211service.com
RNAi-medicijn voor cholesterol
De helft van de mensen die cholesterolverlagende medicijnen gebruiken, kan LDL, het slechte cholesterol dat gepaard gaat met een hoog risico op hartaandoeningen, niet terugbrengen tot een acceptabel niveau. Nu, wetenschappers van Alnylam Farmaceutica, in Cambridge, MA, hebben ontdekt dat een enkele dosis van een nieuw medicijn het cholesterolgehalte bij knaagdieren en apen tot 60 procent verlaagt, met een effect dat ongeveer drie weken aanhoudt. Het medicijn kan op een dag een andere optie bieden voor patiënten die resistent zijn tegen bestaande cholesterolverlagende medicijnen vanwege genetische factoren, of het kan ook worden gebruikt in combinatie met bestaande cholesterolverlagende medicijnen om hun effectiviteit te vergroten.
Schieten op de boodschapper: Kleine interfererende RNA-moleculen, of siRNA (hier in oranje weergegeven), ontspannen zich eerst in een cel en vormen een complex met een eiwit (weergegeven als een blauwe ovaal). Het complex bindt vervolgens aan het boodschapper-RNA van het doelgen (weergegeven in paars). Het mRNA degradeert en onderbreekt de eiwitsynthese die door het gen wordt gecodeerd.
Het medicijn maakt gebruik van een benadering die bekend staat als RNA-interferentie, een principe dat wordt bestudeerd om medicijnen te ontwikkelen voor veel ziekten, waaronder kanker. Met deze techniek creëren wetenschappers korte RNA-moleculen die binden aan boodschapper-RNA in de cel, waardoor het zichzelf vernietigt. Dat onderbreekt het proces van gentranscriptie, en daarmee de synthese van de eiwitten die door het gen worden gecodeerd. Het nieuwe medicijn van Alnylam richt zich op een enzym genaamd PCSK9, waarvan eerder is aangetoond dat het het LDL-cholesterolgehalte en het risico op hartaandoeningen beïnvloedt.
PCSK9 is een doelwit voor hot drugs, zegt Kevin Fitzgerald, onderzoeksdirecteur van Alnylam. Maar het is moeilijk om kleine moleculen te vinden die het enzym direct blokkeren, omdat er geen duidelijke plaats is voor die moleculen om te binden. De bevindingen van het bedrijf tonen aan dat het blokkeren van de productie van PCSK9 met RNA-interferentie werkt bij niet-menselijke primaten, en dat het effectief is in een enkele dosis, zegt co-auteur van de studie Jay Horton , hoogleraar interne geneeskunde aan de UT Southwestern, die zich richt op spijsverterings- en leverziekten. De studie verschijnt online in de Proceedings van de National Academy of Sciences ( PNAS ) .
Eerder onderzoek heeft aangetoond dat PCSK9 een belangrijke rol speelt bij het bepalen van het LDL-cholesterolgehalte in het bloed. Muizen die het PCSK9-gen missen, hebben een lager cholesterolgehalte en mensen met een ineffectieve vorm van het PCSK9-gen hebben lagere LDL-waarden en een dramatisch lager risico op hartaandoeningen.
PCSK9 bindt zich aan LDL-receptoren op het oppervlak van levercellen en zorgt ervoor dat die receptoren afbreken. Omdat LDL-receptoren cholesterol uit het bloed vegen, is het doel om hun aantal hoog te houden. Je wilt meer LDL-receptoren, dus PCSK9 blokkeren is een goede zaak, zegt Horton.
Maar statines, die vaak worden voorgeschreven voor het verlagen van cholesterol, hebben de neiging om een toename van de PCSK9-activiteit te veroorzaken, zegt Henrik Ørum , Vice President en Chief Scientific Officer van Santaris Pharma , een bedrijf in Hørsholm, Denemarken, dat ook RNA-interferentiegeneesmiddelen ontwikkelt voor het verlagen van cholesterol. Ørum zegt dat een medicijn dat PCSK9 neerhaalt, in combinatie met een statine kan worden gebruikt om het cholesterolverlagende effect te vergroten.
Voor de PNAS studie ontwierpen de Alnylam-onderzoekers korte, dubbelstrengs RNA-moleculen om het gen voor PCSK9 bij knaagdieren, apen en mensen tot zwijgen te brengen. Ze verpakten de moleculen in op lipiden gebaseerde nanodeeltjes die zijn ontwikkeld door een biomedische ingenieur Robert Langer en zijn groep aan het MIT. De nanodeeltjes beschermen de moleculen in de bloedbaan en begeleiden ze naar de levercellen.
Het injecteren van het medicijn bij muizen en ratten verlaagde het totale cholesterol met maximaal 60 procent, en bij apen verlaagde een enkele dosis het LDL-cholesterol met 50 tot 60 procent. De verlaging duurde ongeveer drie weken. Hoewel het belang van PCSK9 duidelijk was uit genetische studies bij knaagdieren en mensen, was wat niet bekend was, als je het niveau van PCSK9 acuut zou verlagen, hoe lang het zou duren voordat cholesterol daalde, zegt Fitzgerald. Het antwoord was: als je het vandaag naar beneden haalt, is je cholesterol morgen omlaag.
Het is nog niet duidelijk hoe goed een op RNA-interferentie gebaseerd medicijn dat injecties vereist, zou kunnen concurreren met bestaande medicijnen voor het verlagen van cholesterol. Dergelijke medicijnen zijn nog niet goedgekeurd door de Food and Drug Administration, hoewel verschillende zich in klinische onderzoeken bevinden. Hoewel er enkele veiligheidsproblemen waren met op RNA gebaseerde therapieën, zeggen wetenschappers van Alnylam dat ze geen onaanvaardbare bijwerkingen hebben gezien bij dieren die de cholesterolverlagende behandeling hebben gekregen, en mensen die van nature PCSK9 missen, lijken gezond.