Kanker sneller spotten

Het individuele lot van de 1,3 miljoen Amerikanen bij wie dit jaar kanker is vastgesteld, wordt grotendeels bepaald door één simpele factor: in welk stadium werd de ziekte opgemerkt?

Eierstokkanker biedt een angstaanjagend voorbeeld. Vanwege de vage symptomen wordt het meestal genegeerd of een verkeerde diagnose gesteld, soms jarenlang. Tachtig procent van de patiënten komt er pas achter dat ze het hebben als het zich buiten de eierstokken heeft verspreid. Op dat moment is het meestal ongeneeslijk; slechts één op de drie patiënten overleeft vijf jaar na de diagnose. Aan de andere kant kan een operatie 90 procent van de patiënten genezen bij wie de kanker wordt ontdekt terwijl ze nog steeds beperkt zijn tot de eierstok. Zelfs notoir dodelijke kankers van de longen en alvleesklier zijn allesbehalve een doodvonnis, als ze vroeg genoeg worden ontdekt. Kankers kunnen bijna altijd worden genezen door eenvoudige, klassieke chirurgische technieken, als ze vroeg worden ontdekt, zegt Bert Vogelstein, een moleculair geneticus aan het Howard Hughes Medical Institute in Johns Hopkins.

Dit verhaal maakte deel uit van ons nummer van juli 2004

• Zie de rest van het nummer
• Abonneren

Het probleem is natuurlijk dat kankers, die beginnen met slechts een paar afwijkende cellen, van nature moeilijk vroeg te diagnosticeren zijn. In de afgelopen paar jaar is er echter een nieuwe methode ontstaan ​​die belooft eenvoudige bloedtesten te leveren die de veelbetekenende moleculaire profielen van verschillende kankers gemakkelijk en nauwkeurig kunnen identificeren. Het is al lang bekend dat kanker sporen achterlaat in het bloed, maar deze hints zijn verwarrend en dubbelzinnig. Bloed stroomt door elk weefsel in je lichaam, 60 keer per seconde, en klopt er doorheen, zegt patholoog Lance Liotta van de National Institutes of Health. Je zou je kunnen voorstellen dat er fragmenten zijn van wat er in elke cel en elk weefsel aan de hand is, die in de bloedsomloop terechtkomen.

Proteïneprofilering

Routinematige screening voor de meeste soorten kanker bestaat vandaag niet. Op enkele belangrijke uitzonderingen na is kankerscreening mislukt; zelfs algemeen aanvaarde methoden, zoals zelfonderzoek van borsten en testikels en mammografie, zijn onder vuur komen te liggen. Deze tests missen te veel kankers en pikken te veel valse positieven op, verdachte bevindingen die goedaardig blijken te zijn. Het resultaat: veel angst, veel onnodige biopsieën en verkenningsoperaties - en relatief weinig genezingen.

De weinige bestaande bloedtesten voor kanker zijn niet beter. Neem bijvoorbeeld PSA, de test voor prostaatkanker, en CA-125, voor eierstokkanker. Beide zijn vernoemd naar de eiwitten waarnaar ze op zoek zijn, en beide zijn verschrikkelijk. PSA, dat de American Urological Society aanbeveelt aan elke man ouder dan 50 aan te bieden, mist ongeveer een derde van de patiënten met kanker, zegt David Sidransky, een kankeronderzoeker bij Johns Hopkins, en noemt patiënten die positief zijn voor PSA ten onrechte als kankerpatiënten. een derde van de tijd. Voor eierstokkanker ziet het beeld er nog slechter uit. Slechts ongeveer de helft van de patiënten met eierstokkanker in een vroeg stadium vertoont verhoogde CA-125-spiegels en het aantal valse positieven is hoog, omdat sommige goedaardige aandoeningen overproductie van het eiwit veroorzaken. Als gevolg hiervan is CA-125 alleen goedgekeurd voor het bewaken van de progressie of herhaling van eierstokkanker, niet voor screening.

George Wright, een celbioloog aan de Eastern Virginia Medical School in Norfolk, heeft zijn hele onderzoekscarrière van meer dan 40 jaar besteed aan het vinden van betere diagnostische markers voor vroege opsporing van kanker. Hij is begrijpelijkerwijs gefrustreerd. Misschien zou een eiwitbiomarker die [we] ontdekten 20 tot 30 procent, niet 100 procent, van de kankers detecteren, zegt Wright. Even nutteloos zijn markers die gezonde mensen ten onrechte als ziek diagnosticeren, ongeacht hoeveel kankers ze onthullen. Om bruikbaar te zijn voor routinematige screening, moet een bloedtest voor kanker bijna perfect zijn.

