211service.com
Hoe de hersenen plezier zoeken en pijn vermijden?
Neurowetenschapper Kay Tye pakt de fysieke basis van emoties en gedrag aan. 27 juni 2017
Joshua Mathews
Als kind werd Kay Tye ondergedompeld in een leven van wetenschap. Ik ben opgegroeid in het laboratorium van mijn moeder, zegt ze. Toen ze vijf of zes jaar oud was, verdiende ze 25 cent per doos voor het aanvullen van in grote hoeveelheden bestelde pipettips in dozen voor sterilisatie terwijl haar moeder, een veelgeprezen biochemicus aan de Cornell University, de genetica van gist onderzocht. (Tye's vader is een theoretisch natuurkundige die bekend staat om zijn werk aan kosmische inflatie en supersnaartheorie.)
Tegenwoordig runt Tye haar eigen neurowetenschappelijk laboratorium aan het MIT. Onder grote zwarte lichten die doen denken aan een modeshoot, kunnen zij en haar team van het Picower Institute for Learning and Memory observeren hoe muizen zich gedragen wanneer bepaalde hersencircuits worden in- of uitgeschakeld. In de buurt kunnen ze de neurale activiteit van de muizen registreren terwijl de dieren naar een bepaalde stimulus gaan, zoals suikerwater, of weg, als ze een vloer oversteken die milde elektrische schokken afgeeft. Elders maken ze hersenplakken om in vitro te testen, aangezien deze monsters hun fysiologische activiteit behouden, zelfs buiten het lichaam, tot acht uur lang.
Tye liep voorop bij pogingen om de bronnen van angst en andere emoties in de hersenen op te sporen door te analyseren hoe groepen neuronen samenwerken in circuits om informatie te verwerken. Haar werk heeft in het bijzonder bijgedragen aan een diepgaande verschuiving in het begrip van onderzoekers van de amygdala, een hersengebied waarvan men dacht dat het centraal stond in angstreacties: ze heeft ontdekt dat signalering in de amygdala angst in feite kan verminderen en zelfs kan doen toenemen. het. Om dergelijke inzichten te verkrijgen, heeft ze ook cruciale vooruitgang geboekt in een techniek, optogenetica genaamd, waarmee onderzoekers bepaalde neurale circuits in proefdieren kunnen activeren of onderdrukken met behulp van licht. Optogenetica is ontwikkeld door de neurowetenschapper en psychiater Karl Deisseroth van Stanford en betekende een doorbraak in de pogingen om de rol van specifieke delen van de hersenen te bepalen. Terwijl Tye als postdoc in zijn laboratorium werkte, toonde ze voor het eerst aan dat het mogelijk was om specifieke groepen neuronen te lokaliseren en te controleren die signalen naar specifieke doelneuronen stuurden.
Deze fijnmazige benadering is belangrijk omdat medicijnen die aandoeningen zoals angst behandelen momenteel niet gericht zijn op specifieke circuits, laat staan op individuele neuronen; in plaats daarvan werken ze door de hele hersenen, wat vaak leidt tot ongewenste bijwerkingen. Het onderzoek van Tye kan uiteindelijk helpen de deur te openen voor medicijnen die alleen specifieke neurale circuits aantasten, waardoor angst wordt verminderd met minder bijwerkingen.
Dergelijk werk heeft formele onderscheidingen opgeleverd, waaronder een Presidential Early Career Award voor wetenschappers en ingenieurs van president Obama, een Freedman Prize voor neurowetenschappen en een TR35-prijs, waarmee uitmuntende onderzoekers onder de 35 jaar worden erkend. Tye heeft ook veel lof gekregen van anderen in haar vakgebied die de creatieve breedte van haar ambitie bewonderen. Ze is niet bang om de meest fundamentele vragen te stellen, die de meeste andere wetenschappers uit de weg gaan, zegt Sheena Josselyn van de Universiteit van Toronto en het Hospital for Sick Children Research Institute.
