211service.com
Op zoek naar ruimte om artrose te genezen
Artrose treft honderden miljoenen mensen over de hele wereld. Alan Grodzinsky, '71, ScD '74, wil een einde maken aan hun pijn.
26 oktober 2021
Artrose treft honderden miljoenen mensen over de hele wereld. Alan Grodzinsky ’71, PhD ’74, wil een einde maken aan hun pijn. Webb Chappell
In 1976 voelde Alan Grodzinsky '71, ScD '74, zich een beetje gefrustreerd.
Hij had twee jaar lang een basiscursus over halfgeleiderfysica en -circuits gegeven aan de afdeling Elektrotechniek en Computerwetenschappen van het MIT, en leerde gaandeweg de stof in het snel veranderende veld. Dat liet hem geen tijd voor onderzoek. Toen deed zich een gouden kans voor.
Met de hulp van wijlen Irving London, oprichter van het Harvard-MIT Program in Health Sciences and Technology, won Grodzinsky een sabbatical in het Boston Children's Hospital onder het mentorschap van wijlen Mel Glimcher, hoofd orthopedische chirurgie en een baanbrekend onderzoeker op het gebied van biologie. van menselijke botten en collageen.
Glimcher wilde een onderzoeksproject starten naar kraakbeen, de taaie matrix van vezels die de gewrichten bekleedt, en naar artrose, de chronische, pijnlijke ziekte die dat kraakbeen afbreekt.
Het paste perfect bij de 29-jarige Grodzinsky, die zijn ScD had verdiend met het bestuderen van de elektrische eigenschappen van collageen, een van de bestanddelen van kraakbeen. Tegen het einde van het jaar was hij op het pad dat hij sindsdien heeft gevolgd: proberen effectieve behandelingen te vinden voor artrose, de belangrijkste oorzaak van chronische pijn en invaliditeit over de hele wereld. Het treft meer dan 30 miljoen Amerikanen en honderden miljoenen wereldwijd.
Het is een enorme financiële last en arbeidsongeschiktheidslast. En hoewel het niet dodelijk is, draagt het zeker bij aan verlies van kwaliteit van leven, zegt Joseph Buckwalter, een orthopedisch chirurg en artrose-expert in Iowa, die Grodzinsky al tientallen jaren kent. De kosten van totale gewrichtsvervangingen, voornamelijk knieën en heupen, is een van onze belangrijkste gezondheidsuitgaven.
Geen plan voor pijn
De Amerikaanse Food and Drug Administration heeft geen ziektemodificerende medicijnen voor artrose goedgekeurd - medicijnen die de onderliggende aandoening behandelen in plaats van alleen de symptomen. De meeste patiënten kunnen hopen, zegt Grodzinsky, zijn pijnstillers zoals Motrin, incidentele injecties met steroïden en uiteindelijk gewrichtsvervangende chirurgie. Elk jaar worden in de VS meer dan een miljoen knie- en heupvervangingen uitgevoerd, en het aantal zal naar verwachting stijgen naarmate de bevolking ouder wordt.
Terwijl oudere mensen het meest vatbaar zijn voor artrose, heeft Grodzinsky veel van zijn onderzoek gericht op jongere mensen, met name vrouwelijke atleten, die de aandoening vaak ontwikkelen na knieblessures.
Elk jaar lopen tienduizenden jonge vrouwen verwondingen op aan de voorste kruisbanden van hun knieën. Als ik mijn cursus aan het MIT doceer over biomechanica, zegt Grodzinsky, vraag ik naar ACL-verwondingen, en vandaag gaan er net zoveel handen omhoog als in het verleden. Ik gaf onlangs een cursus aan de Harvard Medical School en van de 20 studenten in de klas hadden vier vrouwen ACL-tranen opgelopen, en één was bezig met haar derde operatie.
Artsen kunnen deze tranen repareren, zegt hij, maar zowel mannen als vrouwen met gewrichtsblessures lopen nog steeds een hoog risico op het ontwikkelen van artrose in de daaropvolgende jaren. En hoewel knievervangingen de effecten van artrose kunnen tegengaan, zijn artsen terughoudend om dergelijke operaties uit te voeren bij jongere mensen, omdat het waarschijnlijk moet worden herhaald nadat het eerste kunstmatige gewricht is versleten.
Een knie-implantaat kan jaren meegaan, zegt Buckwalter, maar ik zou nachtmerries krijgen als ik het zou doen bij iemand onder de 40, omdat de kans bijna overweldigend is dat ze er nog een nodig hebben.
Nanodeeltjes Rx
Onderzoekers hebben bestaande medicijnen geïdentificeerd die het ontstaan van artrose kunnen verlichten, maar ze worden gehinderd door het feit dat kraakbeen geen natuurlijke bloedtoevoer heeft, zegt Grodzinsky. Wanneer artsen een steroïde in het kniegewricht injecteren om ontstekingen te verminderen, ruimt het lichaam het grootste deel van de medicatie op voordat het in het kraakbeen kan komen.
