Het virtuele hart

De 70-jarige patiënt in het Auckland Hospital in Nieuw-Zeeland had een verdacht lage bloeddruk. De artsen waren stomverbaasd. Maar ze hadden een ongebruikelijk experimenteel hulpmiddel tot hun beschikking: een uniek computerprogramma dat een MRI-scan (magnetic-resonance imaging) analyseert, de beweging van het hart van een patiënt meet en dit vergelijkt met dat van een gezond virtueel hart dat niet uit bloed en weefsel is opgebouwd. maar van wiskundige vergelijkingen. De analyse overhandigde de experts van de kliniek het rokende pistool: een deel van het hart draaide in een patroon dat vaak wordt geassocieerd met een gedeeltelijk geblokkeerde klep, die, onbehandeld, de patiënt waarschijnlijk binnen drie jaar zou doden.

Om deze aandoening te diagnosticeren, zouden chirurgen normaal gesproken de borst van de patiënt moeten openbreken. Maar de software had het probleem in ongeveer 15 minuten nauwkeurig geïdentificeerd. Het helpt om aan te geven waar de hartmuur kan falen, zegt Peter Hunter, de bio-ingenieur van de Universiteit van Auckland wiens team de software ontwikkelde in samenwerking met het Duitse bedrijf Siemens.

Dit verhaal maakte deel uit van ons nummer van maart 2004

• Zie de rest van het probleem
• Abonneren

Het MRI-analyseprogramma is slechts een van een snel groeiend aantal medische toepassingen die voortkomen uit een ambitieuze wereldwijde inspanning die bekend staat als het cardiome-project. Het doel van dit multilab-project is om een ​​virtueel hart te bouwen: een computermodel dat alles nauwkeurig weergeeft, van een enkele hartcel tot het hele orgaan, van de verweven elektrochemische activiteiten van miljoenen cellen tot het subtiel gesynchroniseerde pompen van bloed. Het model zou zelfs moeten kunnen lijden aan de geblokkeerde slagaders, verzwakte spieren en grillige elektrische ritmes die kenmerkend zijn voor hartziekten.

Medische onderzoekers werken al tientallen jaren aan computermodellen van het hart. Maar dankzij exponentiële sprongen in de beschikbare computerkracht, snelle vooruitgang bij het beschrijven van de precieze en complexe details van hoe het hart werkelijk werkt, en het vormen van wiskundige representaties van die details, beginnen steeds meer levensechte modellen van het hart echte gezondheidsvoordelen op te leveren. Inzichten die zijn verkregen uit het virtuele-hartproject leiden tot nieuwe benaderingen voor diagnose, chirurgie en het ontdekken van medicijnen, met het potentieel om de levens te verbeteren of zelfs te redden van de meer dan 13 miljoen mensen in de Verenigde Staten die lijden aan aandoeningen variërend van hart- en vaatziekten aanvallen veroorzaakt door verstopte kransslagaders tot mogelijk fatale abnormale hartslagen veroorzaakt door zeldzame genetische mutaties. We kunnen nu goed werk leveren door op een computer te modelleren wat er met hartcellen gebeurt bij hartfalen, en te voorspellen hoe een hartcontractie zal reageren op een medicijn of andere stimulus, zegt Andrew McCulloch van de Universiteit van Californië, San Diego, een toonaangevende onderzoeker in het veld. Het stelt ons in staat om veel experimentele en klinische vragen te beantwoorden.

Het virtuele hart is een werk in uitvoering dat nog niet veel van de ingewikkelde en nog steeds mysterieuze genetische, cellulaire en mechanische processen nabootst die in echte harten plaatsvinden. Desalniettemin, naarmate de computermodellen van het project de komende jaren verbeteren, zouden ze een revolutie teweeg kunnen brengen in de diagnose en behandeling van hartaandoeningen door een nieuw licht te werpen op de complexe werking van het orgel en als hulpmiddelen te dienen voor het snel en goedkoop testen van medicijnen, diagnostische apparaten, en chirurgische behandelingen die nog steeds te riskant zijn om op mensen te proberen.

