Kan aids worden genezen?

In een verouderd onderzoeksgebouw aan de Universiteit van Zuid-Californië is een biomedisch experiment van $ 14,5 miljoen aan de gang dat tot een paar jaar geleden veel aids-onderzoekers zou hebben doen grinniken om zijn ambitie. Muizen zijn (voorlopig) de belangrijkste onderzoeksonderwerpen en zo'n 300 van hen leven in een kamer ter grootte van een grote inloopkast. Borden die aan de buitendeur van de kamer zijn gepleisterd, bevatten feloranje internationale symbolen voor biologisch gevaar en een botte waarschuwing met de tekst: Deze kamer bevat: met HIV-1 geïnfecteerde dieren. Toch gaat het gevaar gepaard met een verbazingwekkende hoop. Bij sommige van de geïnfecteerde muizen lijkt het virus zo laag te zijn geworden dat de dieren geen verdere behandeling nodig hebben.

Dit is een prestatie die medicijnen bij geen enkele mens hebben bereikt, hoewel dagelijkse doses krachtige anti-HIV-medicijnen, bekend als antiretrovirale middelen, het virus nu kunnen beheersen en AIDS tientallen jaren kunnen voorkomen. Elke persoon die stopt met het innemen van de medicijnen, ziet het hiv-niveau binnen enkele weken omhoogschieten en de vernietiging van het immuunsysteem volgt onverbiddelijk. Het ontbreken van een remedie - een manier om HIV van een geïnfecteerde persoon te elimineren of onschadelijk te maken - blijft een hardnekkig en verbijsterend probleem.

Dit verhaal maakte deel uit van ons nummer van juli 2010

• Zie de rest van het nummer
• Abonneren

Dit lijkt helemaal niet op een operatie van miljoenen dollars, toch? grapt Paula Cannon, een hoofdonderzoeker van het project, als ze de stinkende kamer binnenkomt, die planken heeft vol met muizen die samenleven in plastic kooien die lijken op grote schoenendozen. Terwijl ze een rondleiding door de krappe ruimte leidt, draagt ​​Cannon een gezichtsmasker, een haarnetje, een japon over haar kleding, latexhandschoenen en stoffen schoenovertrekken over haar stijlvolle laarzen met hakken. Ze neemt deze voorzorgsmaatregelen niet om zichzelf te beschermen, maar om ervoor te zorgen dat ze geen gevaarlijke infectie overdraagt ​​op deze muizenkolonie, die zo'n 100.000 dollar waard is.

Het experiment kost zoveel, deels omdat Cannon en haar team muizen moesten kopen die waren gefokt om geen eigen immuunsysteem te hebben; het aids-virus kan zichzelf normaal gesproken niet kopiëren in muizencellen, waardoor gewone muizen waardeloos zijn als ziektemodel. Menselijke stamcellen van het immuunsysteem worden getransplanteerd in pups die uit deze muizen zijn gefokt als ze twee dagen oud zijn, en in de komende maanden rijpen en diversifiëren die cellen tot een werkend immuunsysteem. Vervolgens worden de muizen besmet met HIV, dat de immuuncellen aanvalt. Maar voordat de oorspronkelijke menselijke cellen worden getransplanteerd, introduceren de onderzoekers een enzym dat interfereert met het gen voor een eiwit dat het virus nodig heeft om de aanval uit te voeren. Deze modificatie maakt een klein percentage van de volwassen immuuncellen zeer resistent tegen HIV, en omdat het virus de cellen doodt die het kan infecteren, zijn de gemodificeerde cellen de enige die na verloop van tijd overleven. Zo heeft het hiv al snel geen doelwit meer. Als deze strategie werkt, wordt het virus snel onschadelijk en zijn de muizen effectief genezen.

multimedia

• Interactief: hoe een hiv-behandeling zou kunnen werken.

De resultaten van de muisexperimenten zijn tot nu toe bemoedigend en Cannon hoopt dat ze de basis zullen leggen om binnenkort met menselijke studies te beginnen. Ik wil aids genezen tegen mijn vijftigste, zegt ze; ze is nu 47. En hoewel ze zegt dat ze maar half serieus is, is haar ambitie duidelijk: ik ben op zoek naar een homerun.

