Kan Pfizer leveren?

Doe geen moeite om de genomische revolutie tegenwoordig te noemen in de zalen van Pfizers uitgestrekte onderzoeks- en ontwikkelingsfaciliteit in Groton, CT. Ja, de wetenschappers van het bedrijf zullen erkennen dat de nieuwste technieken in genomics en proteomics interessant en soms nuttig zijn; verwacht alleen niet dat ze binnenkort een revolutie teweeg zullen brengen in de ontdekking van geneesmiddelen. En zoals de R&D-managers van Pfizer al even haastig opmerken, zijn de nieuwe technologieën duur-erg duur.

Het ongeduld van de onderzoekers van Pfizer met de hype rond genomics is niet verwonderlijk. Na een decennium van beloften en miljoenen dollars aan investeringen in krachtige nieuwe genomische hulpmiddelen, zitten farmaceutische bedrijven vast in hun meest langdurige en pijnlijke droge periode in jaren. Ondanks de torenhoge O&O-uitgaven, die in 2002 32 miljard dollar bereikten, is de productie van nieuwe geneesmiddelen door de Amerikaanse industrie sinds 1996 in een neerwaartse spiraal terechtgekomen. nieuwe actieve ingrediënt - het laagste aantal sinds 1983, toen Amerikaanse farmaceutische bedrijven slechts ongeveer $ 3 miljard aan onderzoek en ontwikkeling besteedden. (Tot eind oktober 2003 had de FDA 18 nieuwe moleculaire entiteiten goedgekeurd.) Er is ongetwijfeld een probleem met de onderzoeksproductiviteit en het wordt erger, zegt bioloog Anthony Sinskey, mededirecteur van MIT's Program on the Pharmaceutical Industry.

Dit verhaal maakte deel uit van ons nummer van februari 2004

• Zie de rest van het probleem
• Abonneren

Toxiciteitssoftware

Het R&D-hoofdkantoor van Pfizer in New London, CT, ligt aan de overkant van de rivier de Theems vanuit de Groton-onderzoeksfaciliteit, met uitzicht op een groot estuarium dat uitmondt in Long Island Sound. Maar het idyllische tafereel van zeilboten voor zijn kantoorraam doet weinig af aan de intensiteit van Stephen Williams, Pfizers uitvoerend directeur klinische technologie. Het is tenslotte de taak van Williams om zich zorgen te maken over storingen, vooral zeer dure.

Hoewel falen een feit is voor medicijnfabrikanten, is de timing van dergelijke mislukkingen van cruciaal belang. Als een verbinding ineffectief of mogelijk giftig blijkt te zijn terwijl hij nog in het laboratorium is, is dat geen probleem. Maar als een verbinding vroege laboratoriumtests overleeft om jaren later te falen tijdens grootschalige en dure menselijke tests, kan dit leiden tot verliezen van tientallen miljoenen of zelfs honderden miljoenen dollars, om nog maar te zwijgen van de tijdverspilling die had kunnen worden besteed aan het ontwikkelen van andere medicijnen. Minder dan 20 procent van de verbindingen die met klinische tests op mensen beginnen, overleeft tot het einde, en, zegt Williams, de overlevingspercentages voor echt nieuwe medicijnen zijn slechter. De gruwelijk dure mislukkingen, voegt hij eraan toe, zijn die welke optreden in fase III-onderzoeken, de laatste reeks klinische tests bij mensen waarbij vaak duizenden patiënten betrokken zijn bij onderzoeken die jaren kunnen duren.

Een veelbelovende manier om deze mislukkingen te vermijden, zijn nauwkeurigere tests die in een vroeg stadium subtiele biologische veranderingen bij een patiënt detecteren die aangeven of een medicijn aanslaat, faalt of misschien toxisch blijkt te zijn. Dergelijke biomarkers kunnen onderzoekers helpen bewijzen dat een medicijn werkt. Maar ze kunnen ook dienen als een goedkope, gemakkelijke en effectievere manier om kandidaat-geneesmiddelen uit te roeien. Alleen al door vroegtijdig en goedkoop de storingen te identificeren, verhelp je het [productiviteits]probleem, stelt Williams.

De vroege detectie van levertoxiciteit is een dringende uitdaging. Volgens Williams heeft Pfizer de afgelopen tien jaar ongeveer $ 2 miljard verspild aan medicijnen die faalden in geavanceerde menselijke tests - of, in enkele gevallen, van de markt werden gedwongen - vanwege levertoxiciteitsproblemen. Denk aan het antibioticum Trovan, een behandeling voor ernstige infecties. Pfizer lanceerde het medicijn begin 1998 met veel tamtam en te midden van voorspellingen dat het de volgende kaskraker van het bedrijf zou worden. Later dat jaar kwam het nieuws waar alle medicijnfabrikanten bang voor zijn: het medicijn veroorzaakte blijkbaar potentieel fatale leverschade bij sommige patiënten. In 1999 beperkte de FDA het gebruik van het ooit veelbelovende medicijn ernstig.