In 1998 las Wright een artikel in een vakblad over een biotechbedrijf in Californië dat naar eiwitpatronen keek; plotseling leek die bijna perfecte test mogelijk. Het in Fremont gevestigde bedrijf, Ciphergen Biosystems, beweerde dat een paar druppels bloed honderden eiwitten tegelijk kunnen onthullen, wanneer het wordt geanalyseerd met een standaard laboratoriuminstrument dat een massaspectrometer wordt genoemd. De eiwitten zijn echter niet expliciet geïdentificeerd; in plaats daarvan print de machine een patroon van scherpe pieken en dalen, waarbij elke piek de bloedspiegel van een onbekend eiwit vertegenwoordigt. Ciphergen dacht dat het vergelijken van de resultaten van kankerpatiënten met die van gezonde proefpersonen zou kunnen helpen bij het zoeken naar biomarkers voor kanker, omdat veel eiwitten overmatig worden geproduceerd in tumorcellen. Als die eiwitten op de juiste manier worden geïdentificeerd en bestudeerd, kunnen ze leiden tot betere kankertests. Maar Wright had een nog gedurfder idee: de patronen zelf zouden een kant-en-klare handtekening voor kanker kunnen zijn. De strategie om patronen te gebruiken, als het zou werken, zou jaren, zelfs decennia, schelen in de tijd die nodig is om een ​​test te maken, omdat het de noodzaak zou elimineren om de individuele eiwitten te identificeren en perfecte middelen om ze te detecteren.

Wright vermoedde ook dat tests op basis van kankereiwitprofielen nauwkeuriger vingerafdrukken konden maken op kanker dan welk eiwit dan ook. Ze zouden effectiever zijn dan alles wat beschikbaar was, herinnert hij zich tegen de CEO van Ciphergen, die sceptisch was. Maar Wright kocht in januari 1999 een Ciphergen-machine en ging zelf op zoek naar belastende patronen.

Een oplossing schetsen

Wright was niet de enige. Rond de tijd dat hij aan zijn werk begon, kwam dezelfde benadering op bij NIH's Liotta en U.S. Food and Drug Administration-onderzoeker Emanuel Petricoin. Petricoin en Liotta wisten dat kanker op celniveau een kakofonie van veranderingen teweegbrengt, zowel in het tumorweefsel als in het normale weefsel eromheen. Deze complexiteit lijkt ondoordringbaar. Maar het duo dacht dat ze juist die complexiteit konden benutten om een ​​kankervingerafdruk te maken uit sporen van de ziekte die in het bloed circuleren.

Net als Wright gebruikten Petricoin en Liotta een Ciphergen-systeem om eiwitprofielen uit bloedmonsters te genereren. Hun vroege pogingen om kankerpatronen te vinden mislukten echter, omdat ze simpelweg probeerden te jongleren met te veel informatie. Toen, in juni 1999, kwam er een oplossing. Petricoin en zijn vriend Peter Levine, een advocaat uit Maryland met een achtergrond in data-analyse, praatten tijdens een brunch over het probleem; Levine stelde voor om patroonherkenningsalgoritmen te gebruiken om de enorme hoeveelheid gegevens te begrijpen. Levine, die had overwogen om dergelijke algoritmen te gebruiken om trends op de aandelenmarkt en de handel in grondstoffen te analyseren, schetste het idee van kanker op een servet. Binnen ongeveer vijf minuten realiseerden we ons allebei dat dit een heel fascinerende aanpak zou zijn, herinnert Petricoin zich.

