211service.com
Kanker spotten in een flesje bloed
Hij zag zijn broer sterven aan een kanker die geen enkel medicijn kon genezen. Nu zegt een van 's werelds meest gerenommeerde kankeronderzoekers dat het tijd is voor Plan B. 11 augustus 2014
De antwoorden die Bert Vogelstein nodig had en vreesde, zaten in het bloedmonster.
Vogelstein behoort tot de meest geciteerde wetenschappers ter wereld. In de jaren tachtig werd beschreven dat hij in de cockpit van kanker had ingebroken nadat hij en collega's van de Johns Hopkins University voor het eerst precies hadden aangetoond hoe een reeks DNA-mutaties, die decennialang stilzwijgend werden opgeteld, cellen kankerachtig maken. Beschadigd DNA, hielp hij bewijzen, is de oorzaak van kanker.
Dit verhaal maakte deel uit van ons nummer van september 2014
- Zie de rest van het nummer
- Abonneren
Stel je nu voor dat je deze mutaties zou kunnen zien - zie kanker zelf - in een flesje bloed. Bijna elk type kanker stoot DNA af in de bloedbaan, en het laboratorium van Vogelstein in Johns Hopkins heeft een techniek ontwikkeld, een vloeibare biopsie genaamd, die het veelbetekenende genetische materiaal kan vinden.
De technologie wordt mogelijk gemaakt door instrumenten die DNA in een bloedmonster snel sequencen, zodat onderzoekers tumor-DNA kunnen opsporen, zelfs als het in sporenhoeveelheden aanwezig is. De Hopkins-wetenschappers, die samenwerken met artsen die patiënten behandelen in het grootste oncologiecentrum van Baltimore, hebben nu bloed van meer dan duizend mensen bestudeerd. Ze zeggen dat vloeibare biopsieën kanker kunnen vinden lang voordat de symptomen van de ziekte zich voordoen.
Dit specifieke bloedmonster was echter persoonlijk. Het was van de broer van Vogelstein, een orthopedisch chirurg die een jaar jonger was. Hij vocht tegen huidkanker en de ziekte verspreidde zich al. Er was hoop dat hij zou reageren op een nieuw type medicijn, maar de behandeling veroorzaakt zwelling en het is moeilijk om op een röntgenfoto of CT-scan te zien of de kanker wegsmelt of niet. Dus gebruikte Vogelstein de nieuwe technologie van zijn lab. Als het kanker-DNA uit het bloed was verdwenen, zouden ze feestvieren. Als het er nog was, zou hij zijn broer misschien naar een laatste wanhopige drug kunnen sturen.
We hebben geprobeerd de behandeling te begeleiden. Dat was in ieder geval de hoop, zegt Vogelstein. Zijn stem verstrakt. Hij zegt niet wat er daarna gebeurde.
Het overlijdensbericht van Barry Vogelstein, geboren in Baltimore, verscheen op 3 juli 2013.
We winnen de oorlog tegen kanker niet, en de dood van Vogelsteins broer laat zien waarom. Te veel kankers worden opgevangen wanneer ze ongeneeslijk zijn geworden. Elk jaar wordt wereldwijd $ 91 miljard uitgegeven aan kankermedicijnen, maar de meeste van die medicijnen worden aan patiënten gegeven als het te laat is. De nieuwste behandelingen, gemaakt met duizelingwekkende kosten, kosten $ 10.000 per maand en verlengen de levensduur vaak met slechts een paar weken. Farmaceutische bedrijven ontwikkelen en testen meer medicijnen voor kanker in een laat stadium dan voor welke andere ziekte dan ook.
Wij als het publiek en als wetenschappers zijn in de ban van dit idee om geavanceerde kankers te genezen, zegt Vogelstein. Dat is het Plan A van de samenleving. Ik denk niet dat dat het geval hoeft te zijn. Er zijn andere manieren om het aantal sterfgevallen door kanker te verminderen: zonnebrandcrème dragen, niet roken en gescreend worden om kanker vroeg op te vangen. Voor Vogelstein vertegenwoordigen al deze preventieve maatregelen Plan B omdat ze zoveel minder aandacht en financiering krijgen. Maar als preventie werkt, heeft het betere resultaten dan welk medicijn dan ook. In de Verenigde Staten is de kans om te overlijden aan colorectale kanker 40 procent lager dan in 1975, een daling die vooral te wijten is aan colonoscopiescreening. Ook melanoom huidkanker is te behandelen met een operatie als het vroeg wordt opgemerkt. Wij vinden dat Plan B Plan A moet zijn, zegt Vogelstein.