Een mogelijke methode om herhaling van deze nachtmerrie te voorkomen, is het gebruik van geavanceerde software om anders onzichtbare biomarkers op te sporen. De wiskundigen van Pfizer hebben algoritmen ontwikkeld om subtiele tekenen van levertoxiciteit te ontleden die worden gemist in conventionele analyse van bloedtesten die tijdens klinische onderzoeken worden uitgevoerd. Normaal gesproken zouden beoordelingen van dergelijke tests alleen zeer verhoogde niveaus van een bepaalde factor markeren. Kleine wijzigingen worden genegeerd zolang ze binnen het normale bereik vallen. Maar de nieuwe algoritmen zoeken naar bepaalde patronen binnen deze kleine veranderingen. Voorlopige testen op een klein aantal mislukte medicijnen toonden aan dat dergelijke patronen inderdaad bestonden, zegt Williams. Om de bevindingen te valideren, zijn de onderzoekers nu van plan om terug te gaan naar de enorme database van bloedonderzoeken van het bedrijf, die jaren van klinische onderzoeken en miljoenen patiënten omvat, om te zien of ze patronen kunnen identificeren die verband houden met toxiciteit.

Dit project zal complex en kostbaar zijn, maar als Pfizer een aanzienlijk deel zou kunnen besparen van de $ 2 miljard die het aan leverbeschadigende medicijnen heeft uitgegeven, zou het ongeveer de jaarlijkse inkomsten van een nieuw kaskrakerproduct vertegenwoordigen. En voor patiënten kan het betekenen dat ze het lijden van een andere Trovan moeten vermijden.

Betere biomarkers kunnen ook helpen bij het vinden van medicijnen voor chronische, progressieve ziekten zoals Parkinson, waarbij de symptomen jaren kunnen duren om zich te ontwikkelen, en voor stemmingsstoornissen zoals depressie, waarvan de symptomen moeilijk te kwantificeren zijn. Omdat het moeilijk is om de effectiviteit van medicijnen voor deze ziekten te meten, zijn medicijnfabrikanten vaak terughoudend om zelfs maar te proberen ze te ontwikkelen. Als je geen goede manier hebt om [de voortgang] van een ziekte te meten, is het bijna onmogelijk om er een medicijn voor te ontwikkelen, zegt Williams.

Een onconventionele maar eenvoudige biomarker die zou kunnen helpen, is het geluid van de stem van een patiënt. Onderzoekers van Pfizer proberen gebruik te maken van recente wetenschappelijke bevindingen dat meetbare veranderingen in de stem van een persoon zijn of haar slaperigheid kunnen voorspellen; ze hopen die bevinding uit te breiden om veranderingen in stem te correleren met stemmingswisselingen bij patiënten met depressie of met hersenbeschadiging veroorzaakt door neurodegeneratieve ziekten. De voorlopige onderzoeken van Pfizer geven aan dat de stemming van een patiënt in feite kan worden gemeten aan de hand van veranderingen in zijn of haar stem. Evenzo heeft het bedrijf bemoedigende resultaten die suggereren dat onderzoekers vocale veranderingen bij Parkinson-patiënten kunnen meten. Dat er veranderingen zijn, is vrij duidelijk, zegt Williams. Je kunt ze horen. Maar we toonden aan dat we veranderingen konden meten voordat ze hoorbaar werden.

De beschikbaarheid van dergelijke goedkope middelen om te meten of een verbinding enig effect heeft op een ziekte, zou een zegen kunnen zijn voor onderzoekers die geneesmiddelen testen voor progressieve aandoeningen als Parkinson en Alzheimer. In plaats van bijvoorbeeld vijf tot tien jaar te wachten als de symptomen toenemen of afnemen, kunnen onderzoekers snel en gemakkelijk vaststellen of een medicijn werkt. Dat zou hen niet alleen in staat stellen grotere aantallen verschillende verbindingen te testen, het zou, zegt Williams, ook veel meer onderzoek aanmoedigen naar ziekten die al lang gehandicapt waren door moeilijkheden bij het meten ervan.

