begrijpen waarom Haseltine het lef heeft om uit te spreken dat zijn bedrijf het licht ziet terwijl anderen in duisternis blijven tasten, moet je bedenken dat Human Genome Sciences, zoals de meeste jonge biotechnologiebedrijven, geen producten op de markt heeft en dus zijn visie moet verkopen. Het helpt ook om een ​​paar dingen over William Alan Haseltine te weten.

Haseltine en zijn drie broers en zussen groeiden op op een marinebasis in China Lake, CA, een geheime stad in de Mojave-woestijn waar hun vader en andere wetenschappers de Sidewinder-raket en de schietstoel ontwierpen die in straaljagers wordt gebruikt. Hun moeder, Jean, die Frans doceerde op de basis, moest regelmatig in het ziekenhuis worden opgenomen vanwege manische depressie en een reeks ernstige lichamelijke aandoeningen, waaronder ernstige psoriasis en een bijziendheid die haar oogballen benadrukte en haar netvlies deed loskomen. Toen hij zeven was, werd ook Bill ziek met een hartaandoening, pericarditis genaamd, waardoor hij zes maanden niet naar school kon.

Ik vond het niet leuk om ziek te zijn en ik haatte het dat mijn moeder ziek was, zegt hij. Ik was doodsbang dat ze zou sterven aan bloedvergiftiging. Ze had vreselijke psoriasis. Ik zou eigenlijk naar binnen gaan en die rode strepen langs haar arm zien gaan. En ik wist dat als die rode strepen te ver zouden gaan, ze zou sterven. En dat was iets heel vervelends. Kinderen voelen zich waarschijnlijk verantwoordelijk. Het was een hopeloos gevoel. De onrust leidde de jonge Haseltine naar de geneeskunde. Ik wilde dokter worden om deze ziekten te genezen, zegt hij.

Na het behalen van een BA in fysische chemie aan de University of California, Berkeley, in 1966, besloot Haseltine dat zijn ware liefde onderzoekswetenschap was, en hij begon aan een PhD-programma aan Harvard, waar hij studeerde bij Walter Gilbert ( zien De toekomst financieren ,). Gilbert, die in 1980 de Nobelprijs voor scheikunde deelde, herinnert zich Bill als een zeer levendige student die een aantal van de andere afgestudeerde studenten vervreemdde. Haseltine deed vervolgens een postdoctoraal onderzoek aan het MIT in het laboratorium van David Baltimore, die zelf in 1975 de Nobelprijs voor de geneeskunde zou winnen. Bill was erg slim en dominant, zegt Baltimore, die nu de president van Caltech is. Hij deed geweldig werk en hij maakte niet veel goede vrienden. Bill is erop uit om zoveel mogelijk te doen in de wereld, en in sommige opzichten is het goed voor de wereld, maar het maakt hem geen geliefd figuur.

Haseltine stapte over naar Dana-Farber, dat verbonden is aan de Harvard Medical School, en klom door de academische rangen om een ​​hoogleraar te worden. Hij vergaarde een rsum dat ook het starten van verschillende biotechbedrijven omvatte, twee kinderen opvoedde, een grote aids-onderzoeker werd die met Liz Taylor zwoegde, ging scheiden en trouwde met Gale Hayman, medeoprichter van Giorgio in Beverly Hills, CA, inspiratie voor Scrupules van Judith Krantz en zelf auteur van How Do I Look? De complete gids voor innerlijke en uiterlijke schoonheid: van cosmetica tot zelfvertrouwen. Onderweg maakte Haseltine indruk op collega's met zijn veelzijdige, ruime geest en irriteerde hij hen tegelijkertijd met wat critici als Leroy Hood ( zien Onder de motorkap van de biologie , TR september 2001 ), een leidende figuur in de biologische onderzoeksgemeenschap, zijn arrogantie en oneindig egoïsme noemen. Zoals Hood, die onlangs het Institute for Systems Biology in Seattle heeft opgericht, het stelt, roept Bill zowel vijandigheid als bewondering op.

Toen ik er was, bood Haseltine's kantoor bij Human Genome Sciences nog een aanwijzing waarom hij zoveel wetenschappers de verkeerde kant op wrijft. Een tafel die werd omlijst door een lange muur van ramen die uitkeken op de bossen van Maryland, had kleine met plastic beklede draadstandaarden met daarop enkele tientallen wetenschappelijke tijdschriften, boeken en populaire tijdschriften. De collectie was, in zijn intellectuele omvang, fascinerend. Maar ondanks al die gravitas was het display er duidelijk voor de show - wie zet wat ze lezen op kleine stands? - en was bedoeld om de bezoeker te verblinden. De woorden van Haseltine zijn ook vaak bedoeld om te verblinden, wat in tegenspraak is met de overtuiging van veel wetenschappers dat gegevens voor zichzelf moeten spreken.

