Het vaccin dat het bijna niet was

In de herfst van 1998 leek het rotavirus, een belangrijke oorzaak van ernstige diarree bij kinderen, klaar om de weg te gaan van mazelen en rodehond, virale ziekten die grotendeels werden verslagen door de toediening van kindervaccins. Wyeth had net zijn RotaShield-vaccin goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA), en het was klaar om de achteruitgang van het virus te versnellen.

Rotavirus is een wereldwijde aandoening: bijna elk kind wordt er op vijfjarige leeftijd aan blootgesteld. Elk jaar worden in de Verenigde Staten 50.000 mensen (voornamelijk kinderen) in het ziekenhuis opgenomen met door rotavirus veroorzaakte diarree en uitdroging, en tussen de 20 en 40 overlijden. In arme landen is het beeld veel grimmiger. Van de twee miljoen sterfgevallen die jaarlijks wereldwijd aan diarree worden toegeschreven, wordt meer dan een half miljoen veroorzaakt door het rotavirus. Een succesvol rotavirusvaccin zou een enorme impact hebben op de wereldgezondheid.

Dit verhaal maakte deel uit van ons nummer van juni 2005

• Zie de rest van het probleem
• Abonneren

In de rij achter Wyeth waren SmithKline Beecham (nu GlaxoSmithKline, of GSK) en Merck. Beide bedrijven hadden hun eigen vaccinprogramma's en wilden het graag uitvechten met Wyeth voor de rechten op een enorme wereldwijde markt. Maar een schijnbaar kleine ontwikkeling in de klinische onderzoeken van Wyeth voorspelde moeilijke tijden. Vijf gevallen van darminvaginatie deden zich voor onder de 10.000 ontvangers van het vaccin tijdens klinische onderzoeken in de Verenigde Staten en Finland. Darminvaginatie is een behandelbare maar mogelijk fatale darmaandoening waarbij het ene deel van de darm in het volgende glijdt, als een inklapbare telescoop. De gevallen weerhielden de FDA er niet van het vaccin goed te keuren, maar de mogelijke bijwerking werd opgemerkt in de bijsluiter van het vaccin.

De volgende negen maanden leek de investering van Wyeth zijn vruchten af ​​te werpen. Voor $ 38 per dosis, met een regime van drie doses, sloot RotaShield zich aan bij het Amerikaanse schema voor routinematige immunisaties voor kinderen voor 1999, en ongeveer een miljoen zuigelingen kregen het vaccin. Maar in mei 1999 werden 10 gevallen van darminvaginatie gemeld aan het Vaccine Adverse Event Reporting System, dat gezamenlijk wordt gesponsord door de FDA en de Amerikaanse Centers for Disease Control and Prevention (CDC). CDC-functionarissen onderzochten de zaak en een analyse bracht Wyeths grootste angst aan het licht: zeldzame gevallen van darminvaginatie, naar schatting één op elke 2500 gevaccineerde kinderen. (Ongeveer een jaar later was de beste schatting één op 10.000.) Een zeldzame bijwerking - maar in een land waar slechts 20 tot 40 mensen per jaar overlijden aan complicaties van een rotavirusinfectie, achtte de CDC het een onaanvaardbaar risico. In juli 1999 schortte Wyeth de distributie van het vaccin op. In oktober trok een adviescommissie van de CDC haar aanbeveling in om RotaShield op te nemen in vaccinatieprogramma's.

De bevinding leidde tot een crisis bij GSK, dat al lang interesse had in een rotavirusvaccin, evenals een traditie van het verkopen van producten aan ontwikkelingslanden. Het bedrijf had in de jaren tachtig geprobeerd een rotavirusvaccin te ontwikkelen op basis van een runderstam van het rotavirus, maar tegenvallende resultaten brachten het management ertoe om de nadruk op onderzoek en ontwikkeling te verleggen naar een investering in een hepatitis E-programma. Maar het schijnbare succes van Wyeth met RotaShield leidde tot hernieuwde belangstelling, en in 1997 sloot GSK een overeenkomst met Avant Immunotherapeutics die de rechten veiligstelde om een ​​vaccin op de markt te brengen dat oorspronkelijk was ontwikkeld door Richard Ward in het Cincinnati Children's Hospital Medical Center, op basis van een monster van een verzwakt menselijk virus geïsoleerd uit een kind uit Cincinnati.