Eureka . automatiseren

De meest voor de hand liggende manier om de kans te vergroten dat een verbinding het ontwikkelingsproces van het geneesmiddel overleeft, is echter om in de eerste plaats met het juiste molecuul te beginnen. Traditioneel betekende dit een mix van goede ouderwetse intuïtie, een enorme kennis van verschillende verbindingen en veel chemisch vernuft.

Neem Celebrex, het miljardendollar-artritismedicijn van Pfizer. Begin jaren negentig was John Talley medicinaal chemicus bij G.D. Searle, de geneesmiddelenafdeling van Monsanto, toen universitaire onderzoekers het gen ontdekten dat een enzym doet denken dat betrokken is bij het veroorzaken van ontstekingen. (Pharmacia fuseerde in 2000 met Monsanto; op zijn beurt kocht Pfizer begin vorig jaar Pharmacia.) Het enzym heette cox-2 en de bevinding leidde tot een industriebrede race om een ​​medicijn tegen artritis te produceren dat het zou remmen. Het is op dit punt bij het reciteren van het verhaal dat Talley geanimeerd wordt; het is wanneer de chemie echt begint.

Op een wetenschappelijke conferentie hoorde een Searle-collega van Talley over een verbinding die DuPont-onderzoekers hadden gesynthetiseerd en die ontstekingsremmende eigenschappen leek te hebben. Om verschillende redenen was het duidelijk niet de juiste verbinding om er een anti-artritismedicijn van te maken, maar Talley realiseerde zich dat het een startpunt kon zijn, met kritische aanwijzingen voor de chemie van een medicijn dat zou kunnen dienen als een cox-2-remmer. Talley en zijn collega's begonnen het DuPont-molecuul chemisch uit elkaar te halen om erachter te komen waardoor het zijn biologische activiteit kreeg. Gewapend met dat inzicht begonnen de chemici van Searle vervolgens systematisch een nieuw molecuul te ontwerpen dat zowel effectief zou zijn in het blokkeren van cox-2 als de eigenschappen zou hebben die vereist zijn voor elk medicijn, zoals gebrek aan toxiciteit. Na meer dan anderhalf jaar testen, herontwerpen en tweaken van meer dan 2500 verbindingen, produceerden Talley en zijn collega's eindelijk een geschikt molecuul. Het eureka-moment komt wanneer je de verbinding hebt gemaakt, zegt Talley, die nu vice-president van medicijnontdekking is bij Microbia, een biotech-startup uit Cambridge, MA. Als je niet de juiste verbinding kunt maken, zegt hij, is de biologische kennis gewoon een cool idee.

Talleys geloof in chemie als de hoeksteen van de ontdekking van geneesmiddelen wordt algemeen gedeeld door de onderzoekers en R&D-managers van Pfizer. Genomica en andere biologische hulpmiddelen kunnen nieuwe ziektedoelen opleveren, maar het is nog steeds een zware en dure klus om met de juiste verbinding te komen. Genomics is niet de redder van de industrie. De renaissance is in de chemie, zegt Rod MacKenzie, Pfizer's vice-president van ontdekkingsonderzoek in Ann Arbor, MI.

Pfizer beschouwt zijn enorme bibliotheek met verbindingen, gehuisvest in een grote kamer zonder ramen in zijn Groton-onderzoekslaboratoria, de Sixtijnse Kapel van die renaissance. Zoals elke bibliotheek vertelt deze over een collectieve geschiedenis - van talloze mislukkingen, een paar spectaculaire successen en meestal lang vergeten inspanningen die hoe dan ook nooit veel indruk hebben gemaakt. In deze bibliotheek worden de verhalen echter verteld in kleine glazen flesjes, elk netjes gelabeld met een streepjescode die de eigenschappen beschrijft van de verbinding erin en hoe deze is gemaakt. De chemici van Pfizer over de hele wereld kunnen een chemische stof aanvragen, en een robotbibliothecaris rent door het gangpad, haalt het flesje op en legt het netjes op een dienblad, waar het wacht om te worden verzonden.

Pfizer besteedt de komende vijf jaar $ 500 miljoen om deze verzameling van miljoenen drugsachtige chemicaliën te upgraden en uit te breiden. De bibliotheek zal de chemici van Pfizer niet alleen ideeën en lessen geven over wat werkt en wat niet, maar het zal ook de zaadmaïs opleveren voor een sterk geautomatiseerd, ultrasnel nieuw systeem voor het ontdekken van medicijnen. In wezen zal het systeem veel van dezelfde taken uitvoeren - het chemisch ontwerpen, testen en verfijnen van een molecuul - die Talley en zijn collega's hebben gedaan bij het uitvinden van Celebrex. Maar in plaats van te vertrouwen op instinct en intuïtie, zullen de machines voor het ontdekken van medicijnen vertrouwen op automatisering en brute rekenkracht om snel een groot aantal experimenten uit te voeren en te interpreteren.

