Licht schijnen op waanzin

Medicijnen voor psychiatrische aandoeningen zijn niet erg effectief. Maar nieuw onderzoek biedt hernieuwde hoop op betere medicijnen. Door

• David Rotman archiefpagina

17 juni 2014

In het onderzoekslaboratorium van Novartis in Cambridge, Massachusetts, helpt een groot incubatorachtig apparaat de geboorte van een nieuw tijdperk van ontdekking van psychiatrische medicijnen. Binnenin, badend in zacht licht, bevatten laboratoriumplaten levende menselijke stamcellen; robotarmen spuiten systematisch verzorgende stoffen in de platen. Dankzij een reeks technieken die de afgelopen jaren in laboratoria over de hele wereld zijn geperfectioneerd, kunnen dergelijke stamcellen - die zich kunnen ontwikkelen tot gespecialiseerde celtypen - nu worden gemaakt uit huidcellen. Wanneer stamcellen afkomstig van mensen met bijvoorbeeld autisme of schizofrenie in de incubator worden gekweekt, kunnen Novartis-onderzoekers ze een duwtje geven om zich te ontwikkelen tot functionerende hersencellen door de chemicaliën in de celculturen precies te variëren.

Ze creëren niet echt schizofrene of autistische neuronen, omdat de cellen niet werken in de circuits van de hersenen, maar voor doeleinden van het ontdekken van medicijnen is dit het beste alternatief. Voor het eerst hebben onderzoekers een manier om direct in moleculair detail te onderzoeken wat er mis gaat in de hersencellen van patiënten met deze ziekten. En, van cruciaal belang voor het farmaceutische bedrijf, is er nu een betrouwbare methode om te screenen op medicijnen die kunnen helpen. Zien de neuronen er anders uit dan normale? Is er een fout in de manier waarop ze verbindingen vormen? Kunnen medicijnen de afwijkingen mogelijk corrigeren? Het antwoord op elk van deze vragen is een zeer voorlopig ja.

Dit verhaal maakte deel uit van ons nummer van juli 2014

• Zie de rest van het nummer
• Abonneren

De techniek is zo veelbelovend dat Novartis zijn pogingen om nieuwe psychiatrische medicijnen te ontdekken is hervat nadat hij de zoektocht in wezen had opgegeven. Bovendien is het geïntroduceerd in een tijd waarin de kennis over de genetica achter hersenaandoeningen snel groeit en andere nieuwe hulpmiddelen, waaronder optogenetica en nauwkeurigere genoombewerking (zie Neuroscience's New Toolbox ), neurowetenschappers in staat stellen de hersenen rechtstreeks te onderzoeken. Al deze ontwikkelingen bieden hernieuwde hoop dat de wetenschap eindelijk effectievere behandelingen kan bieden voor de miljoenen mensen die worden geteisterd door verwoestende hersenaandoeningen.

Een opleving in de ontwikkeling van psychiatrische medicijnen is hard nodig: er is in ongeveer 50 jaar geen doorbraakmedicijn geweest voor een van de veelvoorkomende psychische aandoeningen, waaronder schizofrenie, bipolaire stoornis of ernstige depressie. Vanaf het einde van de jaren veertig tot de jaren zestig transformeerde een reeks toevallige ontdekkingen, te beginnen met de bevinding dat lithium bipolaire patiënten zou kunnen helpen, de behandeling van geesteszieken. Het werd mogelijk om de hallucinaties en waanideeën van schizofrenie te bedaren en een medicijn aan te bieden aan ernstig depressieve mensen. De plotselinge beschikbaarheid van farmacologische hulp veranderde de psychiatrie en speelde een rol bij het sluiten van veel van de gigantische psychiatrische ziekenhuizen van die tijd. Maar toen, bijna net zo plotseling als het was begonnen, stokte de revolutie.

Veel van de medicijnen die in de jaren vijftig en zestig zijn ontdekt, zijn nog steeds de meest effectieve behandelingen voor schizofrenie, angststoornissen en depressie. Maar hoewel deze medicijnen het leven van sommige patiënten hebben verbeterd, zijn ze ineffectief voor anderen en zijn ze hopeloos ontoereikend bij het behandelen van veel van de ergste symptomen. Bovendien kunnen de medicijnen ernstige bijwerkingen hebben.