Op zoek naar antwoorden: In experimenten die Cannon en haar collega's uitvoeren, worden menselijke stamcellen getransplanteerd in muizen die zijn gefokt zonder immuunsysteem. Voor de transplantatie worden de stamcellen zo gemodificeerd dat een klein percentage van de immuuncellen waaruit ze ontstaan ​​zeer resistent zijn tegen hiv. De hoop is dat het virus geen doelwitten voor immuuncellen meer heeft en snel uitsterft, waardoor de dieren effectief worden genezen.

In de hiv-onderzoeksgemeenschap wordt genezing lang beschouwd als de smerigste van de vierletterwoorden: in de loop der jaren hebben verschillende veelbelovende benaderingen gefaald, waardoor overhyperde koppen, verpletterde hoop en ontmoedigde wetenschappers in hun kielzog zijn achtergebleven. HIV blinkt gewoon uit in het ontwijken van aanvallen, zowel door te muteren als door laag te blijven in een latente of inactieve vorm waarin het nog steeds levensvatbaar blijft. In zo'n slapende toestand kan het virus tientallen jaren overleven, volledig onaangetast door de medicijnen die nu op de markt zijn. Elke poging om dit latente virus uit zijn schuilplaats te spoelen, riskeert meer kwaad dan goed te doen: de behandeling zelf kan giftig zijn, of het kan de infectie ongewild versterken.

Maar de afgelopen jaren zijn vooraanstaande AIDS-onderzoekers weer begonnen te spreken over de vooruitzichten op genezing. Voor velen, zoals Cannon, is het doel een functionele genezing waarmee patiënten kunnen stoppen met het gebruik van antiretrovirale geneesmiddelen zonder het risico te lopen dat ze schade oplopen door de kleine hoeveelheid HIV die in hun lichaam achterblijft. Andere, ambitieuzere onderzoekers willen het virus volledig uitroeien - wat zij een steriliserende remedie noemen; ze worden gesteund door een beter begrip van wat de reservoirs van latent virus creëert en in stand houdt. Hoe dan ook, het doel is om hiv-geïnfecteerde mensen van een levenslange kuur met medicijnen te krijgen.

Douglas Richman, een viroloog aan de Universiteit van Californië, San Diego, die heeft gezorgd voor

voor hiv-geïnfecteerden al jaren, heeft nu patiënten die het virus tot 17 jaar volledig onder controle hebben gehouden met medicijnen. Ze zullen mij overleven, zegt Richman, die 67 jaar oud is. Ze gaan niet dood aan aids. Dat is prachtig, maar moeten we tientallen miljoenen mensen levenslang laten behandelen?

Een dergelijke behandeling heeft stijgende kosten, zowel geldelijk als medisch. In rijke landen lopen de jaarlijkse uitgaven voor medicijnen in de duizenden dollars per hiv-geïnfecteerde persoon. Veel goedkopere generieke versies van de medicijnen zijn gegeven aan vier miljoen patiënten in arme landen, maar de rijke regeringen die het grootste deel van die rekening betalen, zitten nu krap bij kas en maken zich zorgen over het ondersteunen van het goede doel. En naar schatting nog eens vijf en een half miljoen mensen hebben dringend behandeling nodig, maar hebben geen toegang.

Bovendien kan decennialang leven met hiv medisch problematisch zijn. Zelfs lage niveaus van het virus kunnen patiënten vatbaarder maken voor ouderdomsziekten: hartaanvallen, maligniteiten, aandoeningen van het centrale zenuwstelsel. Sommige van deze aandoeningen zijn bijwerkingen van de medicijnen zelf. Mensen die in behandeling zijn, kunnen ook schadelijke schommelingen van het virus krijgen wanneer ze af en toe stoppen met hun medicijnen of resistentie tegen de verbindingen ontwikkelen. Er zijn vijf miljoen nieuwe besmettingen per jaar en drie miljoen doden, zegt Richman. Dus we zullen alleen maar meer en meer mensen met hiv hebben.