De nieuwe bloedtesten zouden dat mogelijk kunnen maken. Voor de eerste keer, zeggen Hopkins-onderzoekers, zijn ze binnen het bereik van een algemeen screeningsinstrument dat kan worden gebruikt om breed te scannen - misschien op een jaarlijkse fysieke - voor moleculaire sporen van kanker bij mensen zonder symptomen. We denken dat we vroege detectie hebben opgelost, zegt Victor Velculescu, een Hopkins-onderzoeker die een laboratorium runt in het gebouw naast Vogelstein's.
Het zal een uitdaging zijn om van dergelijke screening een routinepraktijk in de geneeskunde te maken. Een moeilijkheid is dat hoewel de test de aanwezigheid van kanker-DNA in het lichaam kan detecteren, artsen misschien niet weten waar de tumor is, hoe gevaarlijk het is, of zelfs of het de moeite waard is om te behandelen. We moeten voorzichtig zijn met hoe we daarover praten, zegt Daniel Haber, directeur van het Massachusetts General Hospital Cancer Center. Hij gelooft dat de DNA-bloedtesten nog lang niet klaar zijn en zegt dat er zeer grote studies nodig zullen zijn om te bewijzen dat ze nuttig zijn. Er is een enorme bar waar je overheen moet, zegt hij.
Ondanks die scepsis krijgt de technologie steeds meer aandacht. Tony Dickherber, hoofd van het Innovative Molecular Analysis Technologies-programma van het National Cancer Institute, zegt dat het idee om bloed te scannen op tumor-DNA op zijn best nog maar drie jaar geleden marginaal was. Maar nu springen laboratoria en bedrijven van Californië tot Londen in en produceren een stroom verbeteringen aan de bloedscreeningstechnologie en nieuwe gegevens die deze ondersteunen. Mensen beginnen te denken dat [Vogelstein] gelijk heeft - dit zou de beste manier kunnen zijn om een vroege diagnose te stellen, zegt hij. [Het] zou veel breder kunnen worden gedaan dan andere screeningtechnologie die we hebben, en je zou kunnen screenen op een ongelooflijke reeks kankers.
In februari leverden artsen van Hopkins en 23 andere instellingen het grootste overzicht tot nu toe van hun bevindingen. Ze bestudeerden de tumoren van 846 patiënten met 15 verschillende soorten kanker. Ze vonden tumor-DNA in het bloed van meer dan 80 procent van de patiënten met vergevorderde kankers, de soort die zich heeft uitgezaaid, en ongeveer 47 procent van degenen bij wie de kanker nog gelokaliseerd en in het vroegste stadium was. Bij vergevorderde darmkanker werd het DNA altijd gezien.
Voor de eerste keer, zeggen Hopkins-onderzoekers, zijn ze binnen het bereik van een algemeen screeningsinstrument dat kan worden gebruikt om breed te scannen - misschien op een jaarlijkse fysieke - voor moleculaire sporen van kanker bij mensen zonder symptomen.
De resultaten lijken op het eerste gezicht misschien niet indrukwekkend. Een toets die de helft van de tijd overslaat? Het voordeel is dat de tests buitengewoon specifiek zijn, aldus Velculescu. als jij doen tumor-DNA hebt, blijkt tot nu toe dat u ook kanker heeft. Dat zou DNA-screening een voorsprong kunnen geven op de huidige tests voor prostaat- en borstkanker, die vaak valse positieven opleveren. Het is normaal om circulerend DNA in het bloed te hebben; het is niet normaal om circulerend DNA te hebben dat overeenkomt met een tumor, zegt Stefanie Jeffrey, hoofd chirurgisch oncologisch onderzoek aan de Stanford University.
Voor Vogelstein betekenen de bloedonderzoeken dat het mogelijk is om meer dan de helft van de kankers in een vroeg stadium op te vangen en mogelijk te genezen met een operatie. Als er een medicijn was dat de helft van kanker zou genezen, zou je een tickertape-parade hebben in New York City, zegt hij.