In een oogwenk

Hoewel het virtuele-hartproject een wereldwijde reikwijdte heeft en geen officieel hoofdkantoor heeft, is men het er algemeen over eens dat de frontlinie buiten de oude, statige colleges van de Universiteit van Oxford ligt, in een saai, modern gebouw dat niet op zijn plaats lijkt tussen zijn gekanteelde buren . Hier, in een vleugel van vier verdiepingen gewijd aan hartwetenschap, bevindt zich een onderzoekscentrum dat even onkarakteristiek is voor zijn omgeving. In plaats van roestvrijstalen tafels, microscopen en kolven met cellen, staat deze bescheiden reeks kantoren vol met computerwerkstations waarvan de monitoren zijn gevuld met reeksen softwarecode. Dit is het domein van Denis Noble, een man die bijna 45 jaar geleden bijna in zijn eentje het gebied van hartmodellering creëerde. Tegenwoordig is Noble, hoofd van de Cardiac Electrophysiology Group in Oxford, gemakkelijk te herkennen tussen de afgestudeerde studenten en postdocs: een magere 67, hij is het meest hip gekleed en lijkt ook een stevige voorsprong in energie te hebben als hij tussen teamleden wier werk varieert van hard-core computerprogrammering tot elementaire weefseldissectie. Cardiale modellering, zegt Noble, combineert noodzakelijkerwijs de talenten van onderzoekers die anders misschien nooit in contact zouden komen. Dit is een nieuwe vorm van biologische wetenschap, zegt hij. In hoge mate samenwerken is essentieel.

In zekere zin begon het cardioomproject in 1960 toen Noble met een reeks vergelijkingen kwam die beschrijven hoe de elektrische activiteit van hartcellen grotendeels wordt gecontroleerd door de stroom van kaliumionen door hun membranen, wat leidt tot golven van activiteit die zich door naburige cellen en uiteindelijk het gecoördineerde kloppen van het hart genereren. Hoewel het idee om fysiologische activiteit te beschrijven in termen van wiskundige vergelijkingen destijds baanbrekend leek, lijkt het oorspronkelijke model van Noble bijna vreemd in vergelijking met die in zijn laboratorium met nu monsterlijke formules met 23 variabelen die verantwoordelijk zijn voor 12 verschillende soorten cellulaire ionenstromen. Gekraakt op een computer, produceren deze modellen een milliseconde-per-milliseconde simulatie van de activiteit van een hartcel.

Maar met het modelleren van een enkele hartcel kom je maar tot nu toe. Om patiënten te helpen met de diagnose ziekten van hoge bloeddruk tot congestief hartfalen, is een model van het hele orgaan nodig. Voer Peter Hunter in, een voormalige Oxford-collega van Noble. Waar Noble aan individuele cellen werkt, heeft Hunter de taak op zich genomen om de grootschalige structuur en mechanica van het hart te modelleren, dat wil zeggen het kloppen van de hartspier zelf. Toen Noble in 1991 Auckland bezocht, ontdekte hij dat de groep van Hunter ultraprecieze metingen deed van harten die waren geëxtraheerd uit honden. Deze mensen scheerden een geconserveerd hart met een fractie van een millimeter per keer af, zoals ouderwetse anatomen, herinnert Noble zich. Hunters bedoeling was om een ​​model te bouwen dat de kloof zou overbruggen tussen hartwetenschap op cellulair niveau en de structuur en functie van het hele orgaan. Met andere woorden, hij wilde in kaart brengen hoe al die ionenstromen in hartcellen precies samenwerkten om een ​​hartslag te creëren, en vooral waar het mis ging bij zieke harten.

Tegenwoordig zijn de inspanningen van de laboratoria van Hunter en Noble gecombineerd in modellen voor het hele hart waarvan het gedrag de onafhankelijk berekende activiteiten van maximaal 12 miljoen virtuele hartcellen weerspiegelt. Een echt hart heeft bijna een miljard cellen, maar zelfs de snelste supercomputers van vandaag kunnen niet zoveel cellen in een redelijke tijd volgen. Zoals het is, zijn sommige Auckland-modellen - die de harten van mensen, honden, varkens, cavia's en muizen vertegenwoordigen - zo complex dat het acht uur of meer van de tijd van een supercomputer kost om door een enkele hartslag te draaien. Hunter legt uit. De modellen laten zien hoe elektrische activiteit ontstaat op cellulair niveau, hoe de activeringsgolf zich naar andere cellen verspreidt, hoe de elektrische golf wordt omgezet in mechanische samentrekking van de hartwand, hoe de samentrekkende wanden ervoor zorgen dat bloed door het hart stroomt, en hoe energie door het hele systeem wordt verdeeld.

Ondanks de complexiteit van deze modellen ontbrak er nog een element: genen. Het blijkt dat genen een enorme rol spelen bij hartziekten; de overerving van een enkel ongelukkig gen kan de kans op een vroege dood verhogen van een afstandsschot tot een bijna zekerheid. Zelfs genen die normaal gesproken geen hartproblemen veroorzaken, kunnen dat wel als ze aan of uit staan ​​of beschadigd zijn door omgevingsinvloeden, zoals sigarettenrook of stress. Om de zaken nog ingewikkelder te maken, kan hartziekte zelf hartgenen beïnvloeden op manieren die de aandoening versnellen of nieuwe complicaties veroorzaken. Om ziekte in een hart nauwkeurig te modelleren, moeten onderzoekers rekening houden met deze genetische factoren.