Het gentherapie-experiment van Cannon is een van de tientallen soortgelijke projecten in de maak die de belofte inhouden om een ​​einde te maken aan de afhankelijkheid van patiënten van antiretrovirale geneesmiddelen. Het is een ambitieuze droom. Maar het is niet meer zo duizelingwekkend als het ooit leek, en ze benadert haar experiment met realistische verwachtingen en de overtuiging dat de vooruitgang van andere onderzoekers samen zal werken met die van haar. Ik denk in stappen, zegt Cannon. Zal de eerste persoon op onze behandeling de homerun zijn? Nee. Maar misschien zien we enig voordeel. En als je een onvolmaakt succes hebt, is het nog steeds een succes. Vooral als het doel zo groots is dat het miljoenen individuele levens ingrijpend kan veranderen - en het verloop van de aids-epidemie zelf.

Taboe

Er werd gesproken over een remedie kort nadat de epidemie in 1981 de kop opstak, maar 15 jaar lang bleef het bij praten. Zelfs de beste hiv-behandelingen deden weinig om het virus te belemmeren. Toen, in 1996, rapporteerden onderzoekers een opmerkelijke doorbraak met behulp van nieuwe combinaties van antiretrovirale middelen: ze konden de hoeveelheid virus in het bloed onder de niveaus onderdrukken die standaardtests konden detecteren, waardoor het immuunsysteem kon herstellen en mensen die bijna dood waren hun normale, gezonde leven konden hervatten. . Kleine hoeveelheden van het virus konden bij deze patiënten nog steeds worden opgespoord door gevoeligere bloedtesten uit te voeren en schuilplaatsen zoals lymfeklieren of de darm te analyseren, maar het dramatische succes van de behandeling deed vooraanstaande AIDS-onderzoekers voor het eerst geloven dat het idee van genezing HIV was echt realistisch.

David Ho, hoofd van het Aaron Diamond AIDS Research Center in New York City, werd een mediasensatie nadat hij sprak op de internationale aidsconferentie in Vancouver, British Columbia, in juli 1996. Ho had wiskundige berekeningen gemaakt die aantoonden dat als medicijnen de het virus in deze mate, zou het hoogstens ongeveer drie jaar duren om hiv van een patiënt uit te roeien. Zijn klinische team had een ideale populatie om de theorie te testen: acht patiënten die waren begonnen met de krachtige medicijncocktails kort nadat ze besmet waren geraakt, wat vermoedelijk verhinderde dat het virus zich ooit tot astronomische niveaus zou vermenigvuldigen. Als alles nog een paar jaar goed zou gaan, zouden deze mensen stoppen met hun behandelingen en, zo hoopten de onderzoekers, het virus nooit meer terugzien.

Weggespoeld: HIV dat zich in rustende immuuncellen verbergt, moet worden gewekt voordat het kan worden uitgeroeid. In het algemene schema om dit te bereiken, wordt het HIV geactiveerd door het openen van strak opgerold viraal DNA, wat leidt tot de productie van virale deeltjes. Medicijnen voorkomen dat de resulterende nieuwe virussen gezonde cellen infecteren en het hiv wordt uiteindelijk uit het lichaam gespoeld. In een variant die Paula Cannon bij muizen test, worden T-cellen gemodificeerd om hiv te weerstaan, waardoor het virus geen nieuwe doelen krijgt als geïnfecteerde cellen in rust actief worden.
Download een pdf van de infographic.

Zoveel als de krantenkoppen Ho- Tijd tijdschrift noemde hem in 1996 Man van het Jaar - veel collega's waren zeer sceptisch. Op elk gebied - alvleesklierkanker of hersenkanker of de ziekte van Alzheimer - is het oké om te zeggen: 'Ik werk aan een remedie', zegt Ho. Voor hiv/aids was het een taboe.

In mei 1997, toen Ho en zijn medewerkers hun berekeningen publiceerden in Natuur , benadrukten ze dat er misschien wel eens verrassingen op de loer liggen. Hoewel er het afgelopen jaar aanzienlijke vooruitgang is geboekt bij de behandeling van HIV-1-infectie, zou het verkeerd zijn om te geloven dat we dicht bij een remedie voor aids zijn, schreven ze.

De recente vorderingen op het gebied van behandeling en pathogenese rechtvaardigen echter een nauwkeurig onderzoek naar de haalbaarheid van het uitroeien van HIV-1 bij een geïnfecteerde persoon.