Vroeger
De oorlog tegen kanker van president Nixon werd gelanceerd in 1971, toen Vogelstein op de medische school zat. Jaren van frustratie volgden toen medicijnen niet veel van een deuk in sterfgevallen door kanker konden maken. Wat is veranderd, is dat we nu weten wat kanker veroorzaakt. Het werk van Vogelstein in de jaren tachtig, uitgevoerd met collega Kenneth Kinzler, hielp de cruciale rol van gemuteerde genen bij de ziekte aan te tonen. En wetenschappers hebben nu een lijst samengesteld van meer dan 150 genen die de belangrijkste drijfveren lijken te zijn. Hoewel het genetische landschap van kanker complex is, doen alle DNA-mutaties één ding: ze zorgen ervoor dat sommige cellen zich kunnen blijven vermenigvuldigen wanneer normale cellen zouden sterven. De resulterende onbalans is kanker.
Voor farmaceutische bedrijven zijn dit inzicht en de genenlijst het startpunt geweest voor inspanningen van miljarden dollars om nieuwe medicijnen voor geavanceerde kankers te ontwikkelen. Maar voor Vogelstein heeft de wetenschap dat DNA-mutaties kanker veroorzaken altijd ook iets anders betekend: dat het mogelijk moet zijn om de veelbetekenende veranderingen vroeg te herkennen, ruim voordat de ziekte gewoonlijk wordt gediagnosticeerd. En in de oncologie is het een gemeenplaats: hoe eerder je kanker ontdekt, hoe groter je kansen.
Denk aan colorectale kanker, het type dat Vogelstein het meest bestudeerd heeft. Het begint met een enkele mutatie in een gen genaamd APC . Toch duurt het vanaf dat moment gemiddeld 30 jaar voordat de cellen verschillende andere DNA-mutaties hebben verworven die ze nodig hebben om zich te verspreiden en te doden. Jaarlijks overlijden ongeveer 600.000 mensen aan colorectale kanker. Bijna allemaal zullen ze alleen sterven omdat hun kanker niet werd ontdekt in de eerste 27 jaar van het bestaan van de tumor, zegt Vogelstein. Dat is een enorm raam om in dit proces in te grijpen.
Het probleem was dat er tot aan de bloedtesten geen makkelijke manier was om naar deze mutaties te zoeken. Vogelstein werkt al sinds de jaren negentig aan vroege-detectieprogramma's, toen hij op zoek ging naar tumor-DNA in urine en ontlasting, met behulp van de omslachtige methoden die toen beschikbaar waren. Preventie en screening krijgen volgens hem nog te weinig aandacht, waardoor hij ook nu nog in een absolute minderheid van de onderzoekers zit. Hij schat dat 100 keer zoveel onderzoeksdollars naar medicijnen gaan als naar deze strategieën.
Dit zou kunnen verklaren waarom Vogelstein, ondanks zijn superioriteit, een chip op zijn schouder lijkt te hebben. De onderzoeksgroep Hopkins, waartoe ook enkele andere bekende onderzoekers behoren, publiceert snel nieuwe ideeën, maar spant zich vaak in om wetenschappelijke concepten neer te halen die elders in de mode zijn. Elke jonge wetenschapper die daar wil werken, volgens de tradities van het lab, moet eerst zijn of haar eerdere wetenschappelijke werk presenteren terwijl hij een Burger King-kroon draagt.
louis diaz
Het werk van het laboratorium aan de bloedtesten werd geleid door Luis Diaz, een oncoloog die de beschermeling van Vogelstein is geworden. Hij kwam op het idee om in 2005 bloed te testen op kanker-DNA, terwijl hij onderzocht of een vleesetende bacterie kan worden gebruikt om tumoren uit te roeien. Het werk omvatte het transplanteren van menselijke kankers in muizen, en Diaz herinnert zich dat hij een manier nodig had om de tumoren in de muis te volgen zonder deze te doden. Hij en een collega besloten dat ze dat misschien wel konden doen met een bloedtest. Al snel zagen ze het niveau van menselijk DNA naar beneden en naar boven stuiteren naarmate de behandeling werkte of faalde. Als ze DNA van een menselijke tumor bij muizen zouden kunnen volgen, zou het dan niet ook bij mensen werken?
