211service.com
Stamcellen herboren
[ Bekijk een video van zes minuten waarin twee vooraanstaande onderzoekers en de hoofdredacteur van Technology Review het hoe en waarom van embryonaal stamcelonderzoek bespreken – met spectaculaire kleurenafbeeldingen en afbeeldingen – Klik hier . Opmerking: je kunt de video op elk moment pauzeren. ]
Eind 2003 dachten onderzoekers van Advanced Cell Technology, een kleine biotech-startup in Worcester, MA, dat ze op het punt stonden iets opmerkelijks te doen. Ze hadden nauwgezet gekloonde menselijke embryo's gegenereerd uit volwassen cellen en probeerden ze lang genoeg in leven te houden om hun innerlijke celmassa's te oogsten, kostbare ballen van cellen die aanleiding geven tot stamcellen.
Het was een van de meest gewilde prijzen van biomedisch onderzoek: een manier om embryonale stamcellen rechtstreeks uit bijvoorbeeld een huidcel van een specifieke patiënt te laten groeien. Het was ook een van de meest speculatieve projecten van de biogeneeskunde; inderdaad, de wetenschappers van Advanced Cell Technology (ACT) waren het enige team in de Verenigde Staten dat dit actief nastreefde. Maar Robert Lanza (zie Stem Cell Hope), die de groep leidde, zegt dat hij gelooft dat zijn team bij ACT op de rand van succes stond. Als hij gelijk heeft, en als het werk was doorgegaan, zou het bedrijf vrijwel zeker de sleutel in handen hebben gehad tot een revolutionaire nieuwe reeks biomedische hulpmiddelen - en mogelijk tot nieuwe behandelingen voor een groot aantal verschillende ziekten.
Maar in februari 2004 werd de hoop van de ACT-wetenschappers de bodem ingeslagen. Een Zuid-Koreaanse stamcelwetenschapper genaamd Hwang Woo Suk van Seoul National University en zijn collega's kondigden aan in het tijdschrift: Wetenschap dat ze patiëntspecifieke stamcellen hadden aangemaakt. De prestatie gewelfde Hwang tot wetenschappelijk sterrendom. Zijn land noemde hem zijn opperste wetenschapper en eerde hem met een postzegel met een afbeelding van een verlamde man die weer kan lopen. Patiënten schreeuwden om deel uit te maken van zijn werk. Hwang omarmde zijn rol als internationale stamcelberoemdheid en kondigde plannen aan om iets te creëren dat de World Stem Cell Hub wordt genoemd, waar leden van zijn laboratorium stamcellijnen zouden klonen en kweken voor wetenschappers over de hele wereld.
Wat een vreselijk risicovol veld was geweest waar veel wetenschappers zich niet graag in wilden wagen, werd nu een mogelijkheid, zegt Evan Snyder, directeur van het Stem Cells and Regeneration Program van het Burnham Institute for Medical Research in La Jolla, CA. Veel Amerikaanse onderzoekers die niet zelf konden of wilden beginnen met klonen, begonnen met het plannen van samenwerkingen met de Koreaanse wetenschappers. We wisten dat [klonen] veel tijd en geld zou kosten, en de Koreaanse regering was bereid om zoveel op dit ene probleem te gooien, zegt Snyder. Toen dat leek te zijn bereikt, zeiden velen van ons: Nou, dat is een opluchting. Nu kunnen we de echte wetenschappelijke experimenten doen.
Lanza en zijn collega's, die zo dicht bij het klonen van stamcellen waren geweest, keken echter neerslachtig toe. Het was gênant, zegt Lanza. Deze obscure groep kondigde aan dat ze het hadden gedaan. ACT bevond zich al op een wankele financiële basis, maar de prestatie van Hwang maakte de situatie nog precair. Het bedrijf verloor ook abrupt zijn voorraad menselijke eieren - een cruciaal ingrediënt in onderzoek naar klonen - omdat klinieken die donorprogramma's uitvoerden geen behoefte meer voelden om deel te nemen aan onderzoek waarvan het centrale doel was bereikt. Als gevolg hiervan moesten de wetenschappers hun werk letterlijk op ijs zetten. We moesten veel van onze cellen invriezen. Het heeft dat onderzoek stopgezet en sindsdien is er geen actief onderzoek meer geweest, zegt Lanza. Het was duidelijk geen glorie - of winst - om tweede te worden.