Net als Wyeth was GSK van plan zijn vaccin (dat uiteindelijk Rotarix zou heten) op de Amerikaanse markt te introduceren. Maar het intussusceptieprobleem vormde een grote hindernis. Zeldzame bijwerkingen zijn uiterst moeilijk te detecteren; om ervoor te zorgen dat gevallen van darminvaginatie zich niet voordeden of louter toeval waren, zou GSK zeer omvangrijke klinische onderzoeken moeten uitvoeren. Vóór RotaShield werd bij de ontwikkeling van vaccins niet routinematig gezocht naar dergelijke zeldzame bijwerkingen. Toch had GSK al miljoenen geïnvesteerd in het rotavirusvaccin, en de managers wilden niet zo snel opgeven, vooral niet in het licht van de wereldwijde markt voor een vaccin.

Toen de CDC zijn aanbeveling voor RotaShield in oktober 1999 introk, wist GSK dat het uitkeek naar plotseling hoge kosten voor zijn eigen komende klinische onderzoeken. Het bedrijf was al in gesprek met de FDA over het aanvragen van goedkeuring en was bezig met het afronden van de kleinschalige, fase I klinische onderzoeken die bedoeld waren om de veiligheid van het vaccin aan te tonen. Die onderzoeken waren veel te klein om zeldzame bijwerkingen zoals darminvaginatie aan te tonen. Als er ooit een tijd was om de verliezen te beperken, dan was dit het wel: vóór de lancering van kostbare, grootschalige klinische onderzoeken. We hadden gemakkelijk kunnen stoppen, zegt Beatrice De Vos, directeur wereldwijde medische zaken bij GSK Biologicals, de in België gevestigde dochteronderneming van GSK die zich bezighoudt met Rotarix.

We hadden veel geluk
Maar GSK vond twee redenen om niet te stoppen. Ten eerste stelde het bedrijf vast dat het onwaarschijnlijk was dat tests een risico op darminvaginatie aan het licht zouden brengen, aangezien het kandidaat-vaccin heel anders was dan dat van Wyeth. Het belangrijkste was dat het vaccin van GSK gebaseerd was op een menselijke stam, terwijl dat van Wyeth een rotavirus van de resusaap was dat genetisch gemanipuleerd was om oppervlakte-eiwitten te dragen die het menselijke virus vertegenwoordigen. GSK speculeerde dat de niet-menselijke aard van het vaccinvirus de oorzaak zou kunnen zijn van het darminvaginatieprobleem. We gingen de literatuur in om te proberen te achterhalen of er een mogelijk verband was tussen natuurlijke infectie [met humaan rotavirus] en darminvaginatie, zegt De Vos. Er was absoluut geen bewijs [van zo'n link]. Dat nieuws hielp het hogere management te overtuigen om door te gaan met de ontwikkeling.

Het andere voordeel van het vaccin van GSK was dat het veel eenvoudiger was dan het vaccin van Wyeth, omdat het gericht was op slechts één stam van het rotavirus. Stammen worden gedefinieerd door de chemische aard van de belangrijkste eiwitten die de buitenste schil van een virus vormen. Wanneer een virus van een bepaalde stam het menselijk lichaam binnendringt, herkent het immuunsysteem het en start een antilichaamrespons. Vier stammen zijn verantwoordelijk voor maar liefst 96 procent van de rotavirusinfecties over de hele wereld. Het vaccin van Wyeth bevatte alle vier deze stammen, waardoor het een bredere dekking van het rotavirus als geheel kreeg dan het vaccin van GSK, maar dat ook nadelen met zich meebracht. Elke opgenomen stam vereist een extra dosis virus tijdens de vaccinbereiding, zodat injectie van een vaccin met vier stammen een kind onderwerpt aan vier keer de hoeveelheid virus. Het maakt potentiële veiligheidsproblemen ook moeilijker op te sporen, omdat de voorbereiding van een vaccin ingewikkelder is.

