211service.com
Kankermedicijn komt in op een genetische fout
Op een bepaald moment in het leven van Karen Pihl maakte een van haar longcellen een mogelijk fatale misstap. Terwijl de cel zijn DNA dupliceerde ter voorbereiding op deling, werd een deel van het gen voor het ene eiwit ten onrechte gehecht aan een deel van het gen voor een ander. De genetische storing gaf de cel het vermogen om uit de hand te lopen en uiteindelijk longkanker te veroorzaken.
Krimpende kanker: Een experimenteel medicijn dat zich richt op een bepaalde genetische mutatie, deed de tumor van een patiënt krimpen, zoals te zien is in deze CT-scan van de longen voor (boven) en na (onder) behandeling. (Bij deze patiënt was eerder een deel van de linkeronderlong verwijderd.)
Vandaag maakt Pihl deel uit van een klinische proef, die wordt gepubliceerd in de New England Journal of Medicine , van een experimenteel medicijn tegen longkanker dat specifiek de effecten van die mutatie blokkeert. Volgens de bevindingen verkleinde het medicijn, crizotinib genaamd en ontwikkeld door Pfizer, tumoren bij de helft van de patiënten bij wie de kankers een vergelijkbare genetische fout hadden. Het medicijn onderdrukte de tumorgroei in nog een derde.
Hoewel er nog grotere studies nodig zijn voordat het medicijn kan worden goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration, hopen onderzoekers dat het een effectiever en minder toxisch alternatief zal bieden voor de ongeveer 2 tot 7 procent van de patiënten met niet-kleincellige longkanker die dragen deze mutatie. Traditionele chemotherapieën kunnen zowel gezonde als kankercellen aantasten, wat kan leiden tot ernstige bijwerkingen. Maar gerichte medicijnen zoals deze werken alleen op kankercellen, wat meestal betekent dat de medicijnen voor patiënten veel gemakkelijker te verdragen zijn.
Pihl onderging chemotherapie en bestralingstherapie na haar eerste diagnose in 2004, alleen om haar kanker terug te krijgen. Op zoek naar een second opinion ging Pihl naar het Massachusetts General Hospital in Boston, waar haar arts haar kankercellen screende op specifieke genetische mutaties die het vatbaar zouden kunnen maken voor experimentele medicijnen.
Drie weken later ontving Pihl het nieuws dat ze in aanmerking kwam voor een lopende klinische proef met de Pfizer-verbinding. Ze begon het experimentele medicijn in maart 2009 te gebruiken en gebruikt het sindsdien. Elke scan toonde een afname in de grootte van tumoren, en de laatste scan toonde weinig resten of niets, zegt ze. In tegenstelling tot de chemo en bestraling zijn de bijwerkingen van het medicijn voor mij zo minimaal geweest, zegt ze.
Wetenschappers weten al lang dat kankercellen floreren dankzij een opeenstapeling van genetische mutaties waardoor de cellen ongecontroleerd kunnen groeien. Met de vooruitgang in genomics-technologieën, waaronder goedkopere gensequencing en microarrays die zijn ontworpen om specifieke genetische sequenties te detecteren, groeit het aantal bekende genetische mutaties die verband houden met kanker snel.
Deze onderzoeken hebben aangetoond dat individuele tumoren een uniek profiel van genetische mutaties dragen, wat op zijn beurt heeft geleid tot een geheel nieuwe manier om kankers te classificeren. Naast het kijken naar de vorm van kankercellen en andere eigenschappen die zichtbaar zijn onder een microscoop, zoals tegenwoordig gebruikelijk is, kunnen wetenschappers moleculaire hulpmiddelen gebruiken om te zoeken naar specifieke genetische variaties.
Deze markers worden steeds vaker gebruikt om de prognose van een patiënt te voorspellen en om de medicijnen te selecteren die het meest effectief zijn in het aanpakken van de specifieke moleculaire fouten die ten grondslag liggen aan hun kankers. De specifieke mutatie van Pihl creëert wat bekend staat als een fusie-eiwit, wanneer de genen voor twee eiwitten per ongeluk worden samengevoegd. De mutatie van Pihl, voor het eerst ontdekt in 2007 door Hiroyuki Mano, een wetenschapper aan de Universiteit van Tokio, plakte een half eiwit genaamd EML4 op een receptor die bekend staat als ALK. Het resultaat is een permanent geactiveerde receptor die continu proliferatiesignalen uitzendt die direct tot kanker leiden, zegt Mano.
Muizen die zijn ontworpen om het fusie-eiwit in hun longen tot expressie te brengen, ontwikkelen snel honderden kankerknobbeltjes. In feite genereert het eiwit veel sneller kanker dan andere genetische afwijkingen die verband houden met de ziekte. Het is een vroege en principiële gebeurtenis in de ontwikkeling van kanker, zegt Mano.
Mano's studies suggereren dat de fusie verantwoordelijk is voor ongeveer 4 tot 5 procent van de niet-kleincellige longkankers (de meest voorkomende vorm van longkanker) bij Aziaten. Bij andere groepen blijkt de frequentie iets lager te zijn. Het komt vaker voor bij kankerpatiënten die jong zijn, nooit hebben gerookt en bij wie de tumoren de EGFR-mutatie missen, een andere mutatie die bij sommige longkankers wordt aangetroffen.
Pfizer had al een verbinding die was ontworpen om de activiteit van het ALK-enzym te blokkeren in klinische onderzoeken toen wetenschappers daar hoorden van Mano's ontdekking van het fusie-eiwit. Onderzoekers die klinische proeven met het medicijn uitvoerden, waaronder een groep in het Mass General Hospital, openden hun studies snel voor patiënten met de EML4-ALK-fusie. In de meest recente studie, die zich richtte op 82 patiënten met de mutatie, verkleinde de behandeling de tumorgrootte bij ten minste 47 en blokkeerde de tumorgroei bij 27 patiënten. Drieënzestig patiënten, waaronder Pihl, gebruiken het medicijn nog steeds, sommigen al twee jaar. In tegenstelling tot chemotherapie gebruiken patiënten deze medicijnen voor de lange termijn, of totdat ze stoppen met werken. Een grotere studie van het medicijn is al aan de gang.
De meeste patiënten hebben het medicijn vrij goed verdragen, zegt Eunice Kwak , een oncoloog in het Mass General Hospital Cancer Center. Kwak leidde het onderzoek. Voor degenen met bijwerkingen van hun tumoren, konden ze een normaal leven hervatten.
De studie is een van de eerste die zich in een vroeg stadium richt op een genetisch gedefinieerde groep kankerpatiënten. Geneesmiddelenmakers zeggen dat deze aanpak het goedkoper en sneller maakt om aan te tonen dat een bepaald medicijn werkt. In dit geval reageerde ongeveer 80 procent van de patiënten in de studie op het medicijn, een beter percentage dan de meeste tests voor nieuwe kankermedicijnen, en veel hoger dan het geval zou zijn geweest in een niet-geselecteerde populatie. Dat maakt een groot verschil; geen patiënten behandelen waarvan we denken dat ze geen baat zullen hebben bij het medicijn, zegt Keith Wilner, senior directeur klinische ontwikkeling oncologie bij Pfizer. Het bedrijf werkt samen met Abbott om een diagnose te ontwikkelen die aan het medicijn zal worden gekoppeld.
Er is een goede kans dat [het medicijn] de komende jaren door de FDA zal worden goedgekeurd, wat erg snel is, zegt Jeffrey Engelman , regisseur van het Centrum voor Thoracale Kankers in het kankercentrum van MGH. We zijn goed gepositioneerd om het klinische voordeel van dit medicijn te zien, dat de komende jaren duizenden patiënten zal helpen.
Het is nog niet duidelijk waarom 20 procent van de mensen met de mutatie niet op het medicijn reageert, maar wetenschappers speculeren dat hun tumoren extra mutaties hebben die ze resistent maken. En zoals tests van andere gerichte kankertherapieën hebben aangetoond, ontwikkelen de meeste patiënten die aanvankelijk op deze medicijnen reageren, uiteindelijk resistentie. De tijd die nodig is om resistent te worden varieert enorm; sommige patiënten reageren jarenlang, andere slechts enkele maanden.