Neem bijvoorbeeld schizofrenie. Bestaande antipsychotica kunnen de hallucinaties en wanen doen verdwijnen, maar ze verbeteren niet de zogenaamde negatieve symptomen - de verstoring van emoties zoals plezier, waardoor mensen niet geïnteresseerd zijn in communicatie of zelfs in het leven. Bestaande medicijnen hebben ook geen effect op de manier waarop schizofrenie de concentratie, de besluitvorming en het werkgeheugen kan aantasten (van cruciaal belang bij taken als taalbegrip). Deze slopende cognitieve problemen maken het mensen onmogelijk om te werken en zelfs moeilijk om de schijnbaar eenvoudige logische keuzes te maken die in het dagelijks leven te maken hebben. Verraderlijk kunnen dergelijke symptomen hoogpresterende personen treffen, vaak in hun late tienerjaren. Mensen begrijpen het niet, zegt Guoping Feng, hoogleraar neurowetenschappen aan het MIT die de neurale basis van psychiatrische stoornissen bestudeert. Als een patiënt eenmaal antipsychotica heeft gekregen, vragen ze: 'Waarom kun je niet gaan werken?' Maar [mensen met schizofrenie] kunnen niet werken omdat ze geen cognitieve functies hebben, ze hebben geen normale uitvoerende functies. En daar zijn geen medicijnen voor. Daarbovenop komen de bijwerkingen van antipsychotica, waaronder Parkinson-achtige bewegingsstoornissen, dramatische gewichtstoename of een mogelijk dodelijk verlies van witte bloedcellen. Kortom, de ziekte verwoest het leven van veel patiënten.

Ten slotte worden veel mensen met hersenaandoeningen gewoon helemaal niet geholpen door beschikbare medicijnen. Antidepressiva werken goed voor sommige mensen, maar doen niets voor vele anderen, en er zijn geen effectieve medicamenteuze behandelingen voor de sociale handicaps of repetitief gedrag veroorzaakt door autisme.

We werden op een pad geleid dat zei dat depressie gaat over een kwart laag serotonine, en schizofrenie betekent dat je een beetje te veel dopamine aan boord hebt. Maar dat is gewoon niet hoe de hersenen werken. Het brein is geen kom soep.

Over het algemeen is neuropsychiatrische ziekte een belangrijke oorzaak van invaliditeit. Volgens het National Institute of Mental Health (NIMH) in Rockville, Maryland, lijdt 26 procent van de Amerikaanse volwassenen in een bepaald jaar aan een diagnosticeerbare psychische stoornis. Ernstige depressie, de meest voorkomende van deze aandoeningen, is de belangrijkste oorzaak van invaliditeit in de VS voor personen tussen 15 en 44 jaar. Ongeveer 1 procent van de Amerikaanse bevolking lijdt aan schizofrenie; een op de 68 Amerikaanse kinderen wordt gediagnosticeerd met een autismespectrumstoornis.

Hoewel de behoefte aan betere behandelingen onbetwistbaar is, hadden farmaceutische bedrijven tot voor kort simpelweg geen goede ideeën meer. De medicijnen die in de jaren vijftig en zestig werden ontwikkeld, werden bij toeval ontdekt en niemand wist hoe of waarom ze werkten. In de daaropvolgende decennia hebben geneesmiddelenonderzoekers de medicijnen reverse-engineered om de hersenmoleculen te identificeren waarop de medicijnen inwerkten, zoals dopamine en serotonine. Achteraf gezien realiseren wetenschappers zich nu echter dat hoewel het aanpassen van de niveaus van deze chemicaliën sommige symptomen van psychiatrische stoornissen aanpakte, het een ruwe strategie was die de biologische mechanismen die ten grondslag liggen aan de ziekten negeerde.