Geen van deze zaken werd sterk overwogen toen GSK zijn vaccin voor het eerst in licentie gaf, omdat het vaccin van Wyeth al was goedgekeurd en goed op weg leek om een ​​succes te worden. We hebben best geluk gehad, zegt De Vos. Maar het besluit van GSK om zich met zijn vaccin op slechts één serotype te richten, was niet zonder goede reden. De enkele stam van het rotavirus waarop het bedrijf zich richtte, veroorzaakte 75 procent van de infecties wereldwijd. En hoewel Rotarix zich slechts op één set oppervlakte-eiwitten richtte, toonden klinische proeven aan dat het vaccin ook bescherming bood tegen andere belangrijke stammen. Dat is een bekend fenomeen bij virussen, zegt De Vos.

Terwijl GSK de voorbereiding voortzette, hield het de gebeurtenissen buiten zijn muren nauwlettend in de gaten. In februari 2000 riep de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) een bijeenkomst bijeen om de voortgang van rotavirusvaccins, waaronder RotaShield, voor ontwikkelingslanden te bespreken. Tot verbazing van velen waren sommige ministers van Volksgezondheid op de bijeenkomst, na bestudering van bewijs uit Wyeth's klinische onderzoeken en de postmarketingonderzoeken, niet geneigd RotaShield in hun land te gebruiken. De Vos denkt dat het probleem mogelijk is voortgekomen uit het feit dat een vaccin bij kinderen in ontwikkelde landen vaak een sterkere immuunrespons oproept dan in ontwikkelingslanden, mogelijk door verschillen in voeding. Wyeth voerde de meeste van zijn klinische onderzoeken uit in de Verenigde Staten en Finland. Daardoor hadden de ministers van Volksgezondheid uit ontwikkelingslanden geen betrouwbare informatie om het gebruik van RotaShield in hun eigen land goed te keuren.

De WHO-bijeenkomst was een nieuwe klap voor RotaShield, maar het was een kans voor GSK. WHO-functionarissen ontmoetten GSK kort daarna om het bedrijf te vragen Rotarix parallel te ontwikkelen voor zowel ontwikkelde als ontwikkelingslanden. Ze wilden niet dat wat er gebeurde met het vaccin van Wyeth – waar er geen gegevens waren voor de derde wereld – opnieuw zou gebeuren, zegt Deborah Myers, directeur externe en overheidszaken en publieke partnerschappen bij GSK Biologicals. Een dergelijke uitbreiding vertegenwoordigde een veel grotere markt dan de Verenigde Staten en Europa, maar het zou ook uitgebreidere klinische proeven en hogere kosten vergen, en dus een groter financieel risico. De wens van de WHO voor een tweesporenvaccinatie ging ook in tegen wat De Vos klassieke vaccinontwikkeling noemt, waarbij bedrijven een nieuw vaccin tegen hoge prijzen in ontwikkelde landen introduceren en het vaccin vervolgens tegen lagere kosten aan onderontwikkelde landen verkopen.

Door gelijktijdig een vaccin in ontwikkelde en opkomende markten te introduceren, moest GSK zijn denkwijze aanpassen, maar een externe ontwikkeling hielp de economie van het brengen van vaccins naar arme landen haalbaarder te maken. Niet-gouvernementele organisaties (NGO's) werden een steeds machtigere economische kracht in de ontwikkelingslanden. De Bill and Melinda Gates Foundation begon belangrijke bijdragen te leveren, vooral aan de Global Alliance for Vaccines and Immunizations (GAVI), een partnerschap tussen de particuliere en de publieke sector dat in 2000 werd gelanceerd om het wijdverbreide gebruik van vaccins te bevorderen. Die toestroom van geld was een stimulans voor de bestaande NGO's en andere kopers van vaccins in ontwikkelingslanden, zoals immunisatieprogramma's van de overheid en de particuliere sector van verschillende landen. (Tegen december 2004 had GAVI meer dan $ 532 miljoen uitbetaald voor vaccins, benodigdheden en ondersteuning.) In 2003 kondigde GAVI aan dat rotavirus een van zijn twee vaccinprioriteiten was, en startte zijn Rotavirus Vaccine Program met $ 30 miljoen.

