211service.com
In een teken van gen-editing-razernij, start-up pitches bewerken zonder CRISPR
Daniel Savage
Het genbewerkingssysteem CRISPR is het populairste onderwerp in de biologie vanwege het vermogen van de techniek om DNA-letters te veranderen en mogelijk genetische ziekten te genezen.
Dus wat kan er beter? Hoe zit het met een manier om genen te bewerken zonder helemaal geen CRISPR.
Een startup genaamd Homologie Geneesmiddelen zegt dat het een manier heeft om dat te doen. Het bedrijf in Bedford, Massachusetts heeft een indrukwekkende $ 127 miljoen opgehaald om genetische ziekten te behandelen met behulp van virussen waarvan het beweert dat ze in staat zijn om menselijke genen efficiënt te herstellen, helemaal alleen.
Als zijn bewering waar is, heeft Homologie misschien de veiligste en eenvoudigste manier gevonden om genen in het menselijk lichaam tot nu toe te veranderen - een die niet vereist dat iemands DNA-strengen worden opengesneden, zoals CRISPR doet.
Iets beters hebben dan CRISPR zou een grote impact hebben. Maar de wetenschappelijke resultaten van Homology worden nog niet algemeen aanvaard. In feite vertelden verschillende wetenschappers: MIT Technology Review dat ze denken dat de beweringen waarschijnlijk onjuist zijn.
Wat verrassend is, is dat dit bedrijf zoveel geld heeft ingezameld voor iets dat in de wetenschappelijke gemeenschap als onwaar wordt beschouwd, zegt David Russell, een onderzoeker aan de Universiteit van Washington in Seattle. Ik denk dat er gewoon een gen-editing razernij is.
Op dit moment is het vinden van betere manieren om de genen van een persoon te veranderen om ziekte te elimineren misschien wel de belangrijkste zoektocht van de geneeskunde - en een van de meest lucratieve. Op woensdag keurde de Amerikaanse Food and Drug Administration wat zij noemde de eerste gentherapie in de VS goed, een behandeling van Novartis die gengemodificeerde immuuncellen gebruikt om leukemie te behandelen. Dergelijke medicijnen kunnen uiteindelijk miljarden verkopen.
Grote claim
Traditionele gentherapiemethoden kunnen alleen genen toevoegen, vaak willekeurig, met behulp van een virus om ze in cellen te krijgen. Genbewerking daarentegen verwijst naar krachtige nieuwe technologieën die ook precies DNA-letters verwijderen of herzien. Het wordt soms gentherapie 2.0 genoemd.
Tot nu toe is CRISPR het meest veelzijdige systeem voor het bewerken van genen dat bekend is. Om een genoom te bewerken, vertrouwt het op een nuclease - een eiwit-enzym dat door de dubbele DNA-helix snijdt. Die schade veroorzaakt noodreparaties in een cel die wetenschappers kunnen gebruiken om letters in de DNA-code te veranderen.
De opvallende claim van Homology is dat het een manier heeft om bewerkingen mogelijk te maken zonder een nuclease toe te voegen, en dus zonder de DNA-streng te breken. Denk aan een operatie zonder scalpel of een kleermaker zonder schaar.
Het klinkt onmogelijk, maar in feite was Russell de eerste die het fenomeen in 1998 demonstreerde. Als een DNA-streng die door een virus wordt afgeleverd, nauw overeenkomt met een bepaald gen (deze overeenkomst wordt homologie genoemd), kan het er soms voor inwisselen wanneer een cel zich deelt. Zo kan een DNA-mutatie worden vervangen door een correcte sequentie, of bewerkt.
Het probleem is dat dergelijke virusgestuurde reparaties slechts zeer zelden plaatsvinden en via een toevallig proces dat nog steeds slecht wordt begrepen. In sommige celtypen wordt slechts één op de 1.000 cellen ooit bewerkt. Dat is niet genoeg om na te denken over de behandeling van de meeste ziekten, dus het bewerken van virussen is nooit op grote schaal toegepast door medicijnontwikkelaars.
Nu zegt Homology dat het een manier heeft gevonden om het veel beter te doen. In mei, bij de jaarlijkse bijeenkomst van gen- en celtherapie-experts , zeiden onderzoekers van het laboratorium van de wetenschappelijke oprichter van het bedrijf, Saswati Chatterjee van het City of Hope National Medical Center, in Duarte, Californië, dat ze hadden gevonden virussen die maar liefst 50 procent van de cellen in een reageerbuis kunnen bewerken met een gen waardoor ze gloeien.
De heilige graal was altijd om genen te bewerken met een eenvoudige virale vector en zonder nuclease, zegt Russell. Er is geen knippen van het DNA, minimale toxiciteit en geen problemen met de levering. Als je 50 procent haalt, zou het de beste techniek voor het bewerken van genen ooit zijn.