Terwijl ik in zijn kantoor zit, vraag ik Haseltine naar zijn legioen critici, en hij glimlacht. De hond blaft en de karavaan komt voorbij, zegt hij in het Frans. Dan, in het Engels, voegt hij eraan toe: Wie kan het verdomme schelen wat mensen denken? Doe het goed en laat ze zeggen wat ze willen.

Er zit inhoud achter de bravoure van Haseltine, wat duidelijk is voor iedereen die een demonstratie van het Oracle ziet - iets dat opmerkelijk genoeg maar weinig leiders van de genomics-revolutie hebben gedaan. Ze hebben een zeer arrogante, egocentrische kijk: ze zijn de wereld, ze zijn de helden, ze zijn de witte ridders, zegt Haseltine. Ik denk niet dat mensen enig idee hebben van de kracht van wat we doen, omdat het twee of drie stappen verder gaat dan ze zich kunnen voorstellen.

De achterwand van de vergaderruimte van het bedrijf verklaart nog een reden waarom relatief weinig wetenschappers ter wereld toegang hebben gehad tot het Oracle. De muur staat vol met tientallen gebronsde versies van officiële documenten van het U.S. Patent and Trademark Office. In juli van dit jaar had Human Genome Sciences zelfs 179 op genen gebaseerde patenten en had patentaanvragen ingediend voor minstens 7.500 andere nieuw ontdekte genen waarvoor het medisch nut heeft verklaard. Iedereen die de database van het bedrijf wil gebruiken, moet ermee instemmen elk gevonden medisch nut op te geven. Dus onderzoekers blijven weg.

Het antwoord

Op een ochtend observeer ik een ontmoeting met wetenschappers van een biotechbedrijf dat een joint venture zou kunnen vormen met Human Genome Sciences. Haseltine neemt ze mee op een Oracle-tour. We hebben meer antwoorden dan jij vragen, zegt hij aan het begin.

Hoe brutaal Bill Haseltine ook uithaalt, hoe strijdlustig en raspend en zelfzuchtig hij ook is, de database van zijn bedrijf spreekt voor zich. Haseltine begint door de eindeloze DNA-monsters in het Orakel te scrollen. Hij kan naar een bepaald gen kijken en zien hoe het tot expressie komt in een zes weken oud embryo in vergelijking met bijvoorbeeld een embryo dat negen weken oud is. Evenzo kan hij de genen die tot expressie worden gebracht in een foetale nier vergelijken met die van een volwassene, een gezonde eierstok, met een met kanker doorzeefde. Hij selecteert willekeurig een gen, springt naar een openbare database die wordt beheerd door de National Institutes of Health en vindt een vergelijkbaar gen in wormen. Nog een klik van de computer laat zien dat het eiwit wordt uitgescheiden. Human Genome Sciences heeft 69 verschillende biologische tests met het eiwit gedaan, waarbij gekeken is hoe het zich verhoudt tot alles, van myeloïde leukemie tot cellen van het immuunsysteem. Een diagram toont zelfs de biologische route waarbinnen het eiwit opereert. We hebben er al een patent op, zegt Haseltine.

Haseltine besluit te kijken naar het eiwitgehalte in een volwassen nier. Zijn bedrijf heeft 583 genen gevonden die tot expressie worden gebracht in de nieren, waarvan er 363 niet zijn beschreven in openbare databases. Hiervan coderen 52 voor uitgescheiden eiwitten, en 27 daarvan heeft Human Genome Sciences patent aangevraagd. Haseltine besluit het Orakel een andere kant op te sturen en op zoek te gaan naar het meest voorkomende gen in dit niermonster. Het is sept. Wie weet wat septin is? hij vraagt. Niet ik. We staan ​​op het punt om erachter te komen. Septin blijkt betrokken te zijn bij de bloedstolling.

Wat betekent dit alles voor de ontdekking van nieuwe medicijnen? Het is duidelijk dat Human Genome Sciences een jazzy nieuw type microscoop heeft gebouwd dat, zoals Haseltine zegt, een kijk op de menselijke anatomie biedt die we nog nooit eerder hebben gehad. Wat veel minder duidelijk is, is wanneer deze kennis mensen zal helpen een langer en gezonder leven te leiden.
Francis Collins, de onderzoeker die aan het hoofd staat van het Human Genome Project voor de National Institutes of Health, zegt dat wetenschappers ernaar moeten streven de belofte van genomica niet te overdrijven. Ik twijfel er niet aan dat over 50 jaar veel van de geneeskunde er heel anders uit zal zien, en veel daarvan zal te wijten zijn aan genomica, zegt hij. Het is een revolutie in tegenstelling tot bijna alle andere die heeft plaatsgevonden sinds de ontdekking van antibiotica. Maar we moeten eerlijk zijn tegenover de pers, het publiek en onszelf dat de tijdlijn langer is dan we zouden willen.

Haseltine daarentegen hoort de wielen van een karavaan draaien en het vage geluid van blaffende honden in de verte.

zich verstoppen