Snelle synthese kan de ontwikkeling van geneesmiddelen stimuleren

Kleine eiwitfragmenten, ook wel peptiden genoemd, zijn veelbelovend als medicijnen omdat ze kunnen worden ontworpen voor zeer specifieke functies in levende cellen. Insuline en het hiv-medicijn Fuzeon zijn enkele van de vroegste succesvolle voorbeelden en peptidegeneesmiddelen zullen naar verwachting in 2018 een markt van $ 25 miljard worden.

Een groot knelpunt heeft echter verhinderd dat peptidegeneesmiddelen hun volledige potentieel bereiken: de productie van de peptiden duurt enkele weken, waardoor het moeilijk is om grote hoeveelheden te verkrijgen en om hun effectiviteit snel te testen.

MIT-chemici hebben een manier bedacht om aminozuren snel te combineren tot eiwitfragmenten die bekend staan ​​als peptiden. Illustratie door Alexander Vinogradov.

Dat knelpunt kan binnenkort verdwijnen: een team van MIT-chemici en chemische ingenieurs heeft een manier ontworpen om peptiden in slechts enkele uren te produceren. Het nieuwe systeem, beschreven in een recent nummer van het tijdschrift ChemBioChem , zou een grote impact kunnen hebben op de ontwikkeling van peptidegeneesmiddelen, zegt Bradley Pentelute, een assistent-professor scheikunde en leider van het onderzoeksteam.

Peptiden zijn alomtegenwoordig. Ze worden gebruikt in therapieën, ze worden aangetroffen in hydrogels en ze worden gebruikt om de toediening van medicijnen te regelen. Ze worden ook gebruikt als biologische sondes om kanker in beeld te brengen en om processen in cellen te bestuderen, zegt Pentelute. Omdat je deze nu heel snel kunt krijgen, kun je dingen gaan doen die je eerder niet kon doen.

De hoofdauteur van het artikel is Mark Simon, een afgestudeerde student in het laboratorium van Pentelute. Andere auteurs zijn onder meer Klavs Jensen, hoofd van de afdeling Chemische Technologie van het MIT, en Andrea Adamo, een onderzoeksmedewerker in chemische technologie.

Versnelde productie

Therapeutische peptiden bestaan ​​meestal uit een keten van 30 tot 40 aminozuren, de bouwstenen van eiwitten. Veel universiteiten, waaronder MIT, hebben faciliteiten om deze peptiden te produceren, maar het proces duurt meestal twee tot zes weken, met behulp van machines die ongeveer 20 jaar geleden zijn ontwikkeld.

Deze machines hebben ongeveer een uur nodig om de chemische reacties uit te voeren die nodig zijn om één aminozuur aan een keten toe te voegen. Om het proces te versnellen, heeft het MIT-team de synthesereacties aangepast zodat ze in een continu stroomsysteem kunnen worden uitgevoerd. Met deze benadering duurt elke toevoeging van aminozuren slechts een paar minuten en kan een volledig peptide in iets meer dan een uur worden samengesteld.

In toekomstige versies denken we dat we elke stap in minder dan 30 seconden kunnen doen, zegt Pentelute, die ook een geassocieerd lid is van het Broad Institute. Dat betekent dat je in korte tijd echt alles kunt doen wat je wilt.

Het nieuwe systeem heeft opslagvaten voor elk van de 20 natuurlijk voorkomende aminozuren, verbonden met pompen die de juiste eruit halen. Terwijl de aminozuren naar de kamer stromen waar de reactie plaatsvindt, reizen ze door een spiraal waar ze worden voorverwarmd tot 60 graden Celsius, wat de synthesereactie helpt versnellen.

Dit systeem produceert peptiden die net zo puur zijn als die geproduceerd met bestaande machines. We staan ​​op één lijn met 's werelds beste state-of-the-art synthese, maar we kunnen het nu veel sneller doen, zegt Pentelute.

Het systeem moet het gemakkelijker maken om nieuwe peptiden te ontwerpen en te produceren, zegt Philip Dawson, een universitair hoofddocent scheikunde aan het Scripps Research Institute die geen deel uitmaakte van het onderzoeksteam. Wat ik er leuk aan vind, is de eenvoud van het apparaat en de bedachtzaamheid waarmee het in elkaar is gezet, zegt Dawson. Ik kijk ernaar uit om het uit te proberen in mijn lab.

Met deze technologie kunnen wetenschappers nieuwe peptiden ontwerpen en snel testen om kanker en andere ziekten te behandelen, evenals effectievere varianten van bestaande peptiden, zoals insuline, zegt Pentelute. Een ander voordeel van deze snelle aanpak is dat eventuele problemen met een bepaalde peptidesynthese veel eerder kunnen worden opgespoord, waardoor de onderzoekers kunnen proberen het meteen op te lossen.

Een ander gebied dat Pentelute wil nastreven, is het maken van zogenaamde spiegelbeeldeiwitten. Bijna alle eiwitten die in de natuur voorkomen, zijn gemaakt van L-aminozuren, waarvan de structuren rechtshandig zijn georiënteerd. Het creëren en bestuderen van peptiden die spiegelbeelden zijn van deze natuurlijke eiwitten, zou de weg kunnen banen voor de ontwikkeling van dergelijke peptiden als nieuwe medicijnen met totaal andere functies dan de rechtshandige versies.

Technologie met impact

In een apart artikel gepubliceerd in hetzelfde nummer van ChemBioChem, toonden de onderzoekers aan dat ze deze technologie niet alleen konden gebruiken om peptiden te synthetiseren, maar deze ook te combineren tot grote synthetische eiwitten. Om de technologie te demonstreren, creëerden ze een antilichaam-nabootser die 130 aminozuren bevat, evenals een 113-aminozuur-enzym dat door bacteriën wordt geproduceerd. Afgestudeerde scheikundestudenten Surin Mong en Alexander Vinogradov zijn hoofdauteurs van dat artikel, samen met Simon.

De onderzoekers hebben de technologie gepatenteerd en het Deshpande Center for Technological Innovation van MIT heeft hen een subsidie ​​gegeven om het te helpen commercialiseren. Pentelute zegt dat hij gelooft dat ongeveer 10 machines die de nieuwe technologie gebruiken voldoende zouden zijn om aan de huidige vraag te voldoen, wat neerkomt op ongeveer 100.000 tot 500.000 aangepaste peptiden per jaar.

Pentelute voorziet dat de technologie een impact kan hebben op de synthetische biologie die vergelijkbaar is met de snelle synthese van korte DNA- en RNA-strengen. Deze strengen, bekend als oligonucleotiden, hebben slechts een dag of twee nodig om voor te bereiden en kunnen worden gebruikt om aangepaste genen te maken om cellen nieuwe functies te geven.

Dat is wat ons doel is - om deze peptide-eenheden de volgende dag of twee dagen te bezorgen, aan iedereen ter wereld. Dat is echt de droom, zegt hij.

Het onderzoek werd gefinancierd door het MIT Reed Fund, het Deshpande Center, een Damon-Runyon-Rachleff Innovation Award, een Sontag Foundation Distinguished Scientist Award, een C.P. Chu en Y. Lai Fellowship, een AstraZeneca Distinguished Graduate Student Fellowship, het National Institute of General Medical Sciences en de National Institutes of Health.

zich verstoppen