211service.com
Sikkelcelpatiënten zien hoop in CRISPR
david brandon aan de slag
Hertz Nazaire is een zachtaardige kunstenaar die graag in felle kleuren schildert, met onderwerpen als regenboogpalmbladeren en dansende vrouwen in kronkelende rokken. Maar een serie schilderijen die hij heeft gemaakt, is donkerder. Hier contrasteren dieprode schijven met misvormde, blauwpaarse schijven tegen een zwarte achtergrond. Een doek toont een Afrikaans gezicht dat verdrinkt in de rode en blauwe vormen, ogen stromend van tranen, mond open van pijn. Het werk weerspiegelt zijn levenslange strijd met sikkelcelziekte.
Nazaire, een 43-jarige Haïtiaanse Amerikaan, schat dat hij sinds zijn kindertijd meer dan 300 keer in het ziekenhuis is opgenomen. Hij en andere sikkelcelpatiënten zullen u vertellen dat het ergste van de ziekte de slopende pijn is. Het is afschuwelijk om te hebben, omdat het buitengewoon pijnlijk is. Het is altijd een groot gevecht, zegt hij.
Ongeveer 100.000 mensen in de VS hebben sikkelcelziekte, de meesten van hen Afro-Amerikanen en Latino's, maar ook mensen van Midden-Oosterse, Aziatische, Indiase en mediterrane afkomst. Vergeleken met de gemiddelde Amerikaan leven ze veel korter - ongeveer 40 tot 60 jaar.
De oorzaak van sikkelcelziekte is al een eeuw bekend, maar de medische wereld en de farmaceutische industrie hebben lange tijd onvoldoende aandacht besteed aan de ziekte. Dat gaat misschien veranderen. De genetische oorsprong - een enkele, goed bestudeerde mutatie - maakt het een aantrekkelijke kandidaat voor behandeling met de genbewerkingstool CRISPR (zie Genome Surgery).
Het idee is dat CRISPR de genetische mutatie die verantwoordelijk is voor sikkelcelziekte zou kunnen corrigeren, zodat het lichaam van patiënten normale rode bloedcellen zou kunnen maken, waardoor de pijn en andere ernstige symptomen die met de ziekte gepaard gaan, zouden kunnen worden verlicht. Onderzoekers hebben de tool voor het bewerken van genen al getest op menselijke sikkelcellen in het laboratorium en werken nu aan het verkrijgen van de techniek voor klinische proeven. Vroege resultaten wijzen erop dat sikkelcel een van de eerste ziekten zou kunnen zijn die CRISPR in wezen geneest.
Ondanks de aanhoudende bezorgdheid over de veiligheid over het gebruik van CRISPR bij mensen, omarmen sommige sikkelcelpatiënten en hun artsen het al. Ik zou een van de eersten zijn die vrijwilligerswerk zou doen en zou zeggen: 'Ik wil deelnemen aan een onderzoek', zegt Nazaire. Twee jaar geleden hoorde hij voor het eerst over CRISPR, toen hij een YouTube-video tegenkwam met Jennifer Doudna en Emmanuelle Charpentier, twee van de uitvinders van de technologie. Sindsdien is hij enthousiast over het idee om CRISPR te gebruiken voor de behandeling van sikkelcelanemie.
Sikkelcelziekte is een van de meest voorkomende genetische aandoeningen en treft miljoenen mensen over de hele wereld. Het wordt veroorzaakt door een mutatie in een gen dat bekend staat als: HBB , die hemoglobine maakt, een eiwit dat zuurstof door het lichaam transporteert. Bloedcellen met gezond hemoglobine zijn rood en schijfvormig. Cellen met abnormaal hemoglobine hebben de vorm van sikkels die worden gebruikt om tarwe te snijden, de eigenschap die de ziekte zijn naam geeft.
Deze misvormde cellen zijn plakkerig en klonteren samen. Wanneer er te veel van zich opstapelen, creëren ze blokkades in de bloedvaten en snijden ze zuurstof af naar nabijgelegen delen van het lichaam, wat ernstige pijnaanvallen veroorzaakt. De ziekte kan ook frequente infecties, oogproblemen en orgaanschade veroorzaken.