Door de medicijnen te bestuderen, werden we op een pad geleid dat zei dat depressie te maken heeft met een kwart laag serotonine, en schizofrenie betekent dat je een beetje te veel dopamine aan boord hebt, zegt Thomas Insel, de directeur van NIMH. Maar dat is gewoon niet hoe de hersenen werken. Het brein is geen kom soep; het is echt een complex netwerk van netwerken. Psychiatrische ziekten zoals schizofrenie, ernstige depressie en bipolaire stoornis, zegt Insel, zijn fundamentele aandoeningen van de hersencircuits. Het is pas de laatste jaren, voegt hij eraan toe, dat technologieën zoals optogenetica neurowetenschappers in staat hebben gesteld hun denken te verschuiven van soep naar vonken - elektrische impulsen - en de circuits te gaan verkennen die betrokken zijn bij hersenaandoeningen. Toch zegt hij dat het zoeken naar behandelingen wordt vertraagd door onze diepe onwetendheid over de hersenen.

Een incubator in de laboratoria van Novartis wordt gebruikt om stamcellen te kweken. Wetenschappers kunnen dergelijke cellen van patiënten afleiden en ze, onder de juiste omstandigheden, ertoe aanzetten zich te ontwikkelen tot neuronen voor onderzoek en screening van geneesmiddelen.

Een andere duidelijke belemmering voor het vinden van betere medicijnen is dat er geen betrouwbare manieren zijn om ze te screenen. Omdat onderzoekers beperkt in staat waren om te meten hoe potentiële psychiatrische medicijnen de biologie van proefdieren beïnvloeden, hebben ze tests verzonnen op basis van de manier waarop bestaande medicijnen het gedrag van dieren beïnvloeden, zegt Steven Hyman, directeur van het Stanley Center for Psychiatric Research bij het Broad Institute van Harvard en MIT. Een conventionele test voor antidepressiva wordt bijvoorbeeld de gedwongen zwemtest genoemd. Wanneer ratten die het veelgebruikte medicijn imipramine krijgen, dat in de jaren vijftig is uitgevonden en nog steeds wordt beschouwd als een van de meest effectieve medicijnen tegen depressie, in een emmer koud water worden gegooid, zwemmen ze langer voordat ze het opgeven. De neiging van de dieren om te stoppen met worstelen is gerationaliseerd als een maatstaf voor gedragswanhoop, zegt Hyman, maar er is eigenlijk geen bewijs dat het gedrag in de test een menselijke depressie weerspiegelt. Hoewel de zwemtest al 50 jaar wordt gebruikt om antidepressiva te testen en nog steeds veel wordt gebruikt, selecteert het waarschijnlijk alleen medicijnen die de effecten van imipramine nabootsen door een knaagdier langer te laten zwemmen, zegt hij. Dat heeft geleid tot een reeks me-to-drugs.

De ontdekking van nieuwe psychiatrische medicijnen is gevaarlijk tot stilstand gekomen, zegt Hyman: in termen van werkzaamheid bereikten antidepressiva hun maximum in de jaren vijftig en antipsychotica in de jaren zestig. Hoewel er de afgelopen decennia een aantal nieuwe psychiatrische medicijnen op de markt zijn gekomen, zegt Richard A. Friedman, hoogleraar klinische psychiatrie en directeur van de kliniek voor psychofarmacologie aan het Weill Cornell Medical College in New York, zijn het gewoon moleculaire nabootsingen van oudere medicijnen. Sommige van de nieuwere medicijnen zijn iets veiliger, zegt hij, maar in wezen passen farmaceutische bedrijven gewoon dezelfde moleculen aan. Gezien het gebrek aan ideeën voor effectieve nieuwe verbindingen en het hoge percentage mislukkingen van psychiatrische medicijnen in dure klinische onderzoeken - slechts ongeveer 8 procent slaagt, vergeleken met 15 procent voor medicijnen in het algemeen - is het geen wonder dat, in de woorden van Friedman, farmaceutische bedrijven hebben gewonnen koude voeten.