Het bleek dat de verrassing op de loer lag in hetzelfde nummer van: Natuur , waaronder een rapport van Robert Siliciano's groep aan de Johns Hopkins University School of Medicine in Baltimore, die een geavanceerde test gebruikte om een ​​reservoir van cellen te identificeren waarin een hiv-infectie latent aanwezig was. Ho's berekeningen hadden deze cellen niet meegenomen. Siliciano's metingen zouden echter niet alleen aantonen dat ze detecteerbaar waren bij alle hiv-geïnfecteerde mensen, ongeacht de virusniveaus die in hun bloed werden aangetroffen, maar dat ze van nature een extreem lange levensduur hadden.

HIV infecteert en vernietigt selectief CD4's, een type witte bloedcel, een T-cel genaamd, die immuunaanvallen coördineert. De cellen worden zo genoemd vanwege de receptor, CD4, op hun oppervlak - een van de twee die HIV nodig heeft om het infectieproces te starten. Zodra het virus met succes de CD4-cellen aanmeert, ontlaadt het zijn RNA, dat wordt omgezet in viraal DNA dat zich in de menselijke chromosomen in de celkern weeft. In de meeste gevallen maakt het virus binnen een dag miljoenen nakomelingen; ze barsten uit de geïnfecteerde cel, ofwel doden ze deze direct of markeren ze voor vernietiging door het immuunsysteem. Maar in sommige CD4-cellen sluimert het virale DNA dat in de chromosomen is geïntegreerd.

Histonen, eiwitten die het DNA in strakke spoelen houden, worden gemodificeerd door een proces dat acetylering wordt genoemd, waardoor het virale DNA wordt afgewikkeld. Transcriptiefactoren kunnen dan binden en er vormen zich virale eiwitten. Ze assembleren zich tot nieuwe kopieën van HIV, die uit de cel tevoorschijn komen.

De omstandigheden die dit veroorzaken, zijn enigszins willekeurig, zegt Eric Verdin, een onderzoeker naar de moleculaire biologie van hiv-latentie, verbonden aan het Gladstone Institute of Immunology and Virology van de University of California, San Francisco. Misschien heeft het HIV een CD4-cel geïnfecteerd die zich in een rustfase van zijn levenscyclus bevindt, of misschien is het virale DNA geïnfiltreerd in een vreemd deel van een chromosoom dat verhindert dat zijn genen werken. Latency is geen biologische eigenschap van het virus, zegt Verdin. Het kan HIV niet schelen of het latent wordt. Wanneer dit echter het geval is, kan het virus zich effectief verbergen voor het immuunsysteem en voor antiretrovirale geneesmiddelen. Het probleem begint wanneer een rustende CD4-cel actief wordt na infectie of andere gebeurtenissen het virus op de een of andere manier activeren. Dan kan dit latente HIV een nieuwe ronde van virale replicatie lanceren.

In 1999 toonde Siliciano aan dat een persoon die antiretrovirale middelen gebruikt en die anders niet-detecteerbare virale niveaus in het bloed heeft, nog steeds ongeveer een miljoen latent geïnfecteerde cellen zal herbergen. Hij berekent dat het meer dan 50 jaar volledige onderdrukkende behandeling zou vergen om deze reservoirs leeg te maken, aangezien de latent geïnfecteerde cellen langzaam stierven of het slapende hiv vanzelf uit zijn schuilplaats kwam. Toen de patiënten die het team van Ho bestudeerde, stopten met het innemen van hun medicijnen nadat hun infectie gemiddeld 3,2 jaar was onderdrukt, kwam het virus in alle gevallen snel terug. Elke andere onderzoeksgroep die dit experiment probeerde, had dezelfde ontmoedigende resultaten. Rond de millenniumwisseling was het duidelijk dat het genezen van een hiv-infectie een nieuwe aanvalslinie zou vergen. Siliciano zegt: Het is nu algemeen aanvaard dat dit latente reservoir een barrière zal zijn voor uitroeiing, en dat het extreem stabiel is en nooit significant zal vergaan zonder specifieke interventies.

Sommige wetenschappers voerden aan dat hiv terugkeerde omdat de medicijnen er gewoon niet voor zorgden dat al het actieve virus zichzelf kopieerde, zelfs niet bij mensen van wie de infectie niet detecteerbaar was met standaardtests - die het virus kunnen detecteren als er slechts 50 exemplaren in een milliliter bloed zitten. Ze speculeerden dat een laag niveau van virale replicatie voldoende was om de pool van latent geïnfecteerde cellen sneller aan te vullen dan ze konden worden geëlimineerd. In verschillende onderzoeken kregen deze mensen dus extra antiretrovirale middelen, een strategie die intensivering wordt genoemd. Er gebeurt helemaal niets, zegt Siliciano. Het niveau van het virus wijkt helemaal niet af.