In samenwerking met UC San Diego-collega's gebruikt McCulloch genetisch gemanipuleerde muizen om genen te identificeren die een rol spelen bij hartziekten. Hij gebruikt die informatie vervolgens om virtuele-hartmodellen aan te passen. Het laboratorium van McCulloch gebruikt muizen met veranderingen in een enkel gen waardoor het constant actief of constant inactief wordt. Deze veranderde muizen worden vervolgens onderzocht op verschillen in hartfunctie en gevoeligheid voor hartziekten; dergelijke verschillen kunnen in het algemeen worden toegeschreven aan het veranderde gen. Als een muis die een bepaald gen continu actief heeft gehad bijvoorbeeld op ongebruikelijk jonge leeftijd een hartaandoening krijgt, dan kan het computermodel zo worden aangepast dat het inschakelen van dat gen in het virtuele hart ziekteprocessen in gang zet. Dergelijke aanpassingen kunnen van cruciaal belang zijn om de modellen realistischer te maken. Als het virtuele hart bijvoorbeeld wordt gebruikt om een ​​medicijn te onderzoeken dat is ontworpen om het ontstaan ​​van hartfalen na een hartaanval te voorkomen, heeft het een betere kans om te voorspellen hoe goed het medicijn zal werken als het de genetische processen omvat die het medicijn zou kunnen hebben. invloed hebben.

Het virtuele hart is opgebouwd uit de werking van individuele cellen en genen en geeft een levendig beeld van het vitale orgaan. Maar is het realistisch? De modellen bieden wat in wezen voorspellingen zijn van hoe een echt hart zich zou gedragen, en onderzoekers hebben manieren nodig om de nauwkeurigheid van deze voorspellingen te garanderen. Chris Johnson, een computerwetenschapper die leiding geeft aan het Scientific and Computing Imaging Institute aan de Universiteit van Utah in Salt Lake City, heeft één oplossing bedacht: een manier om de modellen te vergelijken met gegevens van levende vrijwilligers.

Het belangrijkste instrument voor het meten van de elektrische activiteit van het hart, een elektrocardiogram dat metingen doet van 12 elektrische leidingen, levert slechts een relatief ruwe analyse op. Maar een jack ontwikkeld aan het Cardiovascular Research and Training Institute in Utah dat 192 leads in dienst heeft, samen met een standaard MRI-scan, geeft Johnson een veel completer beeld. Om de metingen van het jack en de MRI-gegevens te vertalen naar een gedetailleerd beeld van de elektrische activiteit van het hart, neemt Johnson eerst in overweging hoe botten, bloed, vet en spieren een signaal verstoren dat van een bepaald punt op het hart naar een bepaald punt op het hart gaat. huid. Hij kan dan op elk moment een elektrische kaart van het hart afleiden. We nemen spanningen van buitenaf en bepalen wat ze aan de oppervlakte van het hart zouden zijn, zegt hij. Dit stelt de modelbouwers in staat om te bepalen of hun milliseconde-voor-milliseconde voorspellingen van de elektrische activiteit van het hart nauwkeurig zijn, en om hun berekeningen te verfijnen om ze dichter bij de realiteit te brengen.

De modellen van Johnson en de elektrodemantel worden ook experimenteel gebruikt om cardiologen te helpen bij het opsporen van hartaandoeningen. Terwijl elektrocardiogrammen van harten met mogelijk fatale slagaderblokkades er vaak volkomen normaal uitzien voor iedereen behalve de meest ervaren ogen, genereert het op de jas gebaseerde systeem bijna MRI-achtige beelden die blokkades en andere defecten kunnen onthullen met zo'n grimmige duidelijkheid dat zelfs een leek ze kan herkennen . Het team van Johnson heeft ook software gemaakt waarmee de simulaties in 3D kunnen worden bekeken met een speciale stereoscopische bril. Het verbeterde zicht zou artsen bijvoorbeeld in staat kunnen stellen medicamenteuze therapie te starten of aderverwijderende angioplastiek eerder dan anders uit te voeren, wat zou kunnen helpen hartaanvallen te voorkomen of de noodzaak van meer invasieve coronaire bypass-chirurgie te voorkomen.