Dus testten ze het samen met Ben Hitt, een software-ingenieur die de nodige algoritmen leende uit de kunstmatige-intelligentietheorie. Er ontstonden inderdaad kankerpatronen en in 2000 richtten Levine en Hitt Correlogic Systems op om bloedtesten voor kanker te ontwikkelen. Begin 2002 publiceerden de onderzoekers resultaten in het Britse medische tijdschrift Lancet , waaruit blijkt dat ze een specifiek eiwitpatroon kunnen gebruiken om eierstokkanker te herkennen. Hun test identificeerde correct 50 van de 50 vrouwen met kanker en scoorde correct negatief voor 63 van de 66 niet-aangetaste vrouwen. Later, onder de naam OvaCheck, beloofde het de eerste bloedtest te zijn die nauwkeurig genoeg was om te worden gebruikt voor algemene screening op eierstokkanker. Tegen het einde van 2002 had Correlogic OvaCheck in licentie gegeven aan twee grote commerciële laboratoria en een productlancering in 2004 gepland.

Ondertussen drong ook de groep van Wright in Virginia door. Met behulp van een ander algoritme toonden Wright en Eastern Virginia moleculair bioloog John Semmes aan dat een eiwitpatroon in 25 van de 30 gevallen prostaatkanker kon onderscheiden van een veel voorkomende niet-kankerachtige aandoening, goedaardige prostaathypertrofie. De PSA-test daarentegen kan de twee aandoeningen niet onderscheiden.

Hoewel Wright benadrukt dat de resultaten voorlopig zijn, gaat de technologie steeds meer richting commercialisering. Een grote eerste proef in veel medische centra zou over ongeveer een jaar moeten eindigen; een laatste validatieproef zal, als alles goed gaat, in 2006 worden afgerond. En Oost-Virginia heeft zijn technologie al in licentie gegeven aan een niet nader genoemd bedrijf voor uiteindelijke ontwikkeling tot een volwaardige diagnostische test.

Junkwetenschap?

Gezien de inzet is een voorzichtige benadering zinvol. Correlogic, dat zijn technologie veel agressiever heeft ontwikkeld dan de groep uit Oost-Virginia, kreeg afgelopen winter een kritieke tegenslag te verwerken. In september 2003 kondigde Correlogic op de jaarlijkse bijeenkomst van de Ovarian Cancer National Alliance, een belangengroep voor patiënten, aan dat OvaCheck begin 2004 op de markt zou komen. Maar in februari werden de marketingplannen stopgezet toen de FDA Correlogic en zijn twee partners dat de test mogelijk goedkeuring van de regelgevende instantie nodig heeft - iets dat gewoonlijk niet vereist is voor diagnostische tests die door klinische laboratoria op de markt worden gebracht. Nu werken het bedrijf en de FDA een plan uit om vooruit te komen.

De grootste fout was om aan te kondigen dat je een bloedtest hebt, zegt Semmes uit Oost-Virginia, die opmerkt dat Correlogic zijn diagnostische patroon nog niet eens had afgerond, althans niet in gepubliceerde vorm, op het moment dat het de aankondiging deed. Die claim, denk ik, deed het veld enorm pijn. Zelfs Petricoin en Liotta hebben afstand genomen van de test die ze hebben helpen ontstaan.

Het veld moet ook omgaan met een wetenschappelijke weerslag tegen het hele idee van diagnostiek van eiwitpatronen. Eleftherios Diamandis, een kankerexpert aan de Universiteit van Toronto in Ontario, noemt het origineel: Lancet eierstokkanker papier complete rommel. Diamandis stelt dat de patronen niet echt eiwitten vertegenwoordigen die door kankercellen worden geproduceerd. De technologie zal falen, omdat de moleculen die ze monitoren niet de juiste zijn, zegt Diamandis. Ik denk niet dat massaspectrometrie, de manier waarop ze het uitvoeren, gevoelig genoeg is. In plaats daarvan dringt hij erop aan, eerst de eiwitten achter de pieken te identificeren, om er zeker van te zijn dat het echt kankereiwitten zijn, en dan standaardtests te ontwikkelen om ze te detecteren. Dan kunnen we ze allemaal samenvoegen en kunnen we een redelijk goede klinische diagnose stellen, zegt Diamandis.

Petricoin is er vast van overtuigd dat de instrumenten eiwitten van kanker volgen, maar geeft toe dat bewijs alleen kan worden geleverd door rigoureuze proeven. De enige manier om te bewijzen dat het echt is of niet, is door validatie, zoals elke biomarker, zegt hij. Het loont de moeite, voegt hij eraan toe, omdat het genereren van patronen relatief eenvoudig is, terwijl het identificeren van eiwitten en het vertalen van die kennis in een bruikbare laboratoriumtest jaren kan duren, zelfs vóór klinische proeven. Het debat over de vraag of het van cruciaal belang is om de specifieke eiwitten of andere moleculen die deel uitmaken van een patroon te identificeren, dat is [argumenteren] hoeveel engelen op de kop van een speld dansen, is het met Levine eens. Als je op korte termijn diagnostiek kunt ontwikkelen die levens zal redden, dan is dat voor mij het begin van het einde van de discussie.