Ho en anderen geloven nog steeds dat de huidige medicijnen het virus mogelijk volledig kunnen onderdrukken. Maar de vraag is grotendeels academisch geworden, omdat geen enkele intensiveringsinspanning de latente infectie op een significante manier heeft verminderd. Siliciano vindt dat mensen moeten stoppen met meer te verwachten van anti-hiv-medicijnen. Hij zegt: We hebben de theoretische limiet bereikt.

Magische vingers

In het voorjaar van 2006 zag Gero Hütter, een oncoloog die toen werkte aan de Charité Medical University in Berlijn, een 40-jarige patiënt die al vier jaar anti-hiv-medicijnen gebruikte. Het virus was niet detecteerbaar in zijn bloed en zijn immuunsysteem was redelijk intact. Maar hij had een andere

niet-gerelateerd probleem: acute myeloïde leukemie, een bloedkanker die zijn leven bedreigde. Hütter, die nu werkt aan het Heidelberg Instituut voor Transfusiegeneeskunde en Immunologie in Mannheim, zette de man herhaaldelijk op chemotherapie, maar na zeven maanden keerde de leukemie terug. De volgende optie was een stamceltransplantatie, die zou worden voorafgegaan door een kuur met medicijnen om zijn immuuncellen te doden - een gevaarlijke procedure die ablatie wordt genoemd. Hoewel de transplantatie zou komen van een immunologisch gematchte donor, zouden sommige van zijn eigen immuuncellen waarschijnlijk levensvatbaar blijven, dus afstoting bleef een risico; de artsen zouden proberen het te verminderen met nog andere gevaarlijke medicijnen. Een derde van degenen in de toestand van de man overleeft de procedure niet.

Wanneer een T-cel nieuwe kopieën van HIV produceert, barsten ze los, wat leidt tot de dood van de cel. Antiretrovirale medicijnen of opzettelijk verlamde cellulaire receptoren (een techniek die wordt getest door Cannon) voorkomen dat de nieuwe virussen gezonde cellen infecteren.

Hoewel Hütter geen hiv-specialist was, wist hij van een mutatie die bij ongeveer 1 procent van de mensen van Europese afkomst werd gevonden en die hun CD4-cellen zeer resistent maakt tegen hiv. De mutatie verlamt een tweede receptor, CCR5, die het virus samen met CD4 gebruikt om een ​​infectie tot stand te brengen. Als artsen een stamceldonor konden vinden die deze CCR5-mutatie had, vertelde Hütter zijn patiënt, zou de transplantatie zijn lichaam theoretisch in staat kunnen stellen om eventuele resterende hiv onder controle te krijgen zonder antiretrovirale medicijnen. Ik vertelde hem dat we niet weten wat er gaat gebeuren, maar dat er een kans is dat we van hiv af raken, herinnert Hütter zich. Hij zei: 'Dit kan me niet schelen - ik heb geen probleem met antiretrovirale middelen.' Hij was bang van zijn leukemie.

De patiënt veranderde van gedachten en in februari 2007 voerden Hütter en zijn collega's de transplantatie uit met stamcellen die de mutant CCR5 bevatten. De man stopte toen met zijn antiretrovirale middelen. Zijn hiv-niveaus bleven ondetecteerbaar en de artsen stopten na ongeveer twee maanden met het vinden van bewijs van latent geïnfecteerde cellen. Een jaar later keerde de leukemie terug; hij kreeg ablatie met bestraling van het hele lichaam en vervolgens een tweede stamceltransplantatie. Tot op de dag van vandaag blijft hij gezond en zijn hiv-niveaus zijn niet detecteerbaar door Hütter en zijn team. Zelfs monsters die naar het laboratorium van Siliciano en andere Amerikaanse faciliteiten met de meest gevoelige tests zijn gestuurd, zijn leeg gebleken. Siliciano zegt: ik denk dat hij genezen is.

