211service.com
Mogelijke behandeling voor het syndroom van Down
Van geneesmiddelen die de chemische boodschapper noradrenaline in de hersenen stimuleren, is aangetoond dat ze cognitieve problemen verlichten bij muizen die zijn ontworpen om het syndroom van Down te weerspiegelen. De bevindingen, vandaag gepubliceerd in het tijdschrift Wetenschap Translationele geneeskunde , suggereren een nieuwe benadering voor de behandeling van de aandoening. Verschillende bestaande medicijnen kunnen de chemische stof versterken of de effecten nabootsen, hoewel er nog geen is getest bij patiënten met het syndroom van Down.
Chemische boodschapper: Mensen met het syndroom van Down hebben een verdubbeling van chromosoom 21. Geneesmiddelen die de chemische boodschapper noradrenaline stimuleren, kunnen enkele cognitieve problemen verlichten die het gevolg zijn van deze afwijking.
Het onderzoek weerspiegelt ook een groeiend begrip van de hersensystemen die ten grondslag liggen aan de cognitieve problemen bij mensen met het syndroom van Down, en betere methoden om mogelijke behandelingen te ontwikkelen.
Het syndroom van Down, dat jaarlijks 5.000 zuigelingen in de Verenigde Staten treft, is het gevolg van een verdubbeling van een segment van chromosoom 21. Mensen met de stoornis hebben minder dan normale cognitieve vaardigheden en bijna allemaal ontwikkelen ze op middelbare leeftijd tekenen van de ziekte van Alzheimer. Hoewel er momenteel geen behandelingen voor de cognitieve gebreken van het syndroom van Down bestaan, heeft recent onderzoek in diermodellen van de aandoening een handvol kandidaten aan het licht gebracht.
Dit is een van de vele mogelijke benaderingen die de afgelopen jaren zijn geïdentificeerd en die suggereren dat kleine moleculen, of zelfs goedgekeurde medicijnen, kunnen worden gebruikt om een positieve invloed te hebben op de cognitieve functie bij het syndroom van Down, zegt Roger Reeves , een wetenschapper aan de Johns Hopkins University School of Medicine in Baltimore, die niet betrokken was bij de nieuwe studie.
De kern van dit onderzoek is een muizenstam met een duplicatie van een segment van chromosoom 16 dat de genetica van de menselijke aandoening nabootst - het gebied bevat meer dan 100 genen die analoog zijn aan de genen die worden aangetast door de duplicatie van menselijk chromosoom 21, en de dieren vertonen enkele van dezelfde hersenafwijkingen. De muizen hebben bijvoorbeeld grote tekorten in de hippocampus, een hersengebied dat essentieel is voor leren en geheugen. Deze facetten zijn ook aangetast bij mensen met het syndroom van Down.
De nieuwe bevindingen helpen bij het identificeren van neurologische stoornissen veroorzaakt door het syndroom van Down en tonen aan dat medicamenteuze behandelingen de effecten van deze stoornissen kunnen helpen verlichten. Volgens het onderzoek vertonen de dieren tekenen van ernstige degeneratie in een deel van de hersenen, de locus coeruleus genaamd, die de chemische boodschapper noradrenaline aan de hippocampus levert. Van noradrenaline wordt aangenomen dat het de hippocampus helpt bij het integreren van verschillende informatie, zoals navigatie- en sensorische input, zegt Ahmed Salehi , een wetenschapper aan Stanford en hoofdauteur van het papier.
De aangepaste muizen hebben problemen met geheugentaken die een dergelijke integratie vereisen. De onderzoekers leerden bijvoorbeeld zowel normale als gemanipuleerde muizen om bang te zijn voor een bepaalde toon door deze te combineren met een elektrische schok. Beide muizen bevroor toen ze de toon hoorden, maar normale muizen bevroor ook wanneer ze in de doos werden geplaatst die ze leerden associëren met de toon en de schok, een fenomeen dat contextueel leren wordt genoemd. Mutante muizen slaagden niet voor deze test, en kinderen met het syndroom van Down hebben een soortgelijk tekort, zegt Salehi. Als je een kind [met het syndroom van Down] vraagt om door één deur een kamer binnen te gaan en speelgoed te vinden, gebaseerd op een cue-achtige kleur, kunnen ze het vinden, zegt hij. Maar als je de deur verandert die ze binnenkomen, en ze geen signaal geeft, duurt het veel langer voordat ze het speeltje vinden.