Alleen was er niets van waar. Vanaf mei 2004 kwamen er berichten binnen dat Hwang onethische middelen had gebruikt om eieren te bemachtigen voor zijn kloononderzoek en daarover had gelogen. In december 2005 werd duidelijk dat het bedrog veel breder was. Hwangs onderzoek naar het klonen van mensen leek een spectaculaire fraude te zijn: onderzoekers van de universiteit van Hwang vonden geen bewijs dat zijn team überhaupt gekloonde stamcellijnen had gemaakt.
Het was alsof je in slow motion naar een auto-ongeluk keek. De omvang van het probleem was gewoon echt huiveringwekkend, zegt Snyder. De wereld was teruggezet naar pre-2004, zoals toen Superman de wereld achteruit draaide. Als u in 2004 klonen nastreefde, begon u het opnieuw na te streven. Als je aan de zijlijn zat, zat je weer aan de zijlijn.
Maar sommige onderzoekers konden de klok niet terugdraaien. In de maanden sinds Hwang zijn aankondiging had gedaan, hadden de investeerders van ACT geen interesse meer in het produceren van patiëntspecifieke stamcellen, en wetenschappers van het bedrijf concentreerden zich nu op het ontwikkelen van minder risicovolle stamceltherapieën. We werden gezien als een mislukkeling, terwijl we in feite het verst vooruit waren, zegt Lanza, vice-president medische en wetenschappelijke ontwikkeling bij ACT. We waren een jaar werk kwijtgeraakt en begonnen met andere dingen.
Het echte werk leed eronder omdat deze man een spelletje speelde, vervolgt Lanza. Ik weet dat ik bekritiseerd zal worden omdat ik dit zeg, maar ik geloof echt dat we een protocol hadden dat reproduceerbaar en rechttoe rechtaan zou zijn geweest, en dat we nu al met therapieën hadden kunnen beginnen.
Zes maanden nadat de details van de fraude naar buiten kwamen, bereiden Lanza en groepen van onder meer Harvard University en de University of California, San Francisco zich voor om nieuwe programma's te starten om stamcellen van volwassen donorcellen te klonen - een proces dat gewoonlijk somatisch wordt genoemd. -celkernoverdracht of therapeutisch klonen. Ondanks de technische en politieke hindernissen zijn de wetenschappers ervan overtuigd dat nucleaire overdracht een enorme impact zal hebben op de geneeskunde. Ze geloven het meest onmiddellijk dat gekloonde stamcellen kunnen worden gebruikt als modellen voor het bestuderen van menselijke ziekten en het testen van nieuwe medicijnen met ongekende nauwkeurigheid; uiteindelijk zouden stamcellen rechtstreeks in patiënten kunnen worden getransplanteerd om degeneratieve ziekten te genezen.
De Koreaanse fraude, hoewel duidelijk verwoestend voor Lanza, heeft misschien onbedoeld het veld op gang gebracht. De Hwang-aflevering was zeer destructief, zegt Ronald Green, een ethicus aan het Dartmouth College. Maar de beweringen van Hwang gaven mensen een glimp van wat mogelijk zou zijn met gekloonde stamcellen, en het gevolg was een hernieuwde interesse in therapeutisch klonen.
Wetenschappers die van plan waren om met Hwang samen te werken, hadden maandenlang serieus nagedacht over wat ze konden doen met gekloonde stamcellen, van het creëren van nieuwe hulpmiddelen om licht te werpen op de ziekten die ze decennialang hadden bestudeerd tot het onderzoeken van nieuwe behandelingen. De opwinding die deze mogelijkheden wekten, samen met de nieuwe instroom van contanten uit staats- en particuliere bronnen, zorgde ervoor dat velen niet langer aan de zijlijn wilden wachten. Snyder, een kinderneuroloog en neonatoloog die nieuwe behandelingen voor zijn patiënten wil ontwikkelen, overweegt nu om een eigen kloonprogramma te starten. Er is meer bereidheid om in dit gebied te komen, en ik denk dat dat zal blijven, zegt hij.