De resultaten zijn verleidelijk, maar wat ze betekenen voor de meeste besmette mensen is onzeker. Zoals Siliciano waarschuwt, kan het zijn dat het vernietigen van zijn immuuncellen de man zou hebben genezen, wat ze ook zouden vervangen. En hoewel een CCR5-mutatie de meest voorkomende hiv-stammen belemmert, kunnen sommige verschillende co-receptoren gebruiken; als ze in latente vorm in de Berlijnse patiënt op de loer liggen, kunnen ze op een dag weer opduiken. Zelfs Hütter zegt dat hij nog een paar jaar zonder virus zou willen zien voordat hij de patiënt hiv-vrij verklaart. Maar er is brede overeenstemming dat hij in ieder geval is geweest functioneel genezen. De Berlijnse patiënt verblufte het hele veld, omdat men niet had verwacht dat het zo goed zou werken, zegt Verdin. Het is duidelijk niet reproduceerbaar voor de hele hiv-populatie - de kosten, het risico, zijn gewoon ongelooflijk. Maar wat het echt laat zien, is dat je een functionele genezing kunt hebben zonder andere bijwerkingen.

Paula Cannon wedt dat de immuuncellen met de CCR5-mutatie de Berlijnse patiënt hebben genezen. Als ze gentherapie zou kunnen gebruiken om CCR5 in iemands eigen stamcellen uit te schakelen, zou Cannon de netelige problemen omzeilen die betrokken zijn bij het vinden van passende donoren met de mutatie en het vervolgens bestrijden van immuunafstoting na een transplantatie. Haar interesse in deze strategie dateert inderdaad van vóór de transplantatie in Berlijn, maar ze zegt dat het schijnbare succes ervan voor verdere aanmoediging heeft gezorgd. Ik dacht altijd dat CCR5 een voor de hand liggend doelwit was, en het hele gedoe met de Berlijnse patiënt heeft iedereen op één lijn, zegt ze. Cannon is van mening dat deze zaak mede de reden was waarom het California Institute for Regenerative Medicine afgelopen oktober het voorstel van haar team meer dan $ 14,5 miljoen heeft toegekend. I hou van de

Berlijnse patiënt, zegt ze. Ik zou hem graag mee uit eten nemen.

Bij het proberen om CCR5 te verlammen, bouwt Cannon voort op de inspanningen van vele anderen. Sangamo Biosciences, een biotechbedrijf in Richmond, CA, ontwierp een enzym dat een zinkvingernuclease wordt genoemd en dat zich specifiek op het CCR5-gen kan richten en de functie ervan kan verstoren. Carl June, een onderzoeker op het gebied van gentherapie aan de Universiteit van Pennsylvania, werkt samen met Sangamo en heeft nu een onderzoek bij mensen gaande waarin CD4-cellen worden getrokken uit HIV-geïnfecteerde mensen, geïnfecteerd met een adenovirus dat het zinkvingernuclease draagt, en vervolgens opnieuw geïnfuseerd in de patiënten. Maar het werk van Cannon zou nog een stap verder gaan. Door zich te richten op het CCR5-gen in de stamcellen die aanleiding geven tot de CD4's, denkt Cannon, die ook met Sangamo samenwerkt, dat ze uiteindelijk een grotere kans heeft op een effectieve en duurzame genezing.

Om het idee te testen, transplanteert het laboratorium van Cannon menselijke stamcellen in één groep muizen die als controle dienen. Een tweede groep muizen krijgt menselijke stamcellen die zijn gemodificeerd met het zinkvingernuclease. De onderzoekers infecteren de muizen vervolgens met hiv. Experimenten met talloze groepen muizen laten zien dat het virus het aanvankelijk bij alle dieren even goed doet, maar na een paar weken duikt de virale hoeveelheid in de behandelde muizen.

De zinkvingernucleasen verminken met succes het CCR5-gen in slechts ongeveer 5 procent van de immuuncellen van muizen. Maar HIV doodt selectief de cellen waarvan de CCR5-receptoren intact zijn. Dus, stelt Cannon, zal het aandeel cellen met een kapotte CCR5-receptor in de loop van een paar weken toenemen, totdat het virus zich niet langer kan verspreiden: zelfs als een latent geïnfecteerde cel HIV begint te produceren, kan hij nergens heen. Dus de behandelde muizen blijven geïnfecteerd, maar op zo'n laag niveau dat ze geen nadelige gevolgen ondervinden. 'Cure' betekent niet dat je het virus moet elimineren, zegt Cannon. U hoeft alleen de gevolgen van virussen te elimineren. Het is een enorme taak om elke cel in het lichaam die hiv bevat te verwijderen.