Aangemoedigd door de nieuwe koopkracht van NGO's, voltooide GSK fase II en fase III klinische proeven om de werkzaamheid van het vaccin in Finland en verschillende ontwikkelingslanden, waaronder Brazilië, Mexico en Venezuela te bewijzen. Die proeven werden volledig gefinancierd door GSK. De resultaten werden in oktober 2004 bekendgemaakt. Rotarix was 85 procent effectief in het voorkomen van ernstige door rotavirus veroorzaakte diarree in Finland en 86 procent effectief in de Latijns-Amerikaanse landen. GSK doet met steun van de WHO, CDC en andere instanties aanvullende proeven in Zuid-Afrika en Bangladesh om de werkzaamheid van Rotarix in deze verarmde landen vast te stellen.

De positieve resultaten in Latijns-Amerika gaven Rotarix een ogenschijnlijk mooie toekomst in de derde wereld, maar er kwam nog een koerswijziging aan. In een openbare vergadering in september 2001 besprak de Nationale Vaccin Adviescommissie de steekproefomvang die nodig zou zijn om de mogelijkheid van een risico op darminvaginatie uit te sluiten. Na de vergadering en wat interne discussies, besloot het management van GSK om het hele klassieke paradigma van de ontwikkeling van vaccins op zijn kop te zetten, door zijn plan om parallelle introducties in de Verenigde Staten en ontwikkelingslanden te doen, en zich uitsluitend op de laatste te concentreren. Het bedrijf wil niet ingaan op wat er tijdens de FDA-vergadering is gezegd, maar GSK is nog steeds van plan om een ​​introductie in de VS te doen nadat het in ontwikkelingslanden en Europa is doorgegaan, waarvan het hoopt dat het begin 2006 een Rotarix-licentie zal goedkeuren. GSK hoopt ook dat klinische proeven in ontwikkelingslanden zullen uiteindelijk de FDA helpen overtuigen van de veiligheid van het vaccin.

Naar de markt gaan
In juli 2004 werd Rotarix goedgekeurd voor gebruik in Mexico, waar een op de 50 kinderen in het ziekenhuis wordt opgenomen vanwege een rotavirusinfectie, en GSK introduceerde het vaccin in januari 2005 op de particuliere markt in het land. Het begon met het leveren van de vaccins aan kinderartsen. Hoewel het bedrijf geen verkoopcijfers wil onthullen, zijn ze in lijn met de verwachtingen, zegt Pierrick Rollet, directeur levenscyclusbeheer. Het bedrijf verwacht ook dat de Mexicaanse regering binnenkort besluit om het vaccin op te nemen in haar algemene vaccinprotocol. Na Mexico is GSK van plan het vaccin dit en volgend jaar in andere landen in Latijns-Amerika en Azië te introduceren. Ondertussen heeft het al een licentie in de Dominicaanse Republiek en Koeweit, en GSK is bezig met het verkrijgen van licenties voor het in 25 andere landen, volgens Myers.

Om een ​​zo breed mogelijke markt voor Rotarix te ontsluiten, gaat het bedrijf een complexe dans aan met internationale instanties en nationale gezondheidsautoriteiten. Het belangrijkste doel van GSK is om GAVI Rotarix te laten goedkeuren voor financiering. Maar om dat te doen, moet GSK eerst de zegen van de WHO krijgen, want dat is een voorwaarde voor UNICEF om het vaccin te kopen, en UNICEF is de inkooporganisatie voor GAVI. Zodra GAVI het vaccin goedkeurt, kunnen individuele landen een verzoek indienen om financiering voor de aankoop van vaccins te ontvangen. Zelfs dan moet het vaccin door elk land worden goedgekeurd voor gebruik. Als het proces ingewikkeld klinkt, is dat omdat het zo is. Dit is het eerste vaccin [niet eerder goedgekeurd voor gebruik in ontwikkelde landen] dat GAVI zal overwegen om in aanmerking te komen voor financiering. Ze proberen te beslissen wat het proces is. We wachten op instructies over hoe verder te gaan, zegt Myers.