De vragen die ze beantwoordt, hebben betrekking op emoties en fenomenen die in de menselijke ervaring opdoemen, zoals het zoeken naar beloningen, eenzaamheid en dwangmatig overeten. Haar doel is om hun neurale basis te begrijpen - om de kloof te overbruggen tussen de hersenen, zoals begrepen door neurowetenschappers, en de geest, zoals uitgebreider opgevat door psychiaters, psychologen en andere studenten van menselijk gedrag.
Aanstaande romanschrijver
Hoewel het lijkt alsof Tye is geboren om een wetenschapper te worden, zegt ze dat haar carrièrekeuze allesbehalve onvermijdelijk was. Op de middelbare school was ze ambivalent over wetenschap en in plaats daarvan werd ze aangetrokken door schrijven; ze schreef toneelstukken, korte verhalen en poëzie. In mijn gedachten zou ik romanschrijver worden, herinnert ze zich.
Maar toen ze zich aanmeldde voor de universiteit, zette ze het MIT op haar lijst, deels om haar ouders, Bik-Kwoon Tye en Henry Tye, te plezieren, die daar allebei in 1974 waren gepromoveerd. En toen ze een acceptatiebrief ontving, vond haar vader het moeilijk om zijn gevoelens te verbergen, want zijn ogen vulden zich met tranen. Ik had mijn vader nog nooit van mijn leven zien huilen, zegt ze. Ze besloot dat ze wetenschappelijk leren een meer toegewijde poging moest geven. Ze overtuigde zichzelf er ook van (met aanmoediging van de ouders) dat het focussen op de natuurlijke wereld haar later meer zou geven om over te schrijven.
Als eerstejaarsstudent aan het MIT trad Tye toe tot het laboratorium van Suzanne Corkin, die werkte met H.M., een van de beroemdste patiënten in de geschiedenis van de neurowetenschappen. H.M., wiens naam werd onthuld als Henry Molaison bij zijn dood in 2008, leed aan ernstig geheugenverlies na een lobotomie om aanvallen te behandelen; Door zijn toestand te bestuderen, konden onderzoekers de neurale onderbouwing van het geheugen onderzoeken. Een van Tye's rollen in de groep was om H.M. een boterham met pindakaas en jam als lunch. Hij at het op en vroeg, even later, met de kruimels nog op zijn gezicht: hebben we al geluncht?
Onderzoekers lossen gedragsboxen op waarin muizen leren om positieve en negatieve associaties met geluiden te vormen.
Het deed me beseffen dat deze basisfuncties, zoals geheugen, die zo belangrijk zijn voor wie we zijn, biologische substraten in de hersenen hebben, zegt ze. Neurowetenschap kan intimiderend en vol jargon zijn, voegt ze eraan toe. Maar de ervaring met H.M., samen met een inspirerende inleidende psychologieles gegeven door Steven Pinker, maakte het de moeite waard om de hele nacht door te ploeteren om de biologische mechanismen achter psychologische constructies te begrijpen.
Toch wilde Tye na haar afstuderen zeker weten dat ze om zich heen keek, nadenkend over wie ze was en wie ze wilde zijn. Dus bracht ze een jaar door met backpacken in Australië, waar ze op een boerderij werkte, in een yoga-ashram woonde, yoga doceerde, op het strand kampeerde en aan een roman werkte. Ze ontdekte dat schrijven moeilijk en eenzaam was. Ze vond het leuk om yogales te geven, maar zag het niet als een bevredigend carrièrepad.
Ik kwam uit dat jaar verrassend klaar om naar de grad school te gaan, zegt ze. Ze dook terug in de academische wereld en worstelde aanvankelijk om een laboratorium te vinden dat haar zou accepteren en stopte bijna na haar eerste jaar. Maar ze vond een mentor in Patricia Janak, die haar adviseur werd, en in 2008 promoveerde ze in neurowetenschappen aan de Universiteit van Californië, San Francisco.
