Hoge inzet voor gentherapie

Kathy High slaapt tegenwoordig niet goed. Een chronische slapeloze, de hematoloog van de Universiteit van Pennsylvania krijgt nu nog minder rust dan normaal. De reden? Spanning. Hoog doet gentherapie.

Het zijn geen gemakkelijke tijden voor High en andere onderzoekers die patiënten met DNA proberen te genezen. Een paar honderd meter verder van het High's Children's Hospital in Philadelphia, in het hoofdziekenhuis van Penn, stierf de 18-jarige Jesse Gelsinger afgelopen september na gentherapie voor een zeldzame leveraandoening. De dood van de tiener leidde tot een zeer publieke zoektocht naar zielen door de gentherapie-gemeenschap en tot intensief onderzoek door de Food and Drug Administration. In januari zette de FDA alle proeven op mensen die door Penn's Institute for Human Gene Therapy waren uitgevoerd, inclusief de proef waarvoor Gelsinger zich vrijwillig had aangemeld, voor onbepaalde tijd in de wacht.

Dit verhaal maakte deel uit van ons nummer van maart 2000

• Zie de rest van het probleem
• Abonneren

Rustiger, en al vóór de dood van Gelsinger, hebben ooit enthousiaste particuliere bedrijven zich teruggetrokken uit gentherapie. Het Zwitserse geneesmiddelenbedrijf Novartis trok in 1998 de stekker uit zijn vlaggenschipproject voor gentherapie, voor hersentumoren. Biotech-krachtpatser Chiron maakte vorig jaar vrijwel een einde aan nieuw intern onderzoek naar gentherapie. Van de 14 biotechbedrijven die in 1995 gentherapiestudies sponsorden, bestaat de helft niet meer als onafhankelijke bedrijven, en de aandelenkoersen van de meeste overlevenden zijn weggezakt.

Gedreven door de logica van de bottom line hebben veel bedrijven besloten dat het verstandiger is om te investeren in bewezen medicijnstrategieën dan in een zeer experimentele behandeling die tot nu toe geen definitieve genezing heeft opgeleverd. Tijdens een conferentie in november vorig jaar werd Inder Verma van het Salk Institute, een vooraanstaand onderzoeker in het veld, de successen van gentherapie tot nu toe als bijna onbestaande beschouwd. Maar Verma, High en veel van hun collega's hebben ervoor gekozen om door te zetten, ondanks de publieke controle en de kille voeten van de industrie. Eén motivatie: ze werken aan genetische behandelingen voor hemofilie en ze geloven dat deze ziekte misschien wel de eerste is die door gentherapie wordt genezen.

Op het gebied van gentherapie hangt veel af van de uitkomst van het hemofilieonderzoek. Als er een remedie is, kunnen de bloei - en de bedrijfsinvesteringen - terugkomen. Als het een mislukking is, komt de hele onderneming een stap dichter bij een doodlopende weg. Toenmalig president Jim Wilson, directeur van Penn's Institute for Human Gene Therapy, sprak met een kleine groep vermoeide collega's tijdens de jaarlijkse bijeenkomst van de American Society for Gene Therapy afgelopen juni, de sfeer van het moment. De inzet is ongelooflijk hoog, zei Wilson. Voor een keer mag ik zeggen wat ik werkelijk denk: ik hoop bij God dat dit werkt.

onwankelbaar

De vader van Kathy High dacht ooit dat ze een betere wetenschapper dan dokter zou zijn, zegt ze, omdat hij de indruk had dat ik in paniek raakte bij gevaar. Dat is een overdrijving, beweert High, en zelfs nu haar collega's verderop in de straat worden geconfronteerd met een door de FDA opgelegde sluiting, die nog steeds van kracht is toen TR ter perse ging, slaat ze geen terugtocht. Ze heeft een paar redenen om haar mannetje te staan. Om te beginnen gebruikt ze een veiliger systeem voor het toedienen van gentherapie, of vector, dan degene die Gelsinger doodde. En de ziekte die ze probeert te genezen, hemofilie, komt vaker voor en is genetisch minder ingewikkeld om te behandelen dan die van Gelsinger.

High werkt samen met het in Alameda, Californië gevestigde Avigen en Stanford geneticus Mark Kay, en ze hebben veel concurrentie. Twee andere biotechbedrijven, Transkaryotic Therapies (TKT) uit Cambridge, Mass., en Emeryville, Calif.'s Chiron, hebben ook klinische proeven gelanceerd om hun eigen versies van hemofilie-gentherapie te testen. Minstens vier andere biotechbedrijven hebben interesse getoond om mee te doen aan de race.