In 2011 kondigde Novartis inderdaad aan dat het zijn centrum voor fundamenteel neurowetenschappelijk onderzoek in Bazel, Zwitserland, zou sluiten. Het bedrijf was niet de enige die afstand nam van de zoektocht naar psychiatrische medicijnen. In de afgelopen vijf jaar hebben andere medicijnfabrikanten, waaronder GlaxoSmithKline en AstraZeneca, allemaal hun inspanningen teruggeschroefd en investeringen in neurowetenschappen en gerelateerde geneesmiddelenontdekking verminderd. Maar de zet van Novartis was vooral opmerkelijk omdat de ontdekking van psychiatrische medicijnen zo'n grote rol speelt in de geschiedenis ervan. In de jaren zestig speelde het in Basel gevestigde Sandoz, dat in 1996 fuseerde met Ciba-Geigy tot Novartis, een belangrijke rol bij de ontwikkeling van clozapine, nog steeds een van de meest effectieve behandelingen voor ernstige schizofrenie. En Ciba, een andere Zwitserse ouder van Novartis, had eind jaren vijftig imipramine geïntroduceerd.

Nu, in Cambridge, is Novartis weer op zoek. Ricardo Dolmetsch, het wereldwijde hoofd van de neurowetenschappen van het bedrijf, is degene die de recente revoluties in genetica en genomische hulpmiddelen moet vertalen naar veilige en effectieve medicijnen. Dolmetsch, voormalig professor in de neurowetenschappen aan Stanford, kwam afgelopen augustus bij het bedrijf en begon onmiddellijk mensen aan te nemen. Nog geen jaar later doen zijn collega's experimenten tussen stapels plastic verhuiskratten, terwijl ze het lab blijven opzetten. Hoewel er een gevoel van opwinding is in zijn team, worden Dolmetsch' woorden gemeten: we hebben nu de tools om het nog een kans te geven.

Legpuzzel

Defecte genen spelen een belangrijke rol bij het veroorzaken van hersenaandoeningen. Als u een identieke tweeling heeft met schizofrenie, is de kans dat u ook de stoornis krijgt tussen de 40 en 65 procent; als een broer of zus de ziekte heeft, heb je ongeveer 10 procent kans. Statistieken zijn vergelijkbaar voor autisme en bipolaire stoornis. Hoewel genen bij depressie iets minder een rol spelen dan bij de andere aandoeningen, spelen ze daar ook een cruciale rol. Maar, zegt Broad's Hyman, het is pas de laatste jaren dat onderzoekers zich realiseren hoe complex de genetica is. Toen hij in de jaren negentig directeur was van het NIMH, zegt Hyman, was het hem en anderen al duidelijk dat er niet één gen voor schizofrenie of autisme bestond. Maar ik dacht dat er hoogstens 20 of, in het uiterste geval, 100 genen waren, voegt hij eraan toe. We waren ver weg.

Tot dusver hebben onderzoekers honderden genetische varianten geïdentificeerd die verband houden met een verhoogd risico op schizofrenie, en Hyman vermoedt dat het aantal kan oplopen tot duizend. Sommige mutaties lijken vaak voor te komen, terwijl sommige zeldzame varianten dezelfde symptomen lijken te veroorzaken als personen met een compleet andere reeks zeldzame mutaties. Bovendien lijken verschillende varianten verschillende risicograden met zich mee te brengen, en recente studies hebben aangetoond dat meerdere stoornissen, waaronder schizofrenie en autisme, een aantal schuldige genen delen. Hyman noemt het een enorm ingewikkelde legpuzzel.

Onderzoekers zoals Amit Etkin van Stanford (hier afgebeeld) en Kay Tye van MIT (hieronder) zijn van mening dat een beter begrip van neurocircuits en verbindingen van cruciaal belang is voor het vinden van betere behandelingen voor psychiatrische stoornissen.

Of je denkt dat de extreme genetische complexiteit van hersenaandoeningen goed is voor het ontdekken van medicijnen, hangt af van of je een pessimist of een optimist bent, zegt Pamela Sklar, die de afdeling psychiatrische genomica leidt aan de Icahn School of Medicine op Mount Sinai in New York . De conventionele benadering voor het ontdekken van medicijnen voor ziekten met een sterke genetische component is om het gen te identificeren dat de ziekte veroorzaakt of een prominente rol speelt, en vervolgens de verbindingen te testen tegen het eiwit waarvoor het codeert. Die aanpak zal waarschijnlijk niet werken voor de meeste psychiatrische ziekten, aangezien ze worden veroorzaakt door combinaties van zoveel genetische varianten. Maar Sklar neigt duidelijk naar optimisme. Ze suggereert dat de vele varianten meer kansen bieden om in te spelen op de belangrijkste paden die betrokken zijn bij de aandoeningen, en meer mogelijkheden om slimme manieren te bedenken om ze op te lossen.