Een verrassing in de amygdala
In 2009 trad Tye toe tot het laboratorium van Deisseroth in Stanford. Deisseroth had al optogenetica ontwikkeld, waardoor onderzoekers een veel preciezere manier hadden om de bijdragen van individuele neuronen binnen een circuit te identificeren. Samen met anderen in het laboratorium gebruikte Tye optogenetica om de verbinding tussen twee delen van de amygdala te onderzoeken, een amandelvormig gebied dat cruciaal is voor angst en angst. Ze identificeerde voor het eerst neuronen in één gebied (bekend als de basolaterale amygdala) die verbindingen vormden met neuronen in een ander amygdalair gebied (bekend als de centrale kern) door projecties van zenuwvezels uit te zenden. Toen ze die basolaterale amygdala-neuronen stimuleerde, kon ze de angst bij muizen verminderen. Dat wil zeggen, ze zou ervoor kunnen zorgen dat de dieren meer tijd in open ruimtes doorbrengen en minder tijd ineengedoken opzij. Dit was verrassend, want toen onderzoekers de amygdala als geheel stimuleerden, werd het gedrag van de muizen angstiger.
In het begin vroeg iedereen: Weet je zeker dat je de tool goed gebruikt? Wat is er aan de hand? herinnert ze zich. Maar na zorgvuldige validatie publiceerden Tye en de groep in 2011 hun resultaten in Natuur , waaruit blijkt dat sommige circuits in de amygdala helpen om dieren te kalmeren. Dit artikel betekende ook een doorbraak in de optogenetische techniek. Voor het eerst waren onderzoekers in staat om een specifiek deel van een hersencircuit te manipuleren en te manipuleren: bepaalde groepen neuronen die communiceren met bekende doelneuronen. De techniek, die bekend staat als optogenetische projectie-specifieke manipulatie, wordt nu beschouwd als een van de belangrijkste instrumenten van de neurowetenschappen.
In 2012 kwam Tye naar het MIT als assistent-professor hersen- en cognitieve wetenschappen aan de Picower, waar ze haar werk aan angst voortzette. Tijdens het opzetten van haar laboratorium richtte ze zich op neuronen in de amygdala die het tegenovergestelde effect leken te hebben op de angst bij muizen, waardoor deze toenam. Deze hersencellen bevinden zich ook in de basolaterale amygdala, maar ze sturen projecties naar een nabijgelegen gebied dat bekend staat als de ventrale hippocampus. Toen Tye dit circuit stimuleerde met behulp van optogenetica, vermeden de muizen open ruimtes, blijkbaar lijdend aan angst. (Toen ze de vorming van de verbindingen verhinderde, hingen de dieren weer in de open lucht, hun angst leek te verminderen.) Tye stelde voor dat naburige neuronen in de amygdala tegengestelde effecten kunnen hebben op het gedrag van dieren, afhankelijk van de doelen waarnaar ze signalen sturen .
Tye-labstudenten Chris Leppla en Caitlin Vander Weele en postdocs Praneeth Namburi en Stephen Allsop.
Bedreigingen en beloningen
In die tijd hadden de meeste onderzoekers die de amygdala bestudeerden, de neiging zich vooral te concentreren op de rol ervan bij angst. Toch vermoedde Tye dat activiteit in dit deel van de hersenen een stimulus zou kunnen coderen als belonend of bedreigend, goed of slecht, waardoor individuen kunnen beslissen hoe ze moeten reageren. Er zijn veel prikkels die we in ons dagelijks leven tegenkomen die dubbelzinnig zijn, zegt Conor Liston van het Brain and Mind Research Institute bij Weill Cornell. Een sociale interactie kan bijvoorbeeld bedreigend of belonend zijn, en we hebben hersencircuits nodig die zijn toegewijd om te differentiëren wat wat is.
Door te kijken naar de relatieve sterkte van de stromen die door twee glutamaatreceptoren gaan waarvan bekend is dat ze synaptische kracht aangeven, ontdekte Tye dat verschillende neurale verbindingen bij muizen werden versterkt, afhankelijk van of een bepaalde stimulus was gekoppeld aan een beloning of een bedreiging. Toen muizen leerden een geluid te associëren met een snoepje van suiker, vond ze sterkere synaptische input naar de neuronen in de basolaterale amygdala die informatie naar de nucleus accumbens stuurden, die deel uitmaakt van het beloningscircuit van de hersenen. Aan de andere kant, toen muizen leerden het geluid te associëren met milde elektrische schokken aan hun voeten, werden de ingangssignalen sterker in circuits die leidden van de basolaterale amygdala naar de centromediale amygdala, die betrokken is bij pijn en angst. Bovendien toonde ze een wisselwerking: als een van deze circuits actiever werd, groeide de andere minder. Met andere woorden, ze had ontdekt hoe de hersenen informatie coderen die muizen in staat stelt onderscheid te maken tussen stimuli die belonend zijn en stimuli die potentieel schadelijk zijn. De resultaten zijn gepubliceerd in Natuur anno 2015.