Terwijl automatisering routine is geworden in farmaceutische laboratoria, zegt MacKenzie dat high-throughput-instrumenten beperkt zijn in de soorten chemische reacties die ze kunnen uitvoeren. Dat, zegt hij, is recentelijk veranderd en geautomatiseerde machines kunnen nu veel meer van de soorten verbindingen produceren die medicijnontwikkelaars interesseren. Voeg daarbij verbeteringen in de snelle screening van verbindingen op biologische activiteit en toxiciteit, evenals verbeterde computationele ontwerptools, en een geautomatiseerd systeem zou binnenkort een groot deel van het proces voor het ontdekken van geneesmiddelen kunnen overnemen, zegt MacKenzie.

Hier is hoe het zou kunnen werken. Er wordt een molecuul uit de bibliotheek van het bedrijf geplukt. Het geautomatiseerde systeem screent het op meerdere ziektedoelen en test het bijvoorbeeld op toxiciteit. De resultaten worden teruggevoerd naar een computationeel ontwerp- en syntheseproces, dat de structuur van het molecuul aanpast. De cyclus herhaalt zich en optimaliseert voortdurend de verbindingen op basis van de resultaten van de screening en testen. Onderdelen van zo'n systeem zijn al aanwezig, zegt MacKenzie, en dit jaar zullen Pfizer-onderzoekers beginnen ze aan elkaar te koppelen tot een gesloten-lustechnologie. Het is het oude traditionele proces voor het ontdekken van medicijnen, maar het is in een parallelle wereld mogelijk gemaakt om ongelooflijk snel te gaan, zegt MacKenzie. Het is nu klaar om het paradigma van de ontdekking van geneesmiddelen te veranderen.

Genomisch goud

Niemand weet precies wat er precies achter de productiviteitsdaling van de geneesmiddelenindustrie schuilgaat, en slechts weinigen durven een gok te wagen over wanneer het zal eindigen. Maar Kenneth Kaitin, directeur van het Center for the Study of Drug Development van de Tufts University, wijst op verschillende mogelijke oorzaken, waaronder afleiding van het management als gevolg van een golf van fusies en overnames in de sector en een aanscherping van de FDA-regelgevingsvereisten die het moeilijker hebben gemaakt om een medicijn op de markt. Er is ook een vermoeden, zegt Kaitin, dat de geneesmiddelenindustrie te snel te veel heeft uitgegeven aan nieuwe biotechnologieën, zoals genomics en proteomics. Het leidde tot hogere kosten zonder een verhoging van de productiviteit, stelt Kaitin. Toch, voegt hij eraan toe, is er geen weg terug. De technologie gaat niet weg. Je moet manieren vinden om het efficiënt te gebruiken.

Het lijkt inderdaad zeker dat elke aanvulling van de R&D-pijplijn van de industrie gekoppeld zal zijn aan het leren van farmaceutische bedrijven om beter te profiteren van deze nieuwe biologische technologieën, die onderzoekers een ongekend inzicht hebben gegeven in ziektemechanismen en hoe het lichaam werkt. Maar zoals Pfizer en anderen de afgelopen jaren hebben geleerd, is het een zware uitdaging om deze schat aan informatie om te zetten in echte pillen. En toekomstig succes zal waarschijnlijk, althans gedeeltelijk, afhangen van hoe goed bedrijven in staat zijn om opkomende tools zoals biomarkers en geautomatiseerde systemen voor het ontdekken van geneesmiddelen te gebruiken om de steeds complexere biologische gegevens te begrijpen. De uitdaging, zoals Williams het stelt, is om efficiënte manieren te vinden om het goud van het lood te scheiden.

Hoewel het verhogen van de productiviteit van het ontdekken van geneesmiddelen een uitdaging voor de hele sector is, kan het belang van Pfizer om het goed te doen moeilijk worden overschat. Tot de beschikking van deze gigantische organisatie staat een jaarlijks R&D-budget van $7 miljard en een exploderende schat aan nieuwe kennis van menselijke genetica en biologie. De poging van Pfizer om deze middelen de komende jaren om te zetten in een efficiënte stroom van nieuwe en innovatieve medicijnen, is een experiment dat het bekijken waard is. Niemand kan zeker zijn van de prognose. Maar de resultaten zullen zeker de gezondheid van ons allemaal beïnvloeden.

zich verstoppen