Om dit probleem aan te pakken, heeft zijn laboratorium baanbrekend werk verricht op het gebied van nanodeeltjes, knieën van menselijke kadavers en zelfs missies naar het internationale ruimtestation.
Zes dagen nadat een artritische knie is behandeld met nanodeeltjes die insulineachtige groeifactor 1 (blauw) bevatten, zijn de deeltjes door het kraakbeen van het kniegewricht gedrongen.
BRETT GEIGER EN JEFF WYCKOFFBeginnend met die sabbatical meer dan vier decennia geleden, leerde Grodzinsky een essentieel feit over kraakbeen. Hoewel de weefselvezels zelf een deel van de ondersteuning van onze gewrichten bieden, komt veel van zijn kracht voort uit de elektrostatische eigenschappen. Het blijkt dat ongeveer de helft van de compressieve mechanische stijfheid van ons kraakbeen te wijten is aan elektrostatische afstotende interacties tussen negatief geladen suikerketens, zegt hij.
Deze negatief geladen weefselmatrix biedt ook een manier om medicijnen rechtstreeks in het weefsel af te geven: door ze in positief geladen nanodeeltjes te laden. Het team van Grodzinsky heeft in menselijk kadaver-kniekraakbeen kunnen aantonen dat dergelijke deeltjes de vroege ontsteking en schade veroorzaakt door verwondingen kunnen tegengaan.
Het eerste nanodeeltjeswerk werd enkele jaren geleden gestart door Grodzinsky's voormalige doctoraatsstudent Ambika Bajpayee, MNG '07, PhD '15, nu een professor aan de Northeastern University. Bajpayee werkte vervolgens samen met Paula Hammond, hoofd van de afdeling chemische technologie van MIT, die een pionier was in het gebruik van nanodeeltjes om medicijnen te leveren aan kankertumoren.
In het Grodzinsky-lab worden de medicijnbevattende nanodeeltjes in de gewrichten van dieren geïnjecteerd, net zoals bij menselijke patiënten, zegt hij, en als ze eenmaal binnen zijn, als ze in de juiste concentratie worden gebruikt, kunnen ze binnen blijven wekenlang genesteld in de vezelige matrix.
De groep heeft zich geconcentreerd op het afleveren van twee medicijnen die al zijn goedgekeurd voor menselijk gebruik.
Een daarvan is het ontstekingsremmende dexamethason, dat ook met succes is gebruikt om ademhalingsproblemen te behandelen bij sommige in het ziekenhuis opgenomen covid-19-patiënten. De andere is insuline-achtige groeifactor 1 (IGF-1), een hormoon dat de groei van bot- en kraakbeenweefsel bevordert en is gebruikt bij kinderen die kleiner dan normaal worden geboren.
Dexamethason vermindert de afbraak van kraakbeen na een blessure, zegt Grodzinsky, terwijl IGF-1 weefselherstel kan bevorderen.
Dierstudies met IGF-1 zijn uitgevoerd in samenwerking met Hammond, en het laboratorium van Grodzinsky heeft deze experimentele behandeling ook uitgebreid naar menselijke weefsels, waarbij gebruik is gemaakt van monsters van dode mensen. Tot nu toe heeft het laboratorium stukjes kniebot, kraakbeen en synoviaal gewrichtskapsel kunnen verkrijgen van 45 donoren, zegt Garima Dwivedi, een postdoctoraal onderzoeker in het laboratorium.
Dwivedi en haar collega's stopten de monsters in putjes die in plastic platen waren ingebouwd en hielden ze metabolisch actief. Vervolgens passen ze een mechanische impact toe die nabootst wat er gebeurt bij een knieblessure. Dat maakt ontstekingsmoleculen vrij die bekend staan als cytokines en begint een proces dat vergelijkbaar is met wat er gebeurt bij artrose.
Ruimte
In dit werk plaatsten de onderzoekers de nanodeeltjes in het kweekmedium dat de weefselmonsters baadt - een techniek die ze ook zouden kunnen gebruiken in toekomstige experimenten op het ruimtestation, dat een magneet is geworden voor onderzoekers die verouderingsziekten bestuderen.
Wetenschappers weten al jaren dat menselijke weefsels sneller verouderen in een lage baan om de aarde dan op aarde, hoewel de redenen enigszins mysterieus zijn. Eén analyse schatte dat de spieren en botten van astronauten 10 keer sneller atrofiëren in microzwaartekracht.
Uitzoeken hoe gewrichtsschade kan worden hersteld, kan van cruciaal belang zijn voor toekomstige ruimtemissies op lange termijn.