Gentherapeuten zien hemofilie als de ziekte waarvan de genezing de miljarden die aan onderzoek zijn besteed zal rechtvaardigen, nieuwe particuliere investeringen zal aantrekken, de hype zal waarmaken en het stigma van falen zal wegnemen. Dat soort succes zal een grote impact hebben, zegt Joe Glorioso, directeur van het gentherapiecentrum van de Universiteit van Pittsburgh, in ieder geval in de investeringsgemeenschap, over de vraag of we dit soort biotechnologie moeten ondersteunen of niet. Naast het verlossen van het veld, zou een remedie voor hemofilie een late maar rechtvaardige beloning zijn voor een patiëntenpopulatie die de afgelopen 20 jaar veel pijn heeft geleden.

Hemofilie is een erfelijke bloedingsziekte die bijna uitsluitend mannen treft. Het wordt veroorzaakt wanneer het gen voor een van de twee eiwitstollingsfactoren, factor VIII of factor IX, beschadigd is of ontbreekt. De meeste mensen met hemofilie - alleen al in de Verenigde Staten ongeveer 17.000 - behandelen hun bloedingen door het injecteren van geconcentreerde factor gemaakt van bloedproducten of door genetische manipulatie. In het begin van de jaren tachtig decimeerden bloedproducten die besmet waren met HIV de hemofiliegemeenschap. Bij zestig procent van onze families is iemand overleden of heeft aids door getransfundeerd materiaal, zegt hemofiliespecialist Lou Aledort van het Mt. Sinai Medical Center in New York.

John Lanzon, een 52-jarige medisch technoloog in Detroit, is typerend voor zijn generatie hemofiliepatiënten. Lanzon loopt mank, de erfenis van dubbele knievervangende operaties, en zijn ellebogen lijken op knoestig drijfhout. Dat komt omdat mensen met hemofilie niet ongecontroleerd bloeden door snijwonden, maar in plaats daarvan de neiging hebben om in hun gewrichten te bloeden, die op lange termijn schade oplopen, deels door enzymen die het bloed afbreken. Besmette factor gaf Lanzon hepatitis B en C, evenals HIV, hoewel hij nog geen aids heeft ontwikkeld. Betere bloedscreening en warmtebehandelingspraktijken, samen met genetische manipulatie, hebben de behandelingen van vandaag veilig, maar nauwelijks ideaal gemaakt. Factor zal het bloeden stoppen, zegt Lanzon, maar het zal niets doen aan de ontsteking en de pijn.

Omdat stollingsfactoren enorm duur zijn (meer dan $ 1.000 per dosis), behandelen de meeste mensen met hemofilie, waaronder Lanzon, zichzelf pas nadat een bloeding is begonnen. Preventieve behandelingen zijn een pijnlijke last voor kinderen. Het toevoegen van een goede kopie van het defecte gen, als het werkt, zou een constante stroom stollingsfactor in het bloed brengen en bloedingen helemaal elimineren. In plaats van alleen als een palliatief te dienen, zou het een remedie zijn. Een enkele behandeling die zou voorkomen dat de jongens pijn of blijvende gewrichtsproblemen zouden krijgen, zegt Hematoloog Katie Manno van het Children's Hospital of Philadelphia, de arts die verantwoordelijk is voor het toedienen van de experimentele behandeling van High aan patiënten, zou perfect zijn.

Een onwaarschijnlijke kruisvaarder

Op het eerste gezicht lijkt High een onwaarschijnlijk persoon om de hoop van patiënten en onderzoekers op een hemofiliebehandeling te koesteren. Ze is een kleine, netjes geklede vrouw wier ontwapenende vriendelijkheid en aangename dictie in North Carolina haar gemakkelijk te onderschatten maken. Er is geen spoor van neerbuigendheid in haar stem - iets wat zeldzaam is bij een arts van haar statuur. Maar ze is een vrouw van kracht die haar deel van vijanden heeft gemaakt onder collega's en concurrenten. Ze is hetero, ze zegt wat ze gelooft, en mensen willen de waarheid niet horen, zegt Lou Aledort.

High streeft al meer dan tien jaar onophoudelijk naar gentherapie voor hemofilie. Aan het eind van de jaren tachtig, toen ze een junior faculteitslid was aan de Universiteit van North Carolina, kloonde haar laboratorium het factor IX-gen voor honden. Nadat ze UNC had verlaten, zette High experimenten voort met de kolonie hemofiele honden van de universiteit. De succesvolle behandeling van de honden door haar team is een van de redenen waarom onderzoekers denken dat gentherapie voor hemofilie goed zou kunnen werken bij mensen.

Een andere reden is dat het nieuwe stollingsfactorgen maar in een relatief klein aantal cellen zijn weg hoeft te vinden om het verschil te maken voor patiënten. Slechts 1,5 procent van het normale factorniveau zou bloedingsepisodes aanzienlijk moeten verkorten en 5 procent zou effectief moeten genezen. Bovendien hoeft het eiwit alleen maar in de bloedbaan te komen, niet een bepaald orgaan of weefsel, om zijn werk te doen.

Ten slotte zal het niet moeilijk zijn om te weten of de behandeling werkt of niet. Neem gewoon een bloedmonster, scheid plasma van rode bloedcellen en voer een eenvoudige stollingstest uit. Een groot probleem met andere ziekten die onderzoekers hebben geprobeerd te behandelen met gentherapie, zoals cystische fibrose, is dat het bijna onmogelijk is om nauwkeurige niveaus van normaal eiwit te meten, en verbeteringen in symptomen zijn misschien jarenlang niet duidelijk. Wat dat betreft is hemofilie eenvoudig, zegt High: we hoeven alleen maar bloed af te nemen.

Toch betekent zo'n duidelijke uitlezing dat mislukking samen met succes duidelijk zal zijn. En dat is slechts een van de dingen die High 's nachts wakker houden. Ze maakt zich bijvoorbeeld zorgen over voortijdige datalekken en is bang dat verslaggevers hun feiten verkeerd zullen zien. Ze vraagt ​​zich ook af of ze meer tijd met haar drie kinderen moet doorbrengen. Maar toen ze afgelopen juni zag hoe een chirurg de eerste dosis van haar vector in de dij van een patiënt injecteerde, maakte haar angst (althans tijdelijk) plaats voor verlichting: er gebeurde niets ergs.

Veilig en wel?

Alle drie de lopende onderzoeken naar hemofilie bij mensen, waarbij 21 patiënten betrokken waren toen TR naar de pers ging, zijn in de eerste plaats veiligheidsonderzoeken. Maar intense druk om te laten zien dat gentherapie werkt, heeft de betrokken bedrijven ertoe aangezet om het best mogelijke verhaal te vertellen. Afgelopen juni stond Chiron The Washington Post toe een patiënt te interviewen, die de verslaggever vertelde dat een bloedneus eerder dan normaal eindigde. De hoofdonderzoeker van de TKT-studie, Harvard-hematoloog David Roth, vertelde TR dat niet alleen geen van zijn patiënten significante bijwerkingen had gehad, maar dat er in ten minste één geval een afname van spontane bloedingen lijkt te zijn. Toch benadrukte Roth dat het te vroeg was om conclusies te trekken.

Avigen maakte de grootste plons. Een persbericht van december kondigde aan dat de eerste drie patiënten factor IX-activiteit hadden en minder injecteerbare doses factor nodig hadden dan vóór de proef. Aledort van het Mt. Sinai Medical Center zag de gegevens begin december. Hoewel hij voorzichtig enthousiast was, vond hij de resultaten verre van overtuigend. Ik denk dat het veel te vroeg is om te zeggen dat dit het antwoord is, zegt hij. Eén patiënt had bijvoorbeeld inderdaad een therapeutisch niveau van factor IX gegenereerd, maar dat niveau daalde vervolgens. Wat betreft patiënten die na de behandeling minder factor nodig hebben, is de vraag: is dit een placebo-effect of is het echt? zegt Aledort. Hoe weet iemand dat nog? De jury zal er even tussenuit zijn. Als je echt een jaar, zelfs zes maanden, met consistente niveaus [van factor] zou gaan, zou ik zeggen dat het werkt, zegt Aledort.

En ook al waren er geen duidelijke nadelige effecten in de eerste zes maanden van de behandeling, dat betekent niet dat er nooit een zal zijn. Een van de grootste gevaren is die van remmende antilichamen of remmers. Alleen al het woord vervult hemofiliepatiënten met angst. Over het algemeen zal ongeveer 20 procent op een gegeven moment remmers ontwikkelen die voorkomen dat de factor werkt. Grote doses factor kunnen deze antilichamen vaak overwinnen, maar mensen met remmers hebben de neiging meer te lijden en eerder te overlijden dan mensen zonder. Vanwege het bloedingsrisico wordt chirurgie onmogelijk, zegt Aledort, en trauma leidt niet zelden tot de dood.

Genezen of catastrofe?

Halverwege de zomer zouden het proces tegen High en het proces tegen Chiron afgerond moeten zijn. (TKT is van plan tegen het einde van het jaar klaar te zijn.) Er wordt reikhalzend uitgekeken naar de resultaten. Zoals Jim Wilson tegen hemofilieonderzoekers zei tijdens de bijeenkomst van de American Society for Gene Therapy in juni: De wereld kijkt naar wat jullie doen en wat er gebeurt in de klinische onderzoeken.

Een remedie voor hemofilie zou gentherapie kunnen stimuleren. Het zou een enorme boost zijn voor het veld, vooral gezien de negatieve gebeurtenissen die recentelijk hebben plaatsgevonden, zegt Jeff Chamberlain, onderzoeker van de Universiteit van Michigan, die werkt aan spierdystrofie van Duchenne. Niet alleen zou de prestatie het moreel versterken, zegt Chamberlain, het zou ook slimme onderzoekers naar het veld kunnen trekken en de technologie over het hele spectrum van ziekten helpen promoten. Industrie-analisten zijn het daarmee eens. Dit zou een van de eerste stappen zijn om gentherapie als behandelprotocol te valideren, zegt Anthony Shimkin van Wedbush Morgan Securities in Los Angeles. Maar de keerzijde van het scenario is dat een mislukking bij hemofilie - gezien alle voordelen van de ziekte - het vertrouwen in gentherapie nog verder kan verstoren. Het zou een enorm probleem zijn, zegt biotech-analist Al Rauch van First Union Securities in Chicago, omdat je niet echt een goede reden kunt bedenken waarom het niet zou werken. Teleurstelling in hemofilie, zegt Rauch, zou erop wijzen dat mensen heel weinig begrip hebben van hoe [gentherapie] werkt.

Zou dat het hele veld tot stilstand kunnen brengen? Ik denk dat het een mogelijkheid is, zegt Shimkin. Maar hij benadrukt snel dat gentherapie zal overleven, ongeacht de uitkomst van de hemofilieproeven: het zal niet zozeer een geval zijn van 'gentherapie is niet blijvend', maar 'laten we teruggaan naar de tekentafel'.

Het succes of falen van gentherapie bij hemofilie zou binnen een paar maanden bekend kunnen zijn, maar sommige vragen zullen jarenlang niet worden beantwoord. Zal het nieuwe gen, dat willekeurig in het chromosoom van een cel is ondergebracht, kanker veroorzaken? Zal het zijn weg vinden naar de geslachtscellen (sperma, in dit geval) en worden doorgegeven aan kinderen? Dat zou catastrofaal kunnen zijn, omdat elke cel in het lichaam het vreemde gen zou erven. Normaal gesproken onderdrukken cellen selectief de expressie van veel genen, waardoor ze inactief blijven, maar het nieuwe gen zou, vanwege de manier waarop het is ontwikkeld, overal worden ingeschakeld. Dergelijke hyperactiviteit kan verwoestend zijn voor een zich ontwikkelende foetus, zegt gentherapie-onderzoeker Jon Gordon van het Mt. Sinai Medical Center.

De meeste onderzoekers die met virale vectoren werken, beschouwen deze risico's als minimaal. (Het laboratorium van High ontdekte dat de vector van Avigen in de testikels van konijnen terechtkomt, maar niet in hun sperma.) Toch liet de schokkende dood van Jesse Gelsinger zien hoe een vector die algemeen als veilig wordt beschouwd, een lelijke verrassing kan opleveren. We zijn echter niet erg geavanceerd in het controleren van wat we doen als we deze vectoren geven, zegt Gordon. Hun biologische verspreiding, hun lot en hoe ze zich in vivo gedragen - we hebben veel kennis die daar nog moet worden verworven.

Tegen het einde van het jaar, wanneer de laatste van deze onderzoeken zouden eindigen, zullen meer dan 30 hemofiliepatiënten zichzelf hebben blootgesteld aan grotendeels onbekende risico's. Ze zijn echt behoorlijk dapper, zegt Kathy High. Afgezien van de veiligheid, zal gentherapie werken? High heeft er alle vertrouwen in dat zij dat ook zal doen, vooral bij de hogere doses die voor het einde van de proef gepland zijn. Maar wat als zich remmers ontwikkelen - of erger? Als er een dode zou zijn bij een hemofilie, zou dat het veld een decennium terugzetten, zegt hematoloog Gilbert White van de University of North Carolina.

High blijft, zoals altijd, alert op elk teken van problemen, zelfs in de gelukskoekjes die bij de Chinese diners worden geleverd die ze graag bestelt. Een recente leek onheilspellend: als het goed gaat, is het tijd om je voor te bereiden op gevaar.

zich verstoppen