Herculische taak

Sommige aids-onderzoekers vinden die gigantische taak nog steeds de moeite waard. Voor hen hebben de functionele genezingen waar Cannon en anderen op aandringen hun verdienste, maar lossen ze het probleem uiteindelijk niet op. Een hiv-stam die geen CCR5 nodig heeft, kan zich immers in het lichaam verstoppen. Of misschien zal er een latent virus tevoorschijn komen en op de een of andere manier muteren op zo'n manier dat het ook geen CCR5 nodig heeft. De geschiedenis staat natuurlijk niet aan de kant van degenen die het virus volledig willen uitroeien. Het is ongelooflijk bemoedigend om te zien dat meer mensen zorgvuldiger kijken naar uitroeiing, zegt David Margolis, een arts aan de Universiteit van North Carolina in Chapel Hill, die enkele van de eerste geneesmiddelenonderzoeken bij mensen heeft gedaan die het reservoir van latente hiv proberen te zuiveren. Maar het zal heel lang hard werken van veel mensen vergen om echt vooruitgang te boeken. Wie weet waar de volgende echte vooruitgang vandaan zal komen?

Als de huidige antiretrovirale middelen inderdaad volledig voorkomen dat hiv zichzelf kopieert, zullen de resterende stappen in de richting van uitroeiing zijn om de locatie van de latente reservoirs te identificeren en het virus eruit en in de bloedbaan te spoelen, zodat de medicijnen hun werk kunnen doen. Onderzoekers weten dat het latente virus zich onder andere verbergt in rustende CD4-cellen, maar Siliciano heeft moleculair bewijs gepubliceerd dat dit niet het enige reservoir kan zijn. Een recent rapport van wetenschappers van de Universiteit van Michigan suggereert dat inactieve hiv op de loer kan liggen in beenmergstamcellen en dat het virus zich ook in de hersenen, darmen en lymfeklieren kan bevinden. Het controleren op hiv in een van deze weefsels is veel moeilijker dan het analyseren van een bloedmonster, dus het zal niet eenvoudig zijn om te bepalen hoe effectief een therapie is geweest om het uit te roeien.

Ongeacht waar latent hiv zich bevindt, het virus moet worden gewekt voordat medicijnen het kunnen bestrijden. Eind jaren negentig deden David Ho en een paar andere onderzoeksgroepen een grove poging om dit te doen. Ze onderzochten het idee om rustende CD4-cellen te prikkelen om te activeren en kopieën van zichzelf te maken; in het proces zouden die latente cellen die HIV herbergden hun virale DNA transcriberen en dan sterven. Ho's groep behandelde één patiënt met een monoklonaal antilichaam dat activering veroorzaakt. Hij werd behoorlijk ziek en we zijn er gewoon mee gestopt, herinnert Ho zich. Het was te eng. Bij een soortgelijke poging kwam bijna een andere patiënt om het leven. De afgelopen tien jaar werd het alleen als een veel te hoog risico beschouwd, zegt Daria Hazuda, die bij Merck onderzoek doet naar hiv-medicijnen.

Onderzoek Laboratoria.

Maar veiligere methoden om latent geïnfecteerde cellen op te wekken, zouden nu binnen handbereik kunnen zijn. In de afgelopen 10 jaar zijn er enorme nieuwe inzichten gekomen in de transcriptionele controlemechanismen van hiv, zegt Jonathan Karn, die hiv-genexpressie bestudeert aan de Case Western Reserve University in Cleveland. Dat heeft indirect bijgedragen aan het begrijpen van latentie en hoe je het virus het zwijgen oplegt en hoe het opnieuw wordt geactiveerd.