Het idee was niet helemaal nieuw. Het is al sinds 1948 bekend dat vrij zwevend DNA in onze aderen en slagaders circuleert. Het is normaal gesproken een afvalproduct van dode cellen. Maar tumoren scheiden ook DNA af in het bloed. Het deel van het DNA in het bloed dat afkomstig is van tumoren kan oplopen tot 87 procent bij een persoon die sterft aan kanker, maar vaak is de hoeveelheid verwaarloosbaar klein.
Toen Diaz naar de vraag begon te kijken, was dit allemaal nog geen feit, maar een modderige mogelijkheid. Om de vloeibare biopsie te ontwikkelen, moesten de Hopkins-wetenschappers eerst manieren bedenken om het tumor-DNA uit een overweldigende achtergrond van normaal DNA te halen. Werkend met bloed dat was gedoneerd door patiënten met colorectale kanker die Diaz in Baltimore behandelde, volgden de onderzoekers aanvankelijk slechts vier kankergenen. Toch konden ze zien dat het tumor-DNA in het bloed snel zou verdwijnen - zelfs binnen een dag - nadat deze patiënten een operatie of medicamenteuze behandelingen hadden ondergaan. Gezonde controlepersonen testten nooit positief. We realiseerden ons dat deze test de vraag 'Heb ik kanker?' kan stellen en beantwoorden, zegt Diaz.
Hopkins is van mening dat zijn test gevoeliger kan zijn dan alle hulpmiddelen die artsen nu hebben - in ieder geval voor kankers die te klein zijn om met een beeldvormingsmachine te worden gezien. Vogelstein schat dat een tumor minstens 10 miljoen cellen moet bevatten, ongeveer zo groot als een speld, om een aantoonbare hoeveelheid DNA af te scheiden. Om op een MRI zichtbaar te zijn, moet een tumor daarentegen ongeveer 100 keer zo groot zijn en minstens een miljard cellen bevatten.
De Hopkins-artsen zijn begonnen de DNA-tests te gebruiken om te bepalen of kwaadaardige cellen achterblijven bij patiënten van wie de tumoren operatief zijn verwijderd. In samenwerking met Peter Gibbs, een Australische oncoloog, hebben ze bloedmonsters gescand van 250 patiënten die zijn geopereerd voor darmkanker in een vroeg stadium. De meeste van deze mensen zullen genezen blijken te zijn, maar tot 30 procent krijgt naar verwachting een terugval omdat niet alle tumorcellen zijn verwijderd. Het probleem is dat artsen niet weten welke patiënten terugvallen. De chirurg zal zeggen: 'Maak je geen zorgen, we hebben het allemaal', zegt Diaz. Het is frustrerend voor mij, want dan moet ik de patiënt vertellen: 'We weten niet echt of je genezen bent.' Overlevenden kunnen in een staat van onzekerheid verstrikt raken, onzeker of hun ziekte terugkomt, mogelijk in een gevaarlijker formulier. En de situatie kan jaren aanslepen.
Patiënten konden bang zijn, artsen wisten niet hoe ze moesten handelen. Het idee om gezonde mensen te screenen en ze te vertellen 'O, kijk, er is ergens kanker, maar we weten niet waar het is' - nou, dat zou de dood van het hele [idee] zijn, zegt een oncoloog.
De patiënten in Australië worden zes weken na de operatie gecontroleerd op tumor-DNA in hun bloed. Tot dusver, zeggen de onderzoekers, hebben ze ongeveer de helft van de mensen die later een terugval kregen correct geïdentificeerd. In de toekomst, zegt Vogelstein, kunnen deze patiënten worden gemarkeerd om chemotherapie te krijgen, wat waarschijnlijk ten minste een derde van hen bespaart. Toch zijn de limieten van de test ook duidelijk, aangezien hij nog steeds de helft van de patiënten miste bij wie de kanker later terugkeerde.