De hoop is dat al die genetische varianten de neiging hebben om gemeenschappelijke sets van moleculaire routes, soorten cellen of specifieke neurocircuits te beïnvloeden. Dat zou wetenschappers kunnen helpen om vast te stellen wat er mis gaat, en het zou hen ook nieuwe doelen kunnen opleveren voor mogelijke behandelingen. Toch erkent Sklar, die gespecialiseerd is in het zoeken naar de genetische oorzaken van schizofrenie en bipolaire stoornis, dat ondanks de snelle vooruitgang in de genetica van de afgelopen jaren, er grote hiaten in het begrip blijven bestaan. We kennen niet alle risicofactoren, zegt ze, en met zo weinig puzzelstukjes is het nog steeds moeilijk om te weten hoe het allemaal in elkaar hangt.

Voeg bij dit genetische mysterie het feit dat de hersenen ongeveer 86 miljard neuronen hebben en ongeveer een quadriljoen synapsen (de verbindingspunten tussen neuronen), en het wordt duidelijk hoe overweldigend het zal zijn om de oorzaken van hersenaandoeningen te begrijpen. Daarom zijn onderzoekers zo enthousiast over het vermogen om cellen van een patiënt te nemen en ze in neuronen in een schaal te veranderen. Nu hebben ze een manier om direct te onderzoeken hoe genetische varianten de neuronen van een patiënt met een ziekte hebben beïnvloed. Je weet misschien nog steeds niet alle details van de genetica, maar je kunt in ieder geval de resultaten zien. Bovendien maken nieuwe methoden voor genoombewerking het mogelijk om de genen van de stamcellen waaruit de neuronen zich ontwikkelen, nauwkeurig te veranderen, door een mutatie toe te voegen die verband houdt met de ziekte om te zien hoe deze de resulterende neuronen beïnvloedt.

Maar hoe functioneren deze neuronen in een echt brein, met zijn immense netwerken van circuits en verbindingen? Hoe beïnvloeden de genetische mutaties die betrokken zijn bij autisme en schizofrenie die circuits om gedrag te veranderen? Nieuw onderzoek begint die vragen te onderzoeken.

Kay Tye

Later deze zomer zal een kolonie zijdeaapjes, primaten afkomstig uit Zuid-Amerika, gaan leven in het McGovern Institute for Brain Research van het MIT. Apen en mensen delen een sterk ontwikkelde prefrontale cortex, het gebied aan de voorkant van de schedel. En, zegt Feng van MIT, er is steeds meer bewijs dat veel van de hardnekkige gebreken van schizofrenie en de tekortkomingen van sociale communicatie en gedrag die bij autisme worden gevonden, terug te voeren zijn op dit deel van de hersenen.

Om te beginnen te ontrafelen wat er mis gaat, zijn Feng en zijn collega's van plan om genoombewerking te gebruiken om apen te fokken met precieze mutaties die verband houden met psychiatrische stoornissen. In eerste instantie zullen de wetenschappers zich concentreren op een zeldzame mutatie in een gen genaamd SHNK3 . Omdat het een ongebruikelijk voorbeeld is van een enkel gen dat duidelijke, autisme-achtige gedragsveranderingen veroorzaakt, is het een eenvoudige plek om te beginnen. Latere generaties apen zouden de meervoudige mutaties kunnen hebben die bij de meeste vormen van autisme en schizofrenie worden aangetroffen.

De apen zouden een betrouwbaardere manier kunnen zijn om psychiatrische medicijnen te testen dan knaagdieren, wiens hersencircuit veel minder lijkt op de onze. Het idee is niet om dieren met schizofrenie of autisme te creëren - het complexe mengsel van afwijkend menselijk gedrag kan zelfs bij andere primaten niet echt worden gerepliceerd - maar eerder om te zien hoe de genetische mutaties de circuits op moleculair niveau veranderen en hoe de dieren ' gedrag verandert daardoor. Het gedrag is misschien niet identiek aan dat bij mensen, zegt Feng, maar het is in ieder geval een uitlezing. Het wordt een bevestiging dat we de circuits kunnen corrigeren en dat de veranderingen leiden tot gedragsverbeteringen.