In recent werk onderzocht Tye ook de circuits die betrokken zijn bij het nemen van beslissingen in een fractie van een seconde wanneer zowel bedreigende als belonende signalen tegelijkertijd aanwezig zijn. Zij en haar team concentreerden zich deze keer op verbindingen tussen de amygdala en de prefrontale cortex, een gebied dat verantwoordelijk is voor het hogere-orde denken. (Ze onderzochten met name interacties tussen de basolaterale amygdala en de prelimbische mediale prefrontale cortex.) Met behulp van optogenetica en andere technieken toonden ze aan dat deze schakeling actief was wanneer de dieren gelijktijdig werden blootgesteld aan een potentiële suikerbehandeling en een potentiële elektrische schok en moesten een beslissing nemen over hoe je je moet gedragen. Haar resultaten, die in april verschenen in Natuur Neurowetenschap , helpen verlichten hoe dieren erachter komen wat ze moeten doen in het licht van complexe en soms tegenstrijdige signalen.
Afstudeerstudent Caitlin Vander Weele onderzoekt vergrote afbeeldingen van hersenplakjes om te verifiëren dat een calciumsensor zich op een specifiek type neuron richt.
Verlangens en dwanghandelingen
Als afstudeerstudent had Tye gewerkt met onderzoekers die zich richtten op verslaving, maar ze was meer geïnteresseerd in natuurlijke beloningen, zoals suiker, dan in stoffen die regelmatig worden misbruikt. In 2012 kondigde de burgemeester van New York, Michael Bloomberg, een plan aan om de portiegrootte van frisdrank die in bioscopen, stadions en fastfoodrestaurants wordt verkocht, te beperken. Tye vroeg zich af wat precies, op hersenniveau, ervoor zorgt dat mensen hunkeren naar zoete lekkernijen, boven en buiten de normale drang om honger te stillen.
Dus dook ze in de neurale circuits. In een paper gepubliceerd in 2015 in Cel , richtten zij en haar team zich op neuronen in de laterale hypothalamus (LH), een hersengebied dat betrokken is bij driften zoals honger, en bestudeerden hun projecties in een ander gebied, het ventrale tegmentale gebied (VTA) genoemd, waarvan bekend is dat het een rol speelt bij beide motivatie en verslaving. Met behulp van optogenetica toonden zij en haar team aan dat het aanzetten van specifieke LH-VTA-verbindingen ervoor zorgde dat de muizen zich volproppen met suiker, terwijl het uitschakelen van de dwangmatige overeten verminderde.
Op haar bureaublad laadt Tye een videodemonstratie met een muis met een kabel voor lichttransmissie die aan zijn hersenen is bevestigd. In de video is te zien hoe de muis beweegt, aanvankelijk nonchalant. Wanneer vervolgens het laserlicht wordt ingeschakeld om specifieke neuronen in het LH-VTA-circuit te activeren, wordt het dier hectisch, rent en likt de vloer. Kort daarna brengt hij zijn lege poten naar zijn mond en doet een pantomime van proeven en knabbelen. Het houdt zich bezig met deze gecompliceerde motorische volgorde en doet alsof hij eet, wat gek is omdat er geen eten is, zegt Tye. Met andere woorden, het inschakelen van het circuit zorgt ervoor dat het dier zich dwangmatig gaat gedragen. Uitzetten heeft het tegenovergestelde effect.