Salehi en medewerkers ontdekten dat deze problemen bij muizen konden worden omgekeerd door ze een medicijn te geven, l-threo-dihydroxyfenylserine (l-DOPS), dat in de hersenen wordt omgezet in noradrenaline. Binnen een paar uur was er geen verschil [in prestatie] tussen normale en [genetisch gemanipuleerde] muizen na de behandeling, zegt Salehi. De effecten namen af naarmate de noradrenalinespiegels afnamen.
Een tweede medicijn, xamoterol, dat een specifieke subset van noradrenalinereceptoren activeert, had hetzelfde effect. Xamoterol heeft echter ongewenste bijwerkingen – het is een hartstimulans die momenteel wordt gebruikt voor de behandeling van hartfalen, waardoor het een onwaarschijnlijke kandidaat is voor een geneesmiddel voor het syndroom van Down.
L-DOPS werd oorspronkelijk in Japan ontwikkeld als een mogelijke therapie voor de ziekte van Parkinson. Het wordt al verkocht in Azië voor de behandeling van orthostatische hypotensie en wordt momenteel getest in klinische onderzoeken in de Verenigde Staten voor orthostatische hypotensie, fibromyalgie en ADHD (aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit). Er zijn ook geneesmiddelen beschikbaar die de activiteit van noradrenaline stimuleren door de heropname ervan te blokkeren, waaronder atomoxetine (Strattera), dat is goedgekeurd voor de behandeling van ADHD. Salehi is nu van plan om dat medicijn bij muizen te testen.
Noradrenaline medicijnen zijn niet de eerste die veelbelovend zijn voor de behandeling van de cognitieve problemen van het syndroom van Down. Zo verbetert memantine, een medicijn dat momenteel wordt gebruikt voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer, ook de cognitieve functie in diermodellen met het syndroom van Down. Een klinische proef van het medicijn bij mensen met de aandoening is momenteel aan de gang. Kleine onderzoeken naar een tweede middel tegen de ziekte van Alzheimer, donepezil (Aricept), hebben gemengde resultaten opgeleverd bij mensen met het syndroom van Down.
Downsyndroom is een zeer complexe genetische aandoening, zegt Frances Wiseman, een wetenschapper aan het University College London die een commentaar bij het artikel schreef. Daarom is het waarschijnlijk dat een combinatie van therapieën nodig zal zijn om verschillende aspecten van leren en geheugen te behandelen.
Experts zeggen dat het uitvoeren van grote klinische proeven met deze medicijnen een uitdaging zal zijn - wetenschappers moeten betrouwbare manieren ontwikkelen om verbetering te meten in de soorten leren en geheugen die het meest worden aangetast door de stoornis, en vervolgens voldoende mensen rekruteren uit de relatief kleine populatie met het syndroom van Down om de statistische power te verschaffen om een verbetering te detecteren. Salehi waarschuwt ouders om deze medicijnen niet te proberen voordat ze zijn getest in grote, placebogecontroleerde klinische onderzoeken. Alleen omdat een medicijn bij muizen werkt, garandeert dat niet dezelfde effecten bij mensen, zegt hij.
Onderzoekers schrijven recente vooruitgang toe aan een groeiend begrip van de mechanismen die ten grondslag liggen aan de aandoening. Het vermogen om de neurofysiologie in de hersenen van dieren te bestuderen, wordt in ieder geval veel geavanceerder, zegt Charles Epstein , een arts en wetenschapper aan de Universiteit van Californië, San Francisco. Epstein zegt dat er grote verbeteringen zijn geweest in het vermogen van onderzoekers om naar specifieke systemen te kijken en hoe ze werken en wat nuttig kan zijn in die systemen.
De nieuwe bevindingen kunnen ook relevant zijn voor de ziekte van Alzheimer. Patiënten met de ziekte van Alzheimer vertonen ook schade in de locus coeruleus, en vrijwel iedereen met het syndroom van Down ontwikkelt de plaques en knopen in de hersenen die kenmerkend zijn voor de ziekte van Alzheimer. Tot op heden hebben maar weinig mensen de effecten van medicijnen zoals l-DOPS op Alzheimerpatiënten bestudeerd, zegt Paul Aisen , een arts en wetenschapper aan de Universiteit van Californië, San Diego, directeur van de Alzheimer's Disease Cooperative Study, en een van de auteurs van de huidige studie. Deze studie suggereert dat we deze strategie verder moeten onderzoeken.