Maak je geen zorgen

De muis hurkt in een hoek van het doolhof. Zelfs in de video van het experiment lijkt zijn angst voelbaar als hij tegen een muur drukt. Een dunne glasvezeldraad is verbonden met de schedel van het dier. Plotseling, na een uitbarsting van blauw licht door de vezel, begint de muis rond te rennen en de vier takken van het doolhof met nieuwe energie en moed te verkennen.

De uitvinding van optogenetica heeft een revolutie teweeggebracht in de studie van neurocircuits. Maar zelfs tussen alle indrukwekkende studies die de technologie gebruiken, valt dit muizenexperiment, dat Kay Tye in 2011 als postdoc aan Stanford uitvoerde, op. Tye, nu een assistent-professor aan het MIT, liet zien dat ze angst aan en uit kon zetten met een druk op de knop. Hoewel ze zich richtte op een deel van de hersenen genaamd de amygdala, waarvan bekend is dat het betrokken is bij angst en bezorgdheid, was ze verrast door hoe plotseling en krachtig de verandering was, zegt ze: het was bijna onmiddellijk. Ik stond versteld. Het heeft mijn manier van denken over de hersenen veranderd.

Hoe kan deze toenemende kennis van hersencircuits en verbindingen - en hun rol bij gevoelens als angst - worden vertaald in daadwerkelijke therapieën? Kunnen onderzoekers effectieve en veilige manieren vinden om in te grijpen?

Hoe kan deze toenemende kennis van hersencircuits en verbindingen - en hun rol bij gevoelens als angst - worden vertaald in daadwerkelijke therapieën? Kunnen onderzoekers effectieve, veilige manieren vinden om in te grijpen in deze circuits en verbindingen in de hersenen van patiënten - manieren om te herstellen wat er mis is gegaan?

Optogenetica, althans in de bestaande versie, lijkt niet de manier om dat te doen. Het vereist genetische modificatie van de cellen die onderzoekers willen activeren en het opdringerige gebruik van een glasvezeldraad in de hersenen. Daarom is het grotendeels beperkt tot knaagdieren, hoewel er een paar experimenten met apen zijn gedaan. Het is nu niet praktisch om de technologie te gebruiken om defecte hersencircuits bij mensen direct te repareren, en dat zal het misschien ook nooit worden. Maar als onderzoekstechniek zou het medicijnonderzoekers kunnen geven wat ze zo hard nodig hebben: nieuwe moleculaire doelen. Onderzoekers zoals Tye en Feng geloven dat hun optogenetische experimenten kunnen helpen bij het identificeren van specifieke soorten cellen in de circuits die ten grondslag liggen aan bepaalde psychiatrische symptomen. Dan zullen ze onderscheidende markers op die cellen moeten herkennen waardoor het medicijn ze kan herkennen. Het is een zeer veelbelovende aanpak; recente resultaten suggereren in feite dat er manieren zijn om kritieke cellen te selecteren als doelwitten voor medicijnverbindingen. Maar het onderzoek staat nog in de kinderschoenen.

Een alternatief is om te proberen direct in de circuits in te grijpen en het gebruik van drugs over te slaan. Een standaardbehandeling voor Parkinson is het implanteren van een elektrode-array in de hersenen van een patiënt om trillingen te kalmeren. Het wordt diepe hersenstimulatie genoemd en onderzoekers van Emory University proberen de technologie aan te passen om depressie te behandelen door een elektrode in een hersengebied genaamd Area 25 in te brengen. Anderen gebruiken diepe hersenstimulatie om obsessief-compulsieve stoornis te behandelen met veelbelovende resultaten.

Er kunnen ook manieren zijn om defecte circuits direct te beïnvloeden zonder toevlucht te nemen tot een operatie. Amit Etkin, een assistent-professor in de psychiatrie aan Stanford, gebruikt een combinatie van functionele magnetische resonantiebeeldvorming (fMRI) en niet-invasieve magnetische stimulatie om de circuits in kaart te brengen die bij patiënten misgaan. Zijn doel is om magnetische stimulatie, die al veel wordt gebruikt om hardnekkige gevallen van depressie te behandelen, af te stemmen op de specifieke problemen in het neurocircuit van een patiënt.