De toekomst testen

Petricoin en Liotta, ook niet afgeschrikt door critici, gaan gestaag vooruit, zij het afzonderlijk van Correlogic. Ze beoordelen hun eigen eierstokkanker-test in een klinische proef voor vrouwen in remissie, om terugkeer van de ziekte te detecteren. Ze zijn van plan de methode ter beoordeling door de FDA voor te leggen en de gerelateerde technologie niet-exclusief in licentie te geven aan elk bedrijf dat geïnteresseerd is in het aanbieden ervan.

De twee wetenschappers bereiden ook soortgelijke tests voor voor pancreas-, long- en prostaatkanker. Ze stellen zich een toekomst voor waarin een klein bloedmonster, periodiek afgenomen in de spreekkamer, een compleet beeld zal geven van de huidige ziektestatus van het hele lichaam. Ons doel is om te laten zien dat je in feite een eiwitpatroon kunt bedenken dat ziekte kan onderscheiden en voor het [National Cancer Institute] om dat helemaal tot goedkeuring door de FDA te brengen, zegt Petricoin.

Maar de eerste diagnostische test op basis van eiwitprofilering zal waarschijnlijk een eierstokkankertest zijn van Ciphergen, het bedrijf waarvan de machine het allemaal begon. Ciphergen gebruikt niet per se een patroon, maar houdt in plaats daarvan vast aan zijn oorspronkelijke, meer conservatieve benadering: eiwitpatronen gebruiken om markers te vinden die vervolgens individueel worden geïdentificeerd en gevalideerd voor hun vermogen om kanker van niet-kanker te onderscheiden.

Het bedrijf maakt tests die massaspectrometrie gebruiken om deze specifieke markers te detecteren, in tegenstelling tot het algemene eiwitpatroon. Ciphergen werkt ook aan pancreas- en prostaatkankertests, maar de eierstokkankertest, gebaseerd op drie eiwitmarkers, is de meest geavanceerde. Ons doel is om de test tegen het einde van dit jaar of begin volgend jaar op de markt te brengen, zegt Gail Page, president van de diagnostische divisie van Ciphergen.

Of het de sluizen zal openen voor soortgelijke tests, hangt af van hoe goed het presteert. Maar Ciphergen zet zich in om eiwitprofilering te gebruiken als basis voor nieuwe en betere kankerdiagnostiek. We geloven dat dit de golf van de toekomst zal zijn, zegt Eric Fung, directeur klinische zaken van Ciphergen en een van de initiatiefnemers van de eierstokkankertest. Er is een overgang van enkele markeringen naar meerdere markeringen, en op een dag zal het evolueren naar patronen, zegt hij. Het is mijn persoonlijke mening dat we daar misschien uitkomen, maar we zijn er nog niet.

Veel ondernemende wetenschappers en bedrijven gokken er echter op dat patronen binnen enkele jaren klaar zijn voor gebruik. En ze verwachten patronen om kanker eerder, nauwkeuriger en betrouwbaarder te diagnosticeren dan een beperkte set bekende markers zoals die van Ciphergen, hoe goed gekozen ook. Wright bijvoorbeeld, hoewel hij nu met pensioen is en een adviserende rol speelt, zet zijn zoektocht nog steeds voort naar een nauwkeurige kankertest op basis van patroonherkenning. Vier decennia van mislukking hebben hem geleerd voorzichtig te zijn, maar hij kan zijn opwinding niet verbergen. Het zal nog enkele jaren duren voordat we weten of dit definitief bewezen kan worden, zegt hij. Toch, voegt hij eraan toe, is het erg spannend, veelbelovend.

Tests op basis van eiwitpatronen kunnen, als ze werken, miljoenen levens helpen redden. Maar zoals Wright en andere kankeronderzoekers heel goed weten, zijn ze niet het laatste woord bij de diagnose van kanker. Er is geen magisch elixer, zegt Petricoin. Niets kan een slimme arts vervangen die met een patiënt werkt.

zich verstoppen