211service.com
Muizen krijgen menselijke levers
Wetenschappers van het Salk Institute for Biological Studies hebben een muis ontwikkeld met een grotendeels menselijke lever door menselijke levercellen, of hepatocyten, te injecteren in genetisch gemanipuleerde muizen. Onderzoekers zeggen dat de chimera muis/mens zou kunnen dienen als een nieuw model voor het ontdekken van medicijnen voor virale hepatitis, een ziekte die notoir moeilijk te repliceren en te bestuderen is in het laboratorium. Het team stelde de veranderde muizen bloot aan hepatitis B- en C-virussen en ontdekte, na de knaagdieren met conventionele medicijnen te hebben behandeld, dat de muizen net als menselijke patiënten reageerden.
Hepatitismodel: Menselijke levercellen (in het groen) die in muizen worden geïnjecteerd, nemen het over, waardoor een grotendeels menselijke lever ontstaat. Wanneer ze besmet zijn met hepatitis B, kunnen wetenschappers de effecten ervan in vivo bestuderen en nieuwe medicijnen testen op de gehumaniseerde lever.
In de Verenigde Staten zijn 1,2 miljoen Amerikanen besmet met chronische hepatitis B en 3,2 miljoen met chronische hepatitis C. Het zoeken naar effectieve behandelingen en medicijncombinaties voor virale hepatitis is al jaren een frustrerende uitdaging.
In het laboratorium kunnen hepatitis en de levercellen die het infecteert, terughoudend en temperamentvol zijn. Menselijke levercellen veranderen onmiddellijk van karakter wanneer ze uit het lichaam worden gehaald en zijn moeilijk te kweken in een petrischaal. Bovendien infecteert hepatitis alleen mensen en chimpansees en heeft het vrijwel geen effect op andere soorten, wat betekent dat conventionele proefdieren zoals muizen en ratten nutteloos zijn als levende modellen. Je zou chimpanseestudies kunnen doen, maar dat is niet erg handig, en het is natuurlijk een ethische kwestie, zegt Karl-Dimiter Bissig, eerste auteur van de paper van de groep, gepubliceerd in de Tijdschrift voor klinisch onderzoek . Er is echt behoefte aan het ontwikkelen van diermodellen waarmee je een menselijk chimerisme kunt maken en het virus kunt bestuderen.
Bissig zegt dat de hersenschim tussen de muis en de mens van zijn groep verbetert ten opzichte van een vergelijkbaar model dat enkele jaren geleden is ontwikkeld en dat genetisch is gemanipuleerd om menselijke levercellen een groeivoordeel te geven wanneer ze in een muizenlever worden geïnjecteerd. Onderzoekers hebben de muis gemanipuleerd met een gen dat zijn eigen levercellen vernietigde. Deze geprogrammeerde dood gaf menselijke levercellen een voordeel, en toen onderzoekers menselijke hepatocyten injecteerden, waren ze in staat de muizenlever over te nemen en opnieuw te bevolken. Wetenschappers ontdekten echter dat de genetisch gemanipuleerde muizen de neiging hadden om vroeg af te sterven, wat het injecteren van menselijke levercellen binnen de eerste paar weken na de geboorte vereiste - een riskante procedure die vaak resulteerde in fatale bloedingen.
In plaats daarvan, Bissig en zijn collega's, waaronder: Indiase Verma van het Salk Institute, probeerden een muischimaera te ontwikkelen waarin de introductie van menselijke levercellen gemakkelijk kon worden gecontroleerd. De groep ontwikkelde eerst muizen met verschillende genetische mutaties, waardoor de productie van immuuncellen werd geëlimineerd, zodat de muizen menselijke levercellen niet als vreemd zouden afwijzen. De onderzoekers maakten nog een genetische mutatie die de afbraak van het aminozuur tyrosine verstoorde. Normaal gesproken is tyrosine betrokken bij de opbouw van essentiële eiwitten. Om een gezond evenwicht te behouden, ruimt de lever tyrosine op, waardoor het zich niet ophoopt tot toxische niveaus. Bissig ontwikkelde een mutatie bij muizen die voorkomt dat tyrosine wordt afgebroken, maar in plaats daarvan ervoor zorgt dat tyrosine zich ophoopt in levercellen, waardoor uiteindelijk de muizencellen worden gedood, waardoor de menselijke cellen een voordeel krijgen.
Om te voorkomen dat muizenlevercellen te vroeg worden gedood (of de muizen volledig worden gedood), heeft het team van Bissig een medicijn toegediend dat de giftige bijproducten van de opbouw van tyrosine blokkeert van het doden van levercellen. Door de muizen op het medicijn te zetten en ze beetje bij beetje van het medicijn af te nemen, ontdekten onderzoekers dat ze de snelheid konden beheersen waarmee knaagdierlevercellen stierven.
Het team injecteerde vervolgens muizen met hepatocyten van verschillende menselijke donoren en ontdekte dat de cellen 97 procent van de muizenlever konden overnemen. De gehumaniseerde muizen werden vervolgens geïnfecteerd met hepatitis B en C, en onderzoekers vonden hoge niveaus van het virus in de bloedbaan - in tegenstelling tot normale muizen, die ongevoelig zijn voor de ziekte en in staat zijn om het virus snel te verwijderen.
Bissig en zijn collega's gingen nog een stap verder en behandelden de geïnfecteerde muizen met een medicijn dat doorgaans wordt gebruikt om mensen met hepatitis C te behandelen. Ze ontdekten dat de muizen na behandeling een duizendvoudige afname van de virale concentratie in het bloed vertoonden, vergelijkbaar met reacties bij menselijke patiënten.
Charles Rice , die aan het hoofd staat van het laboratorium voor virologie en infectieziekten aan de Rockefeller University, zegt dat het nieuwe chimere model een robuuste verbetering is ten opzichte van bestaande studiemodellen voor virale hepatitis. Verdere verbeteringen, legt Rice uit, zijn onder meer het manipuleren van menselijke celtypes, anders dan hepatocyten, die ook in de menselijke lever voorkomen. Hoewel het grootste deel van de menselijke lever uit hepatocyten bestaat, zijn er een paar andere celtypen die een wisselwerking kunnen hebben met hepatocyten en invloed kunnen hebben op de manier waarop een virus de lever infecteert. Engineering van andere levercellen zou een werkende menselijke lever en zijn reactie op ziekte nauwkeuriger kunnen weergeven.
Raymond Chung , universitair hoofddocent geneeskunde aan de Harvard Medical School, suggereert een andere verbetering bij het ontwerpen van een nauwkeurige muis/menselijke lever: een muis ontwikkelen met een menselijk immuunsysteem. Dit is nog steeds geen ideaal model, zegt het onderzoek van Chung van Bissig. U kunt antivirale geneesmiddelen niet noodzakelijk nauwkeurig beoordelen, gezien het gebrek aan adaptieve immuunrespons bij deze dieren.
Bissig zegt dat hij en zijn team in de toekomst hopen een menselijk immuunsysteem aan hun muismodel toe te voegen, zodat ze kunnen zien hoe hepatitis werkt, niet alleen in een menselijke lever, maar ook in de aanwezigheid van een normaal, gezond menselijk immuunsysteem .