Virtuele jij

Het virtuele hart is de afgelopen tien jaar in veel opzichten tot leven gekomen. Maar het heeft nog een lange weg te gaan. We kunnen een hartslag modelleren over een periode van 10 minuten, zegt McCulloch. Maar we kunnen de natuurlijke progressie van ziekte nog niet modelleren - hoe een hartcel geleidelijk overgaat van normaal naar gewond tot mislukt. Eén barrière: hoewel honderden onderzoekers over de hele wereld de werking van het hart uitputtend ontcijferen, zijn de meeste biologen niet opgeleid om op een rigoureuze, kwantitatieve manier gegevens te verzamelen en te presenteren die kunnen worden gebruikt in de wiskundige formules die worden gebruikt om computermodellen te bouwen. Als je met ze praat over het beschrijven van hun resultaten als formules, worden sommigen erg afgestoten, zegt Paul Herrling, hoofd bedrijfsonderzoek bij farmaceutisch bedrijf Novartis.

Toch levert het cardioom al een bijdrage aan de geneeskunde, en een van de grootste kan zijn als een hulpmiddel om onderzoekers te helpen betere hartmedicijnen te ontdekken. Novartis gebruikt bijvoorbeeld al cardiomemodellen om medicijnen te ontwikkelen door de veranderingen te programmeren die een verbinding in een hartcel heeft waargenomen, en het model vervolgens te laten projecteren hoe die veranderingen het hartritme en de bloedstroom zullen beïnvloeden. We hebben voorspellingen kunnen doen over welke ionkanalen in hartcellen moeten worden aangepast met medicijnen om aritmieën te verminderen, zoals die worden aangetroffen bij patiënten die een hartaanval hebben gehad, zegt Herrling. Hij benadrukt dat het cardioom veel aanvullende ontwikkeling nodig heeft voordat het in staat is om gedetailleerde, volledige en nauwkeurige voorspellingen te doen van hoe het hart zou reageren op een breed scala aan potentiële medicijnen. Maar we hebben voldoende elementen laten samenkomen om een ​​goede start te maken, zegt hij. Dat zegt me dat het de moeite waard is om de modellen na te jagen, ook al zijn ze nog niet perfect.

De virtuele harten maken ook vorderingen met chirurgische therapieën. Zo lijden ongeveer vijf miljoen Amerikanen aan congestief hartfalen, en een relatief nieuwe behandeling die aan populariteit wint, omvat het implanteren van twee pacemakers bij patiënten om de abnormale hartritmes die typisch zijn voor de ziekte tegen te gaan. Maar artsen kunnen moeite hebben met het bepalen van de volgorde van elektrische stimulatie die het beste zorgt voor een sterkere hartslag. Daarom heeft McCulloch een van zijn modellen aangepast om een ​​ziek hart met twee pacemakers te simuleren, waardoor hij op een computer kan experimenteren om de juiste plaatsing en timing voor de twee schokken te vinden. Er is veel belangstelling voor het werk van pacemakerbedrijven, zegt hij.

Hoe opwindend deze vroege toepassingen ook zijn, de modelbouwers hebben veel grotere ambities. Uiteindelijk hopen biologen en artsen dat modelonderzoek een volledige virtuele patiënt tot leven zal brengen, met een volledige aanvulling van gesimuleerde organen. Dat zou het bijvoorbeeld mogelijk maken te bestuderen hoe een experimenteel hartmedicijn de nieren beïnvloedt, of de langetermijneffecten van een vetrijk dieet binnen enkele weken te identificeren, in plaats van menselijke vrijwilligers jarenlang te volgen. Hunter zet een kleine stap in de richting van dit verheven doel en helpt toezicht te houden op de ontwikkeling van een open-standaard programmeertaal genaamd CellML, gebaseerd op XML, de ontwikkelingstaal voor webpagina's. In de komende twee of drie decennia zullen CellML en andere dergelijke gestandaardiseerde tools modelbouwers over de hele wereld een gemeenschappelijke taal geven en de integratie van het cardioomwerk met computermodellen van andere organen mogelijk maken. We vragen ons allemaal af wat voor soort infrastructuur we nodig hebben om ervoor te zorgen dat ons werk uitbreidbaar en uitbreidbaar is naar andere toepassingen op andere niveaus, zegt Johnson. We willen niet dat het cardioom eenmalig is.

De golf van modellering leidt tot een veelbelovende afweging: hoe beter we worden in het creëren van virtuele hartziekten, hoe minder we van de echte variëteit kunnen zien.

Virtuele harten in werking
BEDRIJF	SOLLICITATIE
Artesische Therapeutica (Gaithersburg, MD)	Cardiale modellen ter ondersteuning van de ontwikkeling van geneesmiddelen
Onderdompeling Medisch (Gaithersburg, MD)	Hele hart modellen voor het opleiden van chirurgen
insilicomed (La Jolla, Californië)	Hele hart-modellen voor het ontwerpen van medische apparaten
Predix Geneesmiddelen (Woburn, Massachusetts)	Cardiale cel- en weefselmodellen voor het ontdekken van geneesmiddelen

zich verstoppen