CRISPR Therapeutics, een van de weinige start-ups op het gebied van genbewerking, zou de eerste kunnen zijn die een CRISPR-therapie voor sikkelcel bij mensen test. De aanpak van het bedrijf omvat het isoleren van stamcellen uit bloedmonsters van patiënten. Wetenschappers zouden CRISPR gebruiken om een genetische schakelaar te activeren die de niveaus van een foetale vorm van hemoglobine in rode bloedcellen zou verhogen, waardoor ze gezond zouden worden. Deze foetale hemoglobine gaat de effecten van de sikkelmutatie effectief tegen. De gemodificeerde cellen zouden dan terug in de patiënten worden toegediend.
Samarth Kulkarni, president van CRISPR Therapeutics, zegt dat dit veiliger is dan het genbewerkingsmechanisme rechtstreeks in de patiënt te injecteren. Dat is riskant omdat CRISPR onbedoelde of off-target bewerkingen kan veroorzaken, wat betekent dat het DNA kan knippen dat niet de bedoeling is. Door cellen buiten het lichaam te bewerken, kunnen wetenschappers ervoor zorgen dat de techniek werkt voordat ze de cellen opnieuw introduceren, zegt hij.
Door de methode te testen in laboratoriumexperimenten met stamcellen van sikkelcelpatiënten, ontdekten onderzoekers van CRISPR Therapeutics dat 85 procent van de cellen met succes was bewerkt, wat betekent dat ze in staat waren om gezonde rode bloedcellen te maken. Kulkarni zegt dat wanneer de stamcellen opnieuw in de patiënt worden geïntroduceerd, ze in staat moeten zijn om alle symptomen van sikkelcel te verbeteren. Deze stamcellen kunnen naar het beenmerg reizen, waar ze meer gezonde bloedcellen maken voor de rest van het lichaam. De gezonde cellen zullen zich vermenigvuldigen en uiteindelijk, zegt hij, zullen ze in aantal groter zijn dan de sikkelcellen. St. Jude Children's Research Hospital, Editas Medicine en Intellia Therapeutics werken aan vergelijkbare benaderingen.
We hopen dat het eenmalig en geneeskrachtig is voor het leven, zegt Kulkarni. Hij wil echter niet zeggen wanneer het bedrijf van plan is om met klinische proeven van de techniek te beginnen.
Ondertussen werken onderzoekers van de Stanford University School of Medicine aan een andere methode die gericht is op het direct wijzigen van de gemuteerde HBB gen zelf met behulp van CRISPR. Onderzoekers zouden dat ook buiten het lichaam doen. Matthew Porteus, universitair hoofddocent kindergeneeskunde aan Stanford, zegt dat zijn team ernaar streeft om tegen eind 2018 of begin 2019 een klinische proef te starten.
Een van Nazaire's sikkelcel-geïnspireerde schilderijen david brandon geeting
Porteus zegt dat niet alle originele sikkelcellen van een patiënt vervangen hoeven te worden door bewerkte cellen om de ziekte effectief te genezen. Hij zegt dat als het aandeel sikkelcellen lager is dan 30 procent, patiënten geen symptomen hebben. Tot nu toe heeft zijn team correctiepercentages tussen de 40 en 70 procent weten te behalen. Hij verwacht dat gecorrigeerde bloedcellen uiteindelijk de gesikkelde bloedcellen in het lichaam van een patiënt zullen overtreffen. Sikkelcellen leven slechts 10 tot 20 dagen, maar normale rode bloedcellen duren 90 tot 120 dagen.
De eerste klinische proeven met CRISPR zijn nog niet begonnen in de VS, maar onderzoekers nemen al stappen om patiënten voor te lichten over de technologie. De National Institutes of Health is deze maand een studie starten om meningen over de technologie te onderzoeken bij maximaal 150 sikkelcelpatiënten, ouders van patiënten en zorgverleners.