Hazuda werkt nu samen met Karn, Margolis, Richman en andere academische onderzoekers om nieuwe medicijnen te zoeken die latente reservoirs kunnen doorspoelen. Ze doorzoekt de schappen van Merck naar veelbelovende experimentele verbindingen en medicijnen die al op de markt zijn gekomen voor andere ziekten. En ze verwacht dat er binnenkort meer bedrijven zullen meedoen, mede omdat testmethoden de laatste tijd grote stappen hebben gemaakt. Er zijn krachtige nieuwe tests voor het screenen van geneesmiddelen geïntroduceerd en er zijn nieuwe modellen voor apen en muizen beschikbaar. Nieuwe technieken in de genomica en systeembiologie kunnen ook biomarkers aan het licht brengen waarmee onderzoekers kunnen peilen of potentiële medicijnen invloed hebben gehad op de transcriptie van het latente virus. Hoe laat je zien dat je iets zinvols hebt gedaan anders dan mensen van de drugs halen en bidden dat het virus niet terugkomt? vraagt ​​Hazuda. Dat is geen erg wetenschappelijke manier om dingen te doen.

Zelfs Siliciano, ooit een scepticus over uitroeiing, laat nu zijn laboratorium zoeken naar anti-latentiemedicijnen. Ik ben veranderd omdat ik echt onder de indruk was van hoe gemakkelijk het was om verbindingen te vinden die de latentie in de reageerbuis zouden omkeren, zegt hij.

Hoop testen

Er is geen remedie voor polio, hepatitis B, mazelen, waterpokken, griep en een lange lijst van andere virussen. Hoewel het immuunsysteem en medicijnen uiteindelijk veel virussen kunnen verslaan, zijn ze notoir moeilijk te stoppen voordat ze schade aanrichten - vooral een virus dat zichzelf integreert in chromosomen en jarenlang inactief kan blijven. Het is dus geen verrassing dat een remedie voor veel experts nog steeds vergezocht klinkt. Vooruitgang, als die zich voordoet, zal waarschijnlijk met horten en stoten verlopen, vooral gezien de frequente discrepantie tussen wat er gebeurt in laboratoriumexperimenten en bij mensen. Maar het verbazingwekkende succes van de Berlijnse transplantatie suggereert dat het mogelijk is, en de beperkingen van de best beschikbare medicijnen laten zien dat het nodig is.

Als Paula Cannon en medewerkers van het City of Hope National Medical Center in Duarte, CA, groen licht krijgen van de Amerikaanse Food and Drug Administration, zijn ze van plan hun gentherapie te gaan testen bij een klein aantal met hiv geïnfecteerde volwassenen die, zoals de Berlijnse patiënt, ablatie en een beenmergtransplantatie nodig hebben om kanker te behandelen - in dit geval een B-cellymfoom. De eigen stamcellen van de proefpersonen worden gemodificeerd met de zinkvingernucleasen die het gen voor de CCR5-receptor verstoren. Het protocol zal uiterst conservatief zijn. De stamcellen van de patiënten zullen vier keer worden geoogst en als verzekeringspolis zullen de onderzoekers de eerste batch - de beste - in reserve houden, onaangeroerd, voor het geval er iets met de genetisch gemanipuleerde cellen gebeurt. Cannon is ook van plan om de zinkvingernuclease in een adenovirus te naaien om een ​​techniek na te bootsen die al is goedgekeurd in de onderzoeken van Carl June.

Cannon is ervan overtuigd dat de menselijke studies de verdiensten van het idee zullen bewijzen, ook al is het in het begin slechts op een bescheiden schaal. Ons kleine stukje van de puzzel is dat we proberen zinkvingernucleasen te laten werken in stamcellen en geen schade aan te richten, zegt ze. Als haar onderzoeksgroep de deur kan openen, voorspelt ze, zullen collega's binnenstormen om te helpen zoeken naar effectievere, veiligere en goedkopere manieren om hiv-geïnfecteerde mensen van alle leeftijden overal functioneel te genezen. Er gaat niets boven succes om de gemeenschap te stimuleren, zegt ze. Als we een eenmalige behandeling kunnen produceren die in feite betekent dat mensen geen antiretrovirale middelen hoeven te nemen, zal het zich als een lopend vuurtje verspreiden.

Jon Cohen, een correspondent met Wetenschap , heeft geschreven voor de New Yorker, de Atlantic Monthly, en de New York Times Magazine . Hij is de auteur van Shots in the Dark: de eigenzinnige zoektocht naar een aidsvaccin . Zijn laatste boek, Bijna Chimpansee , komt in september uit.

zich verstoppen