De therapie, die wordt toegediend met behulp van een elektromagnetische spoel die tegen de hoofdhuid wordt geplaatst, maakt gebruik van magnetische pulsen om een ​​elektrische stroom te creëren die de hersenactiviteit kan verhogen of verlagen. De commerciële versie van de techniek is ontworpen om bij alle patiënten hetzelfde kleine deel van de prefrontale cortex aan te pakken, maar door het te combineren met beeldvormingstechnologie hoopt Etkin de stimulatie nauwkeuriger te richten op de plaats waar een patiënt het nodig heeft. Het zal geen wondermiddel zijn. De methode lijkt slechts enkele mensen te helpen. Maar de drijvende kracht achter zijn werk, zegt Etkin, is zijn frustratie omdat hij patiënten niet meer succesvolle opties kan bieden.

Etkin, die ook werkt in een kliniek in het Palo Alto VA Hospital voor veteranen die lijden aan ernstige angst en depressie, gebruikt een verscheidenheid aan hulpmiddelen om patiënten te helpen, waaronder medicijnen en psychotherapie, evenals magnetische stimulatie. De sleutel om alle benaderingen effectiever te maken, zegt hij, is om meer te leren over hoe defecte neurale circuits en verbindingen tot afwijkend gedrag leiden. Bij het proberen om die problemen op te lossen, zegt hij, probeer ik niet chauvinistisch te zijn over de [behandelings]technologie. Het werken met patiënten motiveerde niet alleen zijn onderzoek naar mogelijk betere behandelingen, voegt hij eraan toe, maar leert hem ook over de praktische beperkingen ervan: veel wetenschappelijke studies kunnen logisch zijn, maar er is een kloof met wat mogelijk is in de echte wereld. En soms is de kloof aanzienlijk.

Op drugs jagen

Ricardo Dolmetsch hoopt de ontdekking van psychiatrische medicijnen bij Novartis nieuw leven in te blazen, met behulp van vooruitgang in genetica en stamceltechnologieën.

Bij Novartis is Ricardo Dolmetsch verantwoordelijk voor het proberen de kloof te dichten tussen het exploderende wetenschappelijke begrip van hersenaandoeningen en de beschikbaarheid van effectievere medicijnen. En hij is realistisch over de prognose: ik hoop dat het een spannend verhaal wordt. Maar we weten het nog niet. Het duurt lang.

Dolmetsch is niet de typische manager van de drugsindustrie. Minder dan een jaar geleden runde hij nog steeds een laboratorium in Stanford en hielp hij bij het creëren van een bibliotheek met neuronen van autismepatiënten, die gehost zou worden in het Allen Brain Institute in Seattle. En zijn Stanford-website - hij neemt officieel verlof van de universiteit - weerspiegelt nog steeds zijn eigenzinnige persoonlijkheid. Het bevat links naar verhalen die zijn ondeugende humor en zijn pogingen om te pendelen op een pogo-stick tijdens zijn vroege dagen op de universiteit beschrijven.

Ongeveer tien jaar geleden nam zijn onderzoek een dramatische wending. Hij was begonnen op Stanford en onderzocht fundamentele vragen over de biochemie in hersencellen, werk dat indrukwekkend genoeg was om hem een ​​aanstelling als assistent-professor te bezorgen. Maar toen, in 2005, kreeg zijn zoon de diagnose autisme. Gefrustreerd door het gebrek aan behandelingsopties, herbouwde Dolmetsch zijn laboratorium rond het onderzoeken van de aandoening. Sindsdien heeft hij geholpen bij het pionieren van methoden die huidcellen van personen met autisme afnemen, die cellen herprogrammeren om stamcellen te worden en ze vervolgens te laten ontwikkelen tot neuronen waarin afwijkingen kunnen worden bestudeerd. Het is die technologie, samen met de revolutie in de genetica die deels is gecreëerd door snelle, goedkope DNA-sequencing, die volgens hem de spil zal zijn van Novartis' hernieuwde poging om nieuwe psychiatrische medicijnen te identificeren.