Vence Bonham, een onderzoeker op het gebied van genomica en gezondheidsverschillen bij het National Human Genome Research Institute die de studie leidt, zegt dat het belangrijk is dat wetenschappers die klinische onderzoeken ontwerpen, rekening houden met de overtuigingen en zorgen van patiënten. Het peilen van de opvattingen van mensen die het meest waarschijnlijk worden beïnvloed door een nieuwe wetenschappelijke vooruitgang lijkt een goed idee, maar het is iets dat zelden wordt gedaan in medisch onderzoek. Deze technologie heeft zich zeer snel ontwikkeld, maar de ziekte- en belangenbehartigingsgemeenschappen hebben niet echt deel uitgemaakt van het gesprek, zegt Bonham.
Deelnemers aan het NIH-onderzoek worden eerst gevraagd naar hun kennis van CRISPR. Daarna bekijken ze een educatieve video over de technologie en beantwoorden ze een tweede reeks vragen om te zien hoe de video hun kennis of overtuigingen kan hebben beïnvloed. Daarna nemen ze deel aan focusgroepen met andere patiënten, ouders van patiënten of zorgverleners om te praten over het gebruik van CRISPR voor sikkelcelziekte. Bonham hoopt dat de studie de ontwikkeling van klinische proeven zal helpen om ze geschikter en respectvoler te maken voor de zorgen van de gemeenschap.
Biree Andemariam, directeur van het New England Sickle Cell Institute van het University of Connecticut Health Center, is de afgelopen maanden met haar volwassen patiënten begonnen te praten over het potentieel van CRISPR voor de behandeling van sikkelcelziekte. Patiënten zijn er erg door geïntrigeerd. Ze vinden het prachtig klinken, zegt ze.
Maar Andemariam zegt dat er ook vertrouwensproblemen kunnen zijn tussen sikkelcelpatiënten en hun zorgverleners. Zwarte patiënten kunnen wantrouwig zijn om zich aan te melden voor klinische onderzoeken, vooral gezien historische voorbeelden van medische experimenten met Afro-Amerikanen zonder hun toestemming. De beruchte Tuskegee-studie liet bijvoorbeeld Afro-Amerikaanse mannen met syfilis opzettelijk onbehandeld in een experiment dat liep van 1932 tot 1972.
Het Tuskegee-experiment zit nog vers in het geheugen van veel mensen, ook al is dat tientallen jaren geleden, zegt Andemariam, die ook medisch directeur is van de Sickle Cell Disease Association of America.
Als er uiteindelijk een CRISPR-remedie voor sikkelcel op de markt komt, is de grote vraag wie er toegang toe heeft. Isaac Odame, een in Ghana geboren arts in het Hospital for Sick Children in Toronto, die gespecialiseerd is in sikkelcelziekte, zegt dat patiënten in Afrika al moeite hebben om te betalen voor hydroxyurea, een veelgebruikt medicijn dat wordt gebruikt om de ziekte te behandelen. Het medicijn kost één tot twee dollar per dag, maar zelfs dat is voor velen te duur, zegt hij. Hij vreest dat de kosten van CRISPR een remedie voor de meeste patiënten in de wereld onbereikbaar zullen maken.
Voor 90 procent van de mensen met sikkelcelziekte die in deze wereld leven, zal dit nog steeds iets veel te duur zijn om toegang tot te hebben, zegt hij.
Totdat CRISPR beschikbaar is, zullen sikkelcelpatiënten andere behandelingen moeten ondergaan. Om zijn ziekte onder controle te krijgen, onderging Nazaire onlangs aferese, een transfusieprocedure waarbij enkele van zijn rode bloedcellen werden verwijderd en vervangen in een poging het aantal sikkelvormige bloedcellen te verminderen. Hij heeft minder pijn dan voorheen, maar de voordelen kunnen na verloop van tijd afnemen.
Voor Nazaire en anderen vertegenwoordigt CRISPR de belofte voor een beter, langer leven. Die hoop is misschien niet ver weg, met zowel academische als commerciële laboratoria die racen om op CRISPR gebaseerde therapieën te ontwikkelen. Als je wordt geconfronteerd met iets dat wanhopig en levensbedreigend is, wil je dat er iets aan gedaan wordt, zegt hij. Ik denk dat dit iets is dat moet worden gebruikt. Het kan gunstig zijn voor de wereld.