211service.com
Lekkende tumorvaten verbeteren de medicijnafgifte
Het kan een uitdaging zijn om chemotherapiemiddelen in solide tumoren te krijgen, omdat hoge vloeistofdruk in tumoren het moeilijk maakt voor medicijnen om de bloedbaan te verlaten en hun doelwitten aan te vallen. Maar nu hebben onderzoekers van de Universiteit van Californië, het San Francisco Medical Center een nieuwe manier ontdekt om het lekken van bloedvaten te reguleren: het blokkeren van bepaalde moleculen rond bloedvaten bij muizen kan hun lekkage tijdelijk aanpassen, waardoor de stroom van medicijnen naar tumoren wordt verbeterd. Als wetenschappers dit effect bij mensen kunnen nabootsen, zouden de verbindingen samen met chemotherapiemedicijnen of moleculaire beeldvormingsreagentia kunnen worden gegeven om ze effectiever in tumorweefsels af te leveren.
Lekkende vaten: Wetenschappers streven ernaar om de natuurlijke lekkage van tumorvaten (rood) te verbeteren om chemotherapie beter af te leveren. De lekkende plekken op een bloedvat zijn groen gemarkeerd.
De bloedvaten die tumoren van bloed voorzien, zijn lekkender dan die welke gezond weefsel voeden, waardoor vocht zich kan ophopen. Dat veroorzaakt een hoge vloeistofdruk in tumoren, wat op zijn beurt de effectieve doorvoer van medicijnen uit de bloedvaten en in de ruimtes tussen de tumorcellen belemmert, legt uit Lisa Coussens , senior auteur van de studie, gepubliceerd in Ziektemodellen en -mechanismen .
Het team van Coussens ontdekte dat het richten op de collageenmatrix rond bloedvaten hun lekkage kan beheersen. Door de activiteit van een aantal kandidaat-moleculen die bij deze processen betrokken zijn experimenteel te remmen of te versterken, ontdekten ze dat een enzym genaamd matrix metalloproteinase 14 (MMP14) en transformerende groeifactor bèta (TGFß) beide werken om de bloedvaten in normale weefsels te stabiliseren. Door de activiteit van het enzym of de hoeveelheid groeifactor te verminderen, of te voorkomen dat cellen een interactie aangaan met de groeifactor door de receptor ervan te blokkeren, gingen alle gezonde bloedvaten lekken en ook de lekkage van moleculen uit tumorvaten en in de tumoren.
Na het injecteren van fluorescerende moleculen van verschillende groottes in muizen met verschillende soorten tumoren, ontdekten onderzoekers dat ongeveer 30 procent van de grotere moleculen in het tumorweefsel lekte na het blokkeren van de weg, vergeleken met slechts 5 procent zonder blokkade. Kleinere moleculen lekten met dezelfde snelheid uit als in onbehandelde vaten, maar bleven langer in het weefsel, wat ook een belangrijke verbetering voor de effectiviteit van geneesmiddelen zou kunnen betekenen. Hoewel Coussens niet weet waarom deze verhoogde retentie optreedt, zegt ze dat een mogelijkheid zou kunnen zijn dat het remmen van de route ook de snelheid vertraagt waarmee het lymfestelsel de vloeistof uit de tumor verwijdert.
De ontdekking is buitengewoon opwindend en belangrijk, vooral vanwege de betrokkenheid van TGFß, zegt W. Douglas Figga bij het National Cancer Institute in Bethesda, MD. Idealiter zouden we dit kunnen gebruiken om niet alleen verbeterde lekken te krijgen, maar ook meer synergie met andere kankergeneesmiddelen die al gericht zijn op TGFß. Het is aangetoond dat het afwijzen van de TGFß-route de tumorontwikkeling op andere manieren belemmert, bijvoorbeeld door remming van angiogenese, de abnormale bloedvatgroei die bij sommige tumoren wordt gezien.
Voordat wetenschappers de belofte van deze aanpak kunnen beoordelen, blijven er een aantal vragen over. Het kan een probleem vormen om de padremmers zelf in de ongeorganiseerde tumorvasculatuur te krijgen. Hoewel dit in de huidige studie werkte, is dit misschien niet altijd het geval bij mensen of bij alle tumoren, zegt Ananth Annapragada , een onderzoeker aan de Universiteit van Texas, in Houston, die niet betrokken was bij het onderzoek. Het systemisch injecteren van de remmer en hopen dat het op magische wijze naar de juiste plaats gaat, werkt misschien niet, zegt hij. En de medicijnen kunnen delen van het lichaam beschadigen waar weefselremodellering plaatsvindt, zoals de lever die hij toevoegt. Dat gezegd hebbende, het idee van het verbeteren van de vasculaire permeabiliteit van tumoren is erg belangrijk en zodra dit artikel uitkomt, zullen veel mensen hiermee aan de slag gaan om het verder te testen en dergelijke potentiële problemen proberen te overwinnen.
Een belangrijke volgende stap zou volgens Coussens zijn om aan te tonen dat gezonde weefsels in het lichaam de lekkendere bloedvaten zouden verdragen. Hoewel de muizen die in de huidige experimenten werden gebruikt, geen onmiddellijke nadelige effecten van de behandeling vertoonden, werden ze niet lang genoeg in leven gehouden om bijwerkingen op de langere termijn te ontdekken.
Omdat hun interventie de lekkage zelfs in reeds lekkende tumorvaten verhoogde, zijn de onderzoekers van mening dat de nieuw ontdekte route onafhankelijk werkt van de mechanismen die deze vaten normaal gesproken laten lekken. Dit is belangrijk omdat in veel gevallen het abnormale vaatstelsel zelf bijdraagt aan de agressiviteit van een tumor, omdat het de toevoer van voedingsstoffen naar de tumor verbetert en kankercellen in de bloedbaan laat glippen en metastaseren.
Maar hoewel de huidige studie de langetermijneffecten op de tumoren niet heeft beoordeeld, zegt Coussens dat er weinig reden is om te verwachten dat het blokkeren van de weg een kanker agressiever zou maken: binnen een paar uur na de behandeling wordt de lekkage weer normaal, dus we open gewoon een voorbijgaande kans voor medicijnafgifte. De hoop zou zijn dat dit niet tumorbevorderend zou zijn, omdat de veranderingen in bloedvaten die gepaard gaan met uitzaaiingen op veel langere termijn plaatsvinden.