Het stelt je in staat om bij de patiënt te beginnen, zegt Dolmetsch. Hoewel oncologen al lang de mogelijkheid hebben om tumoren te biopsie, kun je niet zomaar gaten in de hersenen van mensen boren en kleine stukjes eruit halen, merkt hij op. Maar nu hebben we de capaciteit om biopsieën te maken van stamcellen. De Novartis-onderzoekers duwen de technologie nog verder en maken zich op om organoïden te maken, kleine stukjes hersenen die zich in een petrischaal vormen terwijl de neuronen rijpen en samenklonteren tot driedimensionale structuren. De onderzoekers kunnen niet alleen naar afwijkingen zoeken, ze kunnen ook verbindingen screenen in Novartis' enorme bibliotheek met potentiële medicijnen om te zien hoe de chemicaliën de neuronen beïnvloeden.

Het is verre van duidelijk hoe of zelfs of de groeiende kennis over wat er mis gaat in de hersenen van mensen met psychiatrische stoornissen kan leiden tot medicijnen. Maar nu hebben onderzoekers tenminste de tools die ze nodig hebben.

Het ontwerpen van medicijnen om circuits in de hersenen nauwkeurig te targeten, blijft een kans op grotere afstand. We hebben nu enig idee van de soorten cellen en hersengebieden die we moeten remmen of activeren om iemand gelukkiger of minder angstig te maken. We hoeven de hersenen niet langer te behandelen als een brij van signaalmoleculen, erkent Dolmetsch. Maar dat laat nog steeds de enorme uitdaging over om een ​​medicijn te ontwikkelen dat selectief bepaalde soorten cellen in bepaalde circuits activeert of inactiveert. Hoe doe je dat? hij vraagt. Het is niet eerder gedaan. Hij voegt eraan toe: het is niet waar de ontdekking van medicijnen nu is, maar het is waar het naartoe gaat.

Dolmetsch trad toe tot de farmaceutische industrie omdat hij zich realiseerde dat de wetenschap en technologie ver genoeg waren gevorderd om mogelijkheden te creëren voor de ontwikkeling van nieuwe psychiatrische medicijnen. Hij realiseerde zich ook na jaren van academisch onderzoek dat het op de markt brengen van een nieuw medicijn de middelen, het geld en de patiëntenpopulaties vereist die beschikbaar zijn voor een bedrijf als Novartis. Het was, zegt hij, tijd om te gaan wandelen na jaren van praten over mogelijke behandelingen voor autisme en schizofrenie.

Toch is het onvermogen om effectieve nieuwe medicijnen voor hersenaandoeningen te vinden - en het stigma dat is gegroeid rond de hoge kosten van die mislukkingen - duidelijk nooit ver weg van de gedachten van degenen in de industrie. Bedrijven hebben de afgelopen 10 jaar een aantal fantastische medicijnen ontwikkeld die veilig waren en het doelwit raakten, zegt Dolmetsch, voordat ze de clou brachten: de medicijnen waren net zo ondoeltreffend als water. Hoewel hij ervan overtuigd is dat hij en zijn team een ​​betere manier hebben om nieuwe medicijnen te ontdekken, erkent hij ook dat het vijf tot acht jaar zal duren voordat ze weten of hun strategie op basis van de nieuwe genetische en stamceltools werkt.

Voor degenen die nieuwe medicijnen proberen te ontdekken, draait het allemaal om het vinden van nieuwe moleculaire doelen die een chemische verbinding veilig kan beïnvloeden op een manier die de symptomen van een ziekte aanpakt. Dat is een enorme uitdaging. En het is nog verre van duidelijk hoe of zelfs of de groeiende kennis over wat er mis gaat in de hersenen van mensen met psychiatrische stoornissen rechtstreeks tot dergelijke medicijnen kan leiden. Maar nu, na tientallen jaren van doodlopende wegen, hebben medicijnonderzoekers eindelijk een aantal van de tools die ze nodig hebben om methodisch te beginnen met het testen van strategieën om die doelen te vinden en ernaar te handelen. Als we eindelijk een betere manier hebben om drugs te zoeken voor aandoeningen als autisme en schizofrenie, zegt Dolmetsch, zou het een beetje een misdaad zijn om er geen misbruik van te maken.

zich verstoppen