Met financiering van de NIH en NASA stuurde het laboratorium van Grodzinsky in 2019 en 2020 monsters van kniekraakbeen-botpluggen en synoviumweefsels naar het ISS. Ze hoopten te bepalen of artrose-achtige ziekte zou kunnen worden geïnitieerd in een schaal om te simuleren wat er bij mensen gebeurt na een knieblessure - met behulp van de microzwaartekrachtomgeving om de mechanische processen op het werk te onderzoeken en te elimineren - en om te proberen het te behandelen met dexamethason en IGF-1.
De voorlopige resultaten zijn bemoedigend, zegt hij. Tijdens de meest recente reis naar het ISS ontdekte het laboratorium dat beide medicijnen de schade in de vele kraakbeenmonsters verminderden.
Aangezien de meeste onderzoekers tegenwoordig benadrukken dat er waarschijnlijk geen enkele magische kogel zal zijn, geloven we dat het vermogen om combinaties van medicijnen in vitro te testen een belangrijke stap voorwaarts is, zegt Grodzinsky.
Het werk in microzwaartekracht kan ook vruchten afwerpen voor toekomstige ruimtemissies, zegt Dwivedi. Astronauten, die intensief trainen in de ruimte om de atrofie tegen te gaan die spieren en botten in gewichtloze omstandigheden vaak lijden, hebben drie keer meer kans op botsletsel dan mensen op aarde, zegt ze, dus uitzoeken hoe gewrichtsschade kan worden hersteld, kan cruciaal zijn voor toekomstige ruimtemissies op lange termijn.
Meelevend mentorschap
Grodzinsky leek altijd voorbestemd om een huis te vinden aan het MIT.
Opgroeiend op Long Island, waar hij openbare scholen bezocht in de bloeiende naoorlogse buitenwijk East Meadow, bezocht hij soms zijn oudere broer, Stephen Grodzinsky '65, SM '67, in Burton House. Hij herinnert zich dat hij dacht: dit lijkt me geweldig.
Hij behaalde zijn ScD onder wijlen James Melcher, directeur van het laboratorium voor elektromagnetische en elektronische systemen van de school. Maar al snel sloeg er een recessie toe, en de enige functies die hem werden aangeboden waren een postdoc in het ijskoude Saskatchewan en een assistent-professor in muziek en techniek in Brazilië. Zijn mentoren, waaronder Ioannis Yannas, vooral bekend van het uitvinden van kunstmatige huid, moedigden hem aan om bij hem te blijven en boden hem een baan als docent elektrotechniek aan. Sindsdien is hij verbonden aan het Instituut.
In 1995 richtte MIT het Centre for Biomedical Engineering op om onderzoek te bevorderen in wat toen een nieuw veld was. Drie jaar later werd Grodzinsky benoemd in zijn huidige functie als directeur. Op dat moment veranderde zijn faculteitsbetrekking in de nieuw gevormde afdeling Biologische Technologie, met gezamenlijke benoemingen in EECS en werktuigbouwkunde.
Grodzinsky gelooft dat elk onderzoekssucces dat hij heeft behaald het directe resultaat is van de geweldige promovendi en postdocs die we aan het MIT hebben kunnen krijgen. Zij zijn op hun beurt voorspoedig geweest onder zijn medelevende mentorschap.
Het was een plezier om met hem samen te werken, vooral omdat hij je veel zelfstandigheid geeft om je eigen ideeën te ontwikkelen, zegt postdoc Dwivedi. En wie je ook bent en in welke fase van je carrière je ook zit, hij luistert met de grootste aandacht en respect naar je.
Grodzinsky en zijn vrouw, Gail, nu kinderneuropsycholoog in het Boston Children's Hospital, ontmoetten elkaar tijdens het spelen van kamermuziek.
WEBB CHAPPELLZe waardeert ook zijn persoonlijke steun. Toen haar ouders in India in april covid opliepen, gaf hij me volledig vrije tijd om voor hen te zorgen, zegt ze.
Grodzinsky is er zelf in geslaagd artrose te vermijden, hoewel hij op 74-jarige leeftijd in de belangrijkste risicocategorie voor de ziekte zit.
Misschien, mijmert hij, is het omdat zijn hobby als muzikant hem lenig heeft gehouden. Na jaren pianolessen te hebben gevolgd aan de Third Street Music School Settlement in New York, werd hij als student eerste altviolist van het MIT Symphony Orchestra. Hij speelde ook in freelance strijkkwartetten na het afronden van zijn ScD en ontmoette zijn vrouw, Gail, die kamermuziek speelde.
Nadat hij op 18-jarige leeftijd officieel voet op de campus had gezet als student, zegt hij met een glimlach, op de een of andere manier heb ik nooit een manier kunnen vinden om te vertrekken.