211service.com
Kan RNA genen aanzetten?
Deze week zijn meer dan 700 wetenschappers voor vijf dagen naar het skigebied van Keystone, Colorado gekomen. Maar het is niet de sneeuw die hen bij elkaar heeft gebracht. Het is eerder iets dat ze veel opwindender vinden: RNA - een klein neefje van DNA dat mogelijk de sleutel is tot de ontwikkeling van genetische therapieën voor een groot aantal ziekten, waaronder kanker, neurologische en luchtwegaandoeningen en hiv.
Hoogleraar farmacologie David Corey, afgestudeerde student Rosalyn Ram en assistent-professor farmacologie Bethany Janowski hebben bepaalde genen in gekweekte cellen geactiveerd met behulp van strengen RNA. Het RNA verstoort het mengsel van eiwitten die chromosomale DNA-eiwitten omringen die bepalen of genen worden in- of uitgeschakeld. De nieuwe techniek zou kunnen leiden tot therapieën voor aandoeningen waarbij het wakker schudden van een gen zou helpen de ziekte te verlichten.
Bijna acht jaar geleden ontdekten onderzoekers Craig Mello, van de University of Massachusetts Medical School, en Andrew Fire, van de Stanford University's School of Medicine, dat RNA een cruciale rol speelt bij het reguleren van genexpressie: het vermogen om genen uit te schakelen. Ze wonnen in 2006 een Nobelprijs voor hun werk bij het identificeren van het mechanisme voor een proces dat RNA-interferentie of RNAi wordt genoemd. Ze ontdekten dat RNA een gen blokkeert om zijn boodschap aan eiwitten af te leveren, waardoor dat gen in wezen wordt uitgeschakeld. Sindsdien zijn wetenschappers over de hele wereld met het idee aan de slag gegaan en hebben ze manieren gevonden waarop RNAi een verscheidenheid aan genen kan uitschakelen, met name de genen die ziekten veroorzaken. Het is de rol van RNA bij het uitschakelen van genen die de gesprekken domineert op de conferentie van deze week, getiteld RNAi for Target Validation and as a Therapeutic.
Er is echter niet veel bekend over de eventuele rol van RNA bij het veranderen van genen Aan . Het is een fenomeen dat onderzoekers Bethany Janowski en David Corey kwam een paar jaar geleden bijna per ongeluk tegen. Hun studie, gepubliceerd in Natuur Chemische Biologie , levert bewijs van RNA's genetische bij-switch, en ze hebben hun bevindingen gepresenteerd op de conferentie van deze week.
In 2005 bestudeerden Janowski en Corey, beide aan het Southwestern Medical Center van de Universiteit van Texas, de effecten van RNA bij het uitschakelen van bepaalde genen die verband houden met borstkanker. Specifiek ontdekten ze dat het injecteren van RNA-strengen in culturen van menselijke borstkankercellen met hoge niveaus van progesteronreceptoren het gen remde dat voor die receptor controleerde. (Er is vastgesteld dat verschillende niveaus van het hormoon progesteron de groei van kankercellen beïnvloeden.) Als gevolg hiervan constateerde het team een verminderde productie van progesteron.
Na een nadere beschouwing ontdekten Janowski en Corey ook dat een klein aantal RNA-strengen het tegenovergestelde effect had, wat een lichte toename in genactivering veroorzaakte - een effect dat ze niet hadden verwacht. Bij verder onderzoek isoleerden ze de activerende RNA-strengen en injecteerden ze vervolgens in een kweek van kankercellen met lage niveaus van progesteronreceptoren. Het resultaat: RNA zorgde ervoor dat de genexpressie voor deze receptoren daadwerkelijk werd geactiveerd, waardoor het gen werd gestimuleerd om meer progesteron te produceren.
Het druist echt in tegen het dogma dat er is, zegt Janowski, assistent-professor farmacologie en hoofdauteur van de studie. Het idee dat RNA een belangrijke regulator kan zijn, is iets waar mensen aan moeten wennen. Maar op biologisch niveau is het volkomen logisch. Als RNA tot zwijgen kan worden gebracht, zou het moeten kunnen inschakelen.
Het vermogen om genen zowel aan als uit te zetten kan grote gevolgen hebben voor de behandeling van ziekten. De ontwikkeling van kanker kan bijvoorbeeld gedeeltelijk te wijten zijn aan mutaties in genen die de celgroei regelen. Het lichaam bevat genen die natuurlijke tumoronderdrukkers zijn. Mutaties die deze genen het zwijgen opleggen, kunnen leiden tot ongecontroleerde kankergroei. Janowski en Corey geloven dat het vinden van een manier om deze genen weer aan te zetten de groei van tumorcellen kan afremmen.
Ze zeggen echter dat het niet precies duidelijk is hoe de genetische wisselwerking van RNA werkt. In hun experimenten injecteerden de onderzoekers RNA rechtstreeks in kankercellen, waar het interageerde met specifieke genen om ze aan te zetten. Janowski zegt dat dit een directere methode kan zijn in vergelijking met conventionele RNAi-technieken, waarbij wetenschappers RNA-strengen buiten een cel injecteren om boodschapper-RNA te blokkeren - een intermediair molecuul dat genetische informatie uit een cel levert aan omringende eiwitten die de instructies van een gen uitvoeren.
Het is gemakkelijker om iets uit te zetten door als een wegversperring te fungeren, zodat de transcriptiemachine er niet voorbij kan, zegt Janowski. Maar activeren is moeilijker om te doen.
Gordon Carmichael , hoogleraar genetica en ontwikkelingsbiologie aan het University of Connecticut Health Center, bestudeert de rol van RNA bij het reguleren van ziekten. Hoewel Carmichael de conferentie niet bijwoonde, is hij bekend met het werk van het team en zegt hij dat het onderzoek interessant, hoewel raadselachtig is. De vraag rijst of de waargenomen effecten algemeen zijn en zo ja, hoe algemeen? hij zegt. Er blijken maar weinig genen te zijn die op deze manier gereguleerd kunnen worden.
In toekomstige studies zijn Janowski en Corey van plan om het exacte mechanisme voor het genetische activeringspotentieel van RNA te onderzoeken. Ze zullen ook het effect van RNA onderzoeken bij het inschakelen van een verscheidenheid aan genen, waaronder tumorsuppressorgenen, en ze hopen uiteindelijk te experimenteren met diermodellen. Janowski erkent echter dat het werk en de conclusies van het team voorlopig zijn.
Phillip Sharp MIT-professor en Nobelprijswinnaar kankeronderzoeker, adviseert een afwachtende houding. Sprekend vanuit de RNAi-conferentie in Colorado zegt Sharp dat het een tijdje kan duren voordat de genetische aan-schakelaar van RNA even wetenschappelijk is bevestigd als de uit-schakelaar. Er zal nog veel extra werk moeten worden verricht voordat men het belang van deze bevinding kan beoordelen, zegt hij.
Het team van de Universiteit van Texas is ondertussen optimistisch. Alles wat nieuw is, zal een tand des tijds zijn, zegt Janowski. Mensen staan best open voor nieuwe ideeën, maar omdat dit zo diepgeworteld is, zal het even duren voordat mensen hier grip op hebben.