Het is echter van cruciaal belang dat het uitschakelen van dit circuit dwangmatig gedrag voorkomt, maar geen invloed heeft op het normale eten. Dat wil zeggen, het is mogelijk om een op de hersenen gebaseerd verschil te definiëren tussen op zijn minst enkele gezonde en ongezonde driften om te eten. Dit suggereert dat het mogelijk zou kunnen zijn om gerichte medicijnen of zelfs een vorm van biofeedback te ontwikkelen die op een dag mensen kunnen helpen om ongezonde trek te verminderen zonder de gewone honger te blokkeren.
Een andere recente bevinding, over eenzaamheid, kwam toevallig voort uit een project dat postdoc Gillian Matthews was begonnen als een afgestudeerde student aan het Imperial College London met Mark Ungless. Matthews merkte op dat muizen die tijdens experimenten 24 uur lang geïsoleerd waren geweest, sterkere neurale signalering vertoonden in de dorsale raphe-kern van de hersenen, die deelneemt aan beloningssignalering, en actief het gezelschap van andere muizen opzochten. Nadat ze naar Tye's lab aan het MIT was verhuisd, ontwikkelden Matthews en Tye de theorie dat de dieren snakten naar interactie. In verdere experimenten gebruikten ze optogenetica om de signaalroute in de dorsale raphe-kern uit te schakelen. Muizen die aan deze behandeling werden onderworpen, leken na verloop van tijd niet zelf op zoek te gaan naar aanvullende sociale interactie.
Uiteindelijk hoopt Tye dat zij en haar team fundamentele menselijke vragen kunnen beantwoorden, zoals waarom sommige mensen liever meer tijd alleen doorbrengen terwijl anderen hunkeren naar meer sociaal contact.
Een lab zonder drama
Hoewel Tye's lab geïnteresseerd is in de oorsprong van fenomenen zoals angst en dwang, valt het op door zijn eigen gebrek aan spanning en conflict. Stephen Allsop, een postdoc die vijf jaar met haar heeft gewerkt (waarvan een aantal als afgestudeerde student), zegt dat ze de nadruk legt op nauwe samenwerking tussen teamleden en toezicht houdt op een vrolijke, ondersteunende cultuur: het is verbazingwekkend hoe weinig drama we hebben in dit laboratorium.
Naast wetenschappelijke integriteit, maak ik de positieve, collaboratieve, open cultuur van mijn onderzoeksgroep - en het geluk van de individuen erin - mijn topprioriteit, zegt Tye. Wetenschappelijke excellentie is een goede tweede. Sterke relaties met professoren en mentoren maken deel uit van de aantrekkingskracht van de wetenschap, voegt ze eraan toe.
Inderdaad, zegt ze, ze zijn de tweede alleen voor de banden tussen ouders en kinderen. In 2013 hadden Tye en haar man, Jim Wagner, een softwareontwikkelaar, een dochter, Keeva, die haar al naar conferenties over de hele wereld heeft vergezeld. Hun zoon, Jet, is vorig jaar geboren. En de kinderen hebben een plek gevonden in haar lab, net zoals ze een plekje heeft gevonden in dat van haar moeder (hoewel ze nog geen betaalde banen hebben gekregen). zoals ze vertelde Natuur toen Keeva nog een baby was: als mijn dochter ineens moet worden opgehaald, breng ik haar naar mijn laboratoriumvergadering of ontmoet ik mensen terwijl ik haar stuiter. Als ze een totale kernsmelting heeft, dan moet ik soms op borgtocht gaan en later vervolgen.
Maar hoewel ze als ouder en laboratoriumleider gemakkelijk in de omgang is, vindt Tye veel drama in de neurowetenschappen zelf, en ze blijft terugkeren naar de centrale vragen omdat ze zo aanlokkelijk zijn. Hoewel ze zegt dat ze nu minder romans leest dan vroeger, lijkt ze nog steeds gedwongen door het soort mysteries dat een schrijver zou kunnen onderzoeken: waarom gaat een held op reis? Waarom loopt het gebabbel in zijn of haar hoofd uit de hand en leidt het tot sombere monoloog of angstige zelfsabotage? Als een romanschrijver toont ze een enorme creatieve breedte. Wetenschap heeft iets bijzonders, zegt ze. Je nieuwe werk is gebaseerd op wat je eerder deed. En als je geluk hebt, kun je helpen de toekomst vorm te geven.