Diaz zegt dat dit kan zijn omdat de kankercellen die overblijven niet genoeg DNA afgeven om te detecteren. We hebben misschien de biologische grenzen bereikt, zegt hij. Het kanker-DNA kan in de loop van de tijd echter tot detecteerbare niveaus stijgen, en patiënten die periodiek opnieuw worden getest, kunnen dat oppikken. Hoewel het testen van Hopkins experimenteel blijft, zegt Diaz dat hij er genoeg vertrouwen in heeft om sommige patiënten te vertellen dat ze nog steeds ziek zijn en anderen dat ze waarschijnlijk genezen zijn. Zes tot acht weken later kunnen we ze vertellen of ze genezen zijn, zegt hij. Het geeft veel voldoening.
massale screening
Vogelstein zegt dat zijn uiteindelijke doel is om de bloedtesten om te zetten in een manier om iedereen routinematig op kanker te screenen. De Hopkins-onderzoekers denken dat ze een versie van de test hebben die dat kan. In plaats van een paar belangrijke kankergenen te volgen, sequensen ze het volledige genoom van een persoon met behulp van DNA uit het bloedmonster. Hierdoor kunnen ze tellen hoe vaak brokken genetisch materiaal misplaatst zijn of vervormd lijken. Een grote hoeveelheid herschikt DNA is een moleculaire bijwerking die alleen wordt gezien op de chromosomen van kankercellen - een aanwijzing dat kanker aanwezig is. Maar een volledige genoomsequentie is nog steeds duur. Als iemand kanker heeft, vind je het niet erg om $ 5.000 uit te geven aan een DNA-test. Maar je kunt geen test hebben die $ 1.000 kost die je kunt doen bij een jaarlijkse fysieke, zegt Vogelstein. Het doel is om de technologie goedkoop genoeg te krijgen voor screening.
Dat kan tijd kosten. De kosten van DNA-sequencing zijn zeer snel gedaald, maar een genoom van $ 100 - de prijs die misschien laag genoeg is voor een algemene screeningtest - kan 10 jaar verwijderd zijn. In de tussentijd is Hopkins begonnen met verschillende onderzoeken, voornamelijk bij personen die vatbaar zijn voor kanker, om te bepalen of de technieken tumoren vroeg bij gezonde mensen kunnen opvangen. Een daarvan omvat 800 mensen met een risico op alvleesklierkanker. In deze ongebruikelijke gevallen hebben mensen cysten op de alvleesklier die soms in kanker veranderen, maar soms niet. De klinische proef begon in 2012 met het volgen van patiënten en de onderzoekers zullen eind dit jaar hun eerste blik op de resultaten krijgen.
Pancreaskanker is een goede testcase voor vroege screening. Het is geen veel voorkomende vorm van kanker, maar het is de op drie na hoogste oorzaak van sterfgevallen door kanker in de Verenigde Staten, omdat het slechts 4 procent van de tijd geneest. Als het heel vroeg wordt ontdekt, voordat het zich verspreidt, stijgt het overlevingspercentage tot ongeveer 25 procent. (Apple-oprichter Steve Jobs stierf op 56-jarige leeftijd aan een ander type alvleesklierkanker, een neuro-endocriene tumor genoemd.)
Maar het uitbreiden van de DNA-testen naar iedereen is een enorme sprong. Haber, de algemene oncoloog van Massa, zegt dat de technologie, zoals die momenteel is ontwikkeld, een arts zou kunnen vertellen of er kanker aanwezig is. Maar in tegenstelling tot een beeldvormende scan of een biopsie, kan het je laten raden waar in het lichaam het is. Patiënten zouden bang zijn, artsen wisten niet hoe ze moesten handelen. Het idee om gezonde mensen te screenen en hen te vertellen: 'O, kijk, er is ergens kanker, maar we weten niet waar het is' - nou, dat zou de dood van het hele [idee] zijn, zegt Haber.
Geneeskunde heeft een precedent in het slecht omgaan met voorspellende tests. Overweeg de PSA-test, die een eiwit detecteert dat verband houdt met prostaatkanker. Niet alleen levert de test meestal valse positieven op, maar sommige van de tumoren die hij daadwerkelijk detecteert, groeien zo langzaam dat ze niet de moeite waard zijn om te behandelen. Miljoenen mannen zijn uiteindelijk behandeld voor kankers die hen uiteindelijk niet zouden hebben beïnvloed. Volgens één schatting werd voor elke 47 mannen bij wie de prostaat werd verwijderd, één enkele dood door kanker vermeden. Studies door onderzoekers van Dartmouth College suggereren dat mammografie ook leidt tot overdiagnose en overbehandeling. Ongeveer 25 procent van de ontdekte en behandelde borstkankers zou geen symptomen hebben veroorzaakt. Je test iedereen en behandelt uiteindelijk mensen voor ziekten die er nooit toe zouden hebben gedaan, ofwel omdat ze niet zouden zijn gevorderd, ofwel omdat mensen aan iets anders overlijden, zegt Jonathan Skinner, gezondheidseconoom in Dartmouth. De keerzijde van vroege screening kan erg groot zijn.
Bij Hopkins zegt Velculescu echter dat hij hoopvol is dat massale DNA-screening op kanker werkelijkheid zal worden. Als je geen verschil kunt maken, wil je misschien onwetend blijven, zegt hij. Maar ik kan me niet voorstellen dat kennis over kanker patiënten niet zou helpen. Misschien zullen we niet dramatisch reageren op elk stukje informatie. Misschien doen we niets. Maar met deze tests zou het zo gemakkelijk zijn om ze te blijven doen en tegen de patiënt te zeggen: 'Laten we eens kijken hoe het zich ontwikkelt.'
Tot nu toe praten bedrijven niet luid over brede screening op kanker bij ogenschijnlijk gezonde patiënten. Voorlopig bieden Personal Genome Diagnostics, een startup voor diagnostische tests die Diaz en Velculescu hebben opgericht, en verschillende concurrenten, zoals Boreal Genomics en Guardant Health, vloeibare biopsieën alleen aan patiënten die vechten tegen kanker in een laat stadium. Voor die patiënten kunnen de tests uitwijzen of een behandeling op tijd werkt om iets anders te proberen als dat niet het geval is. Een ander waardevol gebruik van de technologie is het volgen van de specifieke DNA-mutaties die de tumoren van een patiënt veroorzaken. Omdat veel nieuwe kankermedicijnen het doelwit zijn - ze blokkeren specifieke moleculaire processen - krijgen patiënten ze alleen als hun tumor het soort is dat naar verwachting zal reageren. Artsen kunnen nu al DNA-testen gebruiken op stukjes tumor die zijn verkregen via weefselbiopten. Maar de niet-invasieve bloedonderzoeken kunnen eenvoudiger en veiliger zijn, waardoor patiënten vaker kunnen worden geëvalueerd. Omdat kanker-DNA voortdurend muteert, kan dat patiënten helpen om indien nodig van medicijn te wisselen.
Voor Helmy Eltoukhy, de CEO van Guardant, zijn vloeibare biopsieën een enorm idee met veel toepassingen. Om commerciële en medische redenen brengt zijn bedrijf de tests tot nu toe alleen op de markt voor mensen met kanker. Maar hij zegt dat vroege screeningtests op de routekaart van zijn bedrijf staan. Het is duidelijk de Heilige Graal, zegt hij. Stel je de toepassingen voor en daar werken we aan.
Ik vroeg zowel Vogelstein, die 65 is, als Velculescu, die 44 is, of ze zichzelf ooit hadden getest. Beiden zeiden nee. Maar over het algemeen hebben mannen in de Verenigde Staten een kans van 40 procent om ooit kanker te krijgen, en de kans neemt toe met de leeftijd. Als deze onderzoekers de screening niet hebben gezocht, lijkt het twijfelachtig of het bredere publiek het ook graag zal doen. Om een screeningstest breed uit te voeren als volksgezondheidsmaatregel, zal de hele medische gemeenschap moeten deelnemen, en dat zal veel tijd kosten.
Vogelstein is niet naïef. We zullen nog steeds nieuwe medicijnen nodig hebben om mensen te behandelen die toch kanker krijgen. Maar hij blijft ervan overtuigd dat de beste manier om kanker in een laat stadium te verslaan is om te voorkomen dat het gebeurt. Toen ik Vogelstein mijn condoleances betuigde bij het overlijden van zijn broer, wuifde hij ze opzij. Daar doen we het voor, zegt hij. Over honderd jaar, wanneer kanker en overlijden door kanker veel minder vaak voorkomen, zal veel daarvan te wijten zijn aan vroege detectie, niet omdat we een lichaam vol tumoren kunnen genezen.
Dit verhaal is op 13 augustus bijgewerkt om te verduidelijken dat Steve Jobs niet het soort alvleesklierkanker had dat de Hopkins-onderzoekers in de proef met 800 patiënten proberen op te sporen.