Terwijl het op die toezeggingen wacht, is GSK van plan het vaccin op de particuliere markten te introduceren. Ongeacht de uitkomst van de onderhandelingen met GAVI en anderen, GSK is zeer toegewijd aan Rotarix. We kunnen het ons niet veroorloven om nu terug te gaan. Ik denk dat het grootste deel van de investering is gedaan, zegt De Vos. Inderdaad, GSK heeft onlangs een productiefaciliteit van 450 miljoen euro (ongeveer $ 550 miljoen) in België voltooid die voornamelijk Rotarix produceert.

GSK staat niet alleen in zijn zoektocht. Merck ging door met de ontwikkeling van zijn rotavirusvaccin toen RotaShield in juli 1999 van de Amerikaanse markt werd gehaald. Staten en Finland. Merck hoopt het dit of volgend jaar in de Verenigde Staten en Europa te introduceren.

Het uiteindelijke succes van Rotarix valt nog te bezien, maar Myers ziet het als een model voor de toekomst van GSK en de toekomst van de vaccinindustrie. De lancering heeft GSK ook geleerd hoe een vaccin het beste op de markt kan worden gebracht in ontwikkelingslanden. Om te beginnen gelooft Myers dat er onvoldoende openbaar onderwijs was ter voorbereiding op de introductie van het vaccin. De meeste moeders begrijpen dat hun kinderen diarree hebben, maar ze weten niets van het rotavirus en de impact die het virus kan hebben op de gezondheid van hun kind, zegt ze. Achteraf gezien zou GSK ook eerder zijn begonnen met het prekwalificatieproces bij de WHO - voordat licenties in afzonderlijke landen werden aangevraagd - om vertraging na het verlenen van licenties te voorkomen.

Een opkomend model voor de farmacie
GSK heeft meer dan 25 producten in de pijplijn, waarvan een derde voor ziekten die ernstige problemen vormen in ontwikkelingslanden, zegt Myers. Een daarvan is een malariavaccin, dat in oktober 2004 fase II proof-of-concept-onderzoeken in Mozambique heeft afgerond. Het bedrijf doet proeven om te zien hoe goed het werkt wanneer het samen met andere vaccins wordt toegediend aan kinderen jonger dan één jaar, die het meest vatbaar zijn. GSK hoopt eind 2006 of begin 2007 deel te kunnen nemen aan de cruciale fase III-onderzoeken, die, indien succesvol, het vaccin op zijn vroegst in 2009 in ontwikkelingslanden zou brengen. Het bedrijf kan echter niet met zekerheid zeggen wat de strategie voor de introductie van het malariavaccin zal zijn, omdat het het vaccin samen met partners ontwikkelt.

Toch verwacht Myers dat de Rotarix-ervaring bij GSK zal worden herhaald: we hebben duidelijk gemaakt dat deze strategie niet zomaar eenmalig is. Dat zou goed nieuws kunnen zijn voor arme landen. Het traditionele model van het ontwikkelen van een medicijn of vaccin en het terugverdienen van kosten in de ontwikkelde wereld voordat het verder weg wordt geïntroduceerd, brengt het grootste deel van de wereldbevolking in gevaar. Myers verwacht dat andere bedrijven het voorbeeld van GSK zullen volgen bij het snel introduceren van vaccins en medicijnen in verwaarloosde gebieden. Het is iets dat nodig zal zijn, en we moeten de problemen en hindernissen uitzoeken die moeten worden overwonnen om vaccins zo snel mogelijk bij de mensen te krijgen die ze nodig hebben, zegt ze.

zich verstoppen