Maar Russell zegt dat hij er zeker van is dat het resultaat te mooi is om waar te zijn. Verschillende andere wetenschappers zeiden ook sceptisch te zijn. Velen van ons in het publiek waren er niet van overtuigd dat wat ze beweerden werd ondersteund door de gegevens die ze presenteerden, zegt Matthew Porteus, een specialist in genbewerking aan de Stanford University die de lezing bijwoonde en aan CRISPR werkt.
Nieuwe virussen
Het bedrijf begon nadat Chatterjee besloot om beenmergmonsters te gaan ontginnen voor sporen van virussen, AAV's genaamd, die worden gebruikt bij conventionele gentherapie.
Nieuwe virustypen zijn op zichzelf waardevol omdat elke soort wetenschappers kan helpen bij het infecteren van specifieke organen, zoals de hersenen of de lever. Een groeiend aantal nieuwe virussen is een van de redenen waarom gentherapie steeds effectiever is geworden, waardoor genen aan bepaalde cellen kunnen worden toegevoegd, maar niet aan andere. Chatterjee vond 17 nieuwe virustypes en vroeg er patenten op aan.
Het is een van die experimenten waar je jezelf voor de kop slaat en zegt: 'Waarom heb ik daar niet aan gedacht?', zegt Fyodor Urnov, associate director bij het Altius Institute for Biomedical Sciences in Seattle.
Maar Chatterjee deed nog een bewering waar investeerders van kwijlden. Ze zegt dat haar virussen ook gen-editors in de hoofdklasse bleken te zijn. Dat betekende het begin van het bedrijf, zegt de CEO van Homology, de biotech executive Arthur Tzianabos.
Als het bewerken efficiënt kan worden uitgevoerd met alleen een virus, zou het de kracht van CRISPR combineren met de eenvoud van goed begrepen gentherapiemethoden. Dit zouden enkele injecties zijn om gencorrectie in het lichaam uit te voeren; dat zou een enorme sprong zijn, zegt Tzianabos. We denken dat het gemakkelijker te ontwikkelen, minder ingewikkeld en nauwkeuriger is.
Vooral beleggers die CRISPR misliepen, wilden graag meedoen. De investeerders achter Homology Medicines zijn onder meer 5AM Ventures en ARCH Venture Partners, beide bekende risicokapitaalgroepen. Inspanningen door MIT Technology Review partners bij de twee fondsen te bereiken waren niet succesvol.
Stephen Elledge, een specialist op het gebied van DNA-reparatie van de universiteit van Harvard, werd door Homology ingehuurd als wetenschappelijk adviseur en is het ermee eens dat er open vragen zijn. Het is niet duidelijk wat ze hebben gevonden dat het beter maakt; ze kunnen meer DNA binnenkrijgen, of het kan iets met het virus zijn. Dat is niet allemaal gelukt, zegt hij. Maar ik heb wat gegevens gezien en ik vond het indrukwekkend.'
Homologie voert nog steeds laboratoriumonderzoek uit om de resultaten te bevestigen en uit te breiden, zegt Tzianabos. Er is altijd scepsis als er iets nieuws is, en dit is heel nieuw. Ik erken dat dit vrij vroege technologie is die uit een academisch laboratorium komt. Het is onze taak om dit proces te industrialiseren, zegt hij.
Chatterjee van haar kant zegt dat de gedetailleerde gegevens van haar lab, die ze voor publicatie heeft ingediend, de twijfelaars spoedig zouden moeten wegnemen. 'Er is geen reden om te zeggen dat onze bevindingen onmogelijk zijn', zegt ze.
Andere startende bedrijven zijn ook bezig met het bewerken van virussen, hoewel ze niet beweren dat ze het bijna zo efficiënt kunnen doen. Russell runt een bedrijf genaamd Universele cellen dat probeert om op maat gemaakte leveringen van cellen voor transplantaties te maken. En LogicaBio , dat ongeveer $ 50 miljoen heeft opgehaald, wil virusbewerking gebruiken om kinderen met een erfelijke leverziekte te behandelen.
Tzianabos zegt dat Homology Medicines uiteindelijk zijn virale bewerkingstruc wil gebruiken om sikkelcelanemie te behandelen, een bloedaandoening die wordt veroorzaakt door een kleine genetische fout en die ook een doelwit is van CRISPR-wetenschappers zoals Porteus.
Porteus zegt voorlopig vast te houden aan CRISPR. Er is al hard genoeg werk om dat te doen zonder je zorgen te maken over een betere muizenval, zegt hij. Er is iets heel speciaals nodig om CRISPR te verbeteren.