Ziekteuitbetaling
In een vriezer in La Jolla, CA, ligt een bank met bevroren huidcellen die zijn verzameld van patiënten met een zeldzame en verwoestende genetische aandoening, de ziekte van Lesch-Nyhan. Kinderen die met de ziekte worden geboren, hebben een genetische fout waardoor ze te veel urinezuur produceren, dat zich ophoopt in hun weefsel. Ze lijden ook aan grote neurologische problemen in ongeveer hetzelfde deel van de hersenen dat wordt getroffen door de ziekte van Parkinson, wat resulteert in motorische en cognitieve problemen. Niemand begrijpt waarom een defect in dit gen leidt tot een defect in de hersenen, zegt Theodore Friedmann, een kinderarts en geneticus aan de Universiteit van Californië, San Diego, die de ziekte al bijna 40 jaar bestudeert.
Ongeveer twee jaar geleden begon Friedmann, een expert in gentherapie, na te denken over hoe stamcellen zijn patiënten konden helpen. Embryonale stamcellen hebben twee waardevolle eigenschappen: onder de juiste omstandigheden kunnen ze zichzelf regenereren - delen om identieke nieuwe cellen te creëren - en ze zijn pluripotent, wat betekent dat ze zich kunnen ontwikkelen tot bijna elk type cel in het lichaam. Die magnifieke soepelheid fascineert wetenschappers zoals Friedmann, die dromen van de dag dat ze stamcellen kunnen nemen, ze kunnen overhalen om nieuwe hersen- of levercellen te worden, en ze kunnen transplanteren naar patiënten met de ziekte van Parkinson of orgaanfalen.
Wetenschappers hebben al aangetoond dat stamcellen bij dieren onder andere kunnen helpen bij de behandeling van hartaandoeningen, dwarslaesies en sikkelcelanemie. Ratten met beschadigd ruggenmerg herwonnen enige mobiliteit na injecties van neurale voorlopercellen gemaakt van embryonale stamcellen. Stamcellen die in het hartweefsel van ratten worden getransplanteerd, kunnen helpen bij het genezen van beschadigde hartspieren.
Maar voordat soortgelijke therapieën bij mensen kunnen worden getest, zullen wetenschappers het probleem van immuunafstoting moeten oplossen. Getransplanteerde stamcellen, die nu zijn afgeleid van weggegooide embryo's, zijn genetisch verschillend van hun ontvangers; net als donornieren lopen ze dus het risico een immuunrespons uit te lokken. Dat betekent dat zelfs de meest geavanceerde behandelingen nog jaren verwijderd zijn van klinisch gebruik. Therapeutisch klonen is een manier om stamcellen geschikt te maken voor transplantatie, omdat het cellen oplevert die het DNA van hun ontvangers delen.
Theoretisch zouden gekloonde stamcellen de patiënten van Friedmann kunnen helpen; wetenschappers konden het genetische defect in de cellen repareren voordat ze werden geïmplanteerd. Het vooruitzicht van een dergelijke revolutionaire behandeling is wat zowel het publiek als de media het meest heeft geboeid. Maar Friedmann en Snyder richten zich op een toepassing die veel bredere implicaties kan hebben - en dichterbij is. In plaats van de cellen zelf als therapie te gebruiken, zijn de onderzoekers van plan ze te gebruiken om de ziekte van Lesch-Nyhan te bestuderen en nieuwe behandelingen te testen. Experts zeggen dat dit soort toepassingen ons begrip van hoe een ziekte met een genetische component zich op cellulair niveau ontvouwt, drastisch zou kunnen verbeteren. Je zou een stamcellijn kunnen maken die ALS of Parkinson heeft, met behulp van DNA van een patiënt die echt de symptomen heeft, zegt Snyder.
Wetenschappers zouden de cellen kunnen aansporen om zich te ontwikkelen tot het type cellen dat is beschadigd door een ziekte, zoals dopamine-neuronen bij Parkinson, en de ingewikkelde progressie van de ziekte bestuderen vanaf de vroegste opwinding tot de uiteindelijke cellulaire doodsklok. Omdat de cellen genetisch identiek zouden zijn aan het DNA van de patiënt, zouden ze veel van dezelfde moleculaire veranderingen ondergaan die ten grondslag liggen aan de ziekte van de patiënt.
Ian Wilmut, de Britse wetenschapper die hielp bij het klonen van het schaap Dolly, hoopt stamcellen in een schaaltje om te zetten in motorneuronen, het type zenuwcellen dat is aangetast bij de ziekte van Lou Gehrig (ook bekend als amyotrofische laterale sclerose of ALS). Het creëren van een stamcellijn met de ziekte zou wetenschappers in staat stellen te bestuderen hoe deze neuronen ziek worden en afsterven en om te zoeken naar manieren om de neerwaartse spiraal van de ziekte te vertragen of te stoppen. Ik denk dat ziektemodellen, zoals degene die we van plan zijn te maken, op korte termijn, en misschien op lange termijn, meer zullen doen om ziekten te behandelen dan het klonen van stamcellen voor weefseltransplantaties, zegt Wilmut.
Een van de grote voordelen van gekloonde stamcellen is dat ze wetenschappers in staat zouden stellen nauwkeurige modellen van een ziekte te maken zonder eerst de onderliggende genetica te bepalen. Bij veel sporadische ziekten weten we dat er een genetische component is, maar het is niet duidelijk wat het is of hoe het bijdraagt aan de ontwikkeling van de ziekte, zegt Larry Goldstein, een neurowetenschapper bij UCSD die de ziekte van Alzheimer bestudeert. We hebben veel hypothesen en ik denk dat deze methodologie ons in staat zal stellen om die hypothesen te testen. En als er één juist is, hebben we een richting voor therapie.
Een stamcelmodel van de ziekte van Alzheimer zou wetenschappers ook in staat stellen te bestuderen wat de ziekte doet voordat de symptomen verschijnen en misschien vroege-diagnostische tests maken. Tegen de tijd dat een Alzheimerpatiënt met cognitieve problemen naar de dokter gaat, zijn de hersenen aanzienlijk – en mogelijk onomkeerbaar – beschadigd. Het bestuderen van de hersenen van mensen die al zijn overleden, is als het bestuderen van een vliegtuigcrash nadat het vliegtuig de grond heeft geraakt: je kijkt naar het wrak, zegt Goldstein. We willen kijken naar de zwarte doos van de ziekte van Alzheimer. Wat gebeurt er in die cellen voor de crash?
Om te zoeken naar vroege tekenen van de aandoening, zouden wetenschappers stamcellen kunnen genereren met behulp van DNA van een Alzheimer-patiënt, en vervolgens de cellen aansporen om te differentiëren tot neuronen, ze controleren op de productie van specifieke eiwitten of andere moleculaire veranderingen die niet worden gezien in neuronen die zijn afgeleid van gezonde embryonale stamcellen. Dezelfde aanpak zou kunnen werken bij kanker, die wordt gekenmerkt door een reeks schadelijke genetische veranderingen. We willen weten wat de vroegste is dat je verschillen in ziektecellen kunt detecteren, zegt Renee A. Reijo Pera, mededirecteur van het UCSF-programma voor biologie van menselijke embryo's en stamcellen.
Gekloonde stamcellen kunnen ook een veel effectievere manier zijn om medicijnen te testen. Heel vaak repliceren de diermodellen die voor een bepaalde ziekte bestaan, niet echt wat er in een mens gebeurt, zegt Snyder. Met behulp van modellen op basis van stamcellen konden wetenschappers medicijnen testen in verschillende stadia van de ziekte, op zoek naar verbindingen die zouden kunnen voorkomen dat een persoon met een risico op bijvoorbeeld de ziekte van Alzheimer ooit de ziekte ontwikkelt, of naar verbindingen die stoppen of omkeren de progressie van schade bij mensen die de ziekte al hebben.
Snyder hoopt uiteindelijk stamcelmodellen te maken van veel verschillende neurodegeneratieve ziekten. Zijn eerste stap, in samenwerking met Friedmann, zal zijn om de bevroren huidcellen die bij UCSD zijn gehuisvest te gebruiken om stamcellen te maken met de ziekte van Lesch-Nyhan. Snyder hoopte oorspronkelijk dat Hwang hem het kloonproces zou leren. Maar nu zijn de wetenschappers van plan om zelf aan het therapeutische klonenproject te beginnen en werken ze aan het verkrijgen van goedkeuring door de regelgevende instanties en overheids- of particuliere financiering.
Ethische eieren?
Om normale stamcellijnen te genereren, beginnen wetenschappers met een bevrucht embryo, meestal weggegooid uit een in-vitrofertilisatiekliniek. Ze verzamelen een gespecialiseerde bal van cellen, de binnenste celmassa, van het embryo wanneer het slechts vijf tot zes dagen oud is. De cellen worden gekweekt in een schaal en ontwikkelen zich tot een lijn van embryonale stamcellen die, afhankelijk van de omstandigheden, zichzelf kunnen regenereren of differentiëren tot gespecