211service.com
Immuunsysteem biedt belangrijke aanwijzing voor schizofrenie
Door een zeldzaam inzicht te krijgen in de oorzaak van schizofrenie en mogelijke manieren om het te behandelen, zeggen wetenschappers in Boston dat ze een biochemische route hebben geïdentificeerd die bijdraagt aan de ziekte door verbindingen tussen hersencellen te veranderen.
Het verband tussen schizofrenie en een eiwit genaamd complementcomponent 4, of C4, werd nauwgezet vastgesteld door een genetische screening van meer dan 65.000 mensen te combineren met laboratoriumbevindingen bij muizen en analyse van 700 postmortale hersenmonsters. Onderzoekers zeiden dat ze geloven dat het eiwit een rol speelt bij het signaleren welke verbindingen tussen neuronen moeten worden gesnoeid of verwijderd, aangezien de hersenen zich na de kindertijd ontwikkelen.
Dit suggereert een mogelijk model voor schizofrenie dat een reeks observaties over de ziekte vertegenwoordigt die voorheen niet verbonden leken, zegt Steven A. McCarroll, directeur genetica bij het Stanley Center for Psychiatric Research van het Broad Institute en de senior auteur van het artikel, dat werd vandaag gepubliceerd door Natuur .
Onderzoekers voeren genstudies uit om de oorzaak van schizofrenie op te sporen bij het Broad Institute in Cambridge, Massachusetts.
Wetenschappers hebben zich lang afgevraagd waarom schizofrenie toeslaat in de late adolescentie of vroege volwassenheid, waardoor voorheen goed functionerende individuen in een psychose terechtkomen en hen vaak verwoestende cognitieve tekorten achterlaten. Hoewel de oorzaak van schizofrenie onbekend is, heeft een groeiend aantal bewijzen aangetoond dat het ontstaan ervan meestal gepaard gaat met het massale verlies van synapsen, de microscopische verbindingen tussen hersencellen.
Tyrone Cannon, een professor psychologie en psychiatrie aan de Yale University die schizofrenie bestudeert en niet betrokken was bij het onderzoek, noemde het artikel een grote stap voorwaarts omdat het helpt om bevindingen uit de genetica van schizofrenie, die zeer complex zijn, te koppelen aan bevindingen over wat de onderliggende neurale problemen van schizofrenie zouden kunnen zijn.
Het werk begon vier jaar geleden, geïnspireerd door artikelen die drie consortia van over de hele wereld in 2009 publiceerden. Deze vergeleken DNA-verschillen tussen het genoom van mensen met schizofrenie en het genoom van mensen zonder de ziekte. Alle drie de analyses wezen op een strook genetisch onroerend goed bestaande uit honderden genen op de korte arm van chromosoom 6 en geassocieerd met het immuunsysteem. In het begin konden genetici geen echt patroon in de gegevens ontdekken. Een deel van de reden, zegt McCarroll, was dat er niet één of twee DNA-verschillen waren die op zichzelf consistent geassocieerd leken te zijn met een verhoogd risico op de ziekte.
Na het elimineren van alle conventionele verklaringen, zegt McCarroll, identificeerde zijn afgestudeerde student Aswin Sekar uiteindelijk een mogelijk patroon: veel van de DNA-variaties leken de hoeveelheid van een specifiek type C4-eiwit in de synapsen van de hersenen te beïnvloeden. En hoe meer C4 aanwezig was, hoe groter het risico op het ontwikkelen van schizofrenie. Er zijn veel vormen van C4, elk met een ander risiconiveau, en die onderliggende complexiteit maakte dit wetenschappelijk zo'n moeilijk probleem, zegt McCarroll.
McCarroll zegt dat bepaalde versies van het C4-gen het risico van mensen om schizofrenie te ontwikkelen met 27 tot 50 procent lijken te verhogen.
Maar wat is de biologische rol van C4 in de hersenen? De gen-aanwijzing zou volkomen verbijsterend zijn geweest, zegt McCarroll, ware het niet dat Beth Stevens, die tegenwoordig een laboratorium runt in het Boston's Children's Hospital, het baanbrekende werk uit 2007 had verricht. Het C4-gen neemt deel aan wat bekend staat als de complementcascade, een proces waarbij het immuunsysteem tumoren, virussen of stervende menselijke cellen markeert voor eliminatie en verwijdering. Wat Stevens, samen met Stanford-bioloog Ben Barres, ontdekte was dat de complementcascade ook een nieuwe rol speelt in de hersenontwikkeling op jonge leeftijd. Het systeem helpt met name om onnodige of ongebruikte synaptische verbindingen te snoeien, waardoor de hersenen in een efficiëntere structuur worden gemodelleerd. Stevens toonde aan dat complementmoleculen dienden als een eet-me-signaal, waarbij ze kleine cellen in de hersenen, bekend als microglia, opriepen om samen te komen op ongebruikte synapsen en ze weg te snoeien.
Nadat Sekar en McCarroll de schizofreniemutaties hadden getraceerd tot C4, kwamen ze in contact met Stevens, wiens laboratorium zich toelegt op het bestuderen van microglia, en de twee laboratoria begonnen gezamenlijke wekelijkse vergaderingen te houden. Door met muismodellen te werken, toonden ze al snel aan dat C4 ook een rol speelde bij synaptische snoei in de hersenen van zich ontwikkelende muizen. Hun theorie is nu dat te hoge niveaus van het eiwit kunnen leiden tot oversnoei en tot het dunner worden van hersenweefsel, wat lijkt samen te vallen met de verergering van schizofreniesymptomen, zoals psychotische episodes. Cannon zegt dat psychose waarschijnlijk wordt veroorzaakt door weefselverlies in regio's van de prefrontale cortex die individuen helpen de informatiestroom tot stand te brengen en te identificeren of stimuli die ze ervaren van de buitenwereld komen of van binnenuit hun eigen hoofd.
Cannon zegt dat de nieuwe studie belangrijk is voor het hebben van een aanwijzing van een genetisch scherm, het toevoegen van bewijs van dieren en het vervolgens relateren van de gegevens aan wat er bekend is over schizofrene patiënten. Schizofrenie is een van die aandoeningen die elke verklaring met betrekking tot een bepaald gen tart, zegt hij. Het nieuwe resultaat suggereert echter manieren om te integreren wat er in verschillende hersengebieden, paden en zendersystemen gebeurt. Het lijkt verenigbaar met de algemene opvatting dat veel verschillende soorten mutaties samen zullen aggregeren om iemand naar een drempeleffect te drijven dat zou kunnen resulteren in overdreven agressieve immuunsignalering en verlies van grijze stof, zegt hij.
Steven E. Hyman, directeur van het Stanley Center for Psychiatric Research en voormalig directeur van het Amerikaanse National Institute of Mental Health, noemde het artikel een mijlpaal en merkte op dat het mogelijke routes naar therapieën begint te suggereren. Er zijn dringend nieuwe medicijnen nodig. Schizofrenie wordt momenteel behandeld met antipsychotica die hallucinaties helpen stoppen, maar niet veel doen voor de andere symptomen, waaronder slechte besluitvorming en geheugenproblemen (zie Een licht schijnen op waanzin).
In de komende maanden, zeggen onderzoekers van het Broad Institute, zullen ze de nieuwe aanwijzingen blijven volgen, met behulp van kleine hersenorganoïden afgeleid van stamcellen en diermodellen om te zoeken naar andere genetische varianten die kunnen bijdragen aan de ziekte, en zullen ze beginnen na te denken over mogelijke therapeutische strategieën.
Het zal niet eenvoudig zijn om synaptisch snoeien aan te passen, merkt Hyman op, omdat ondersnoeien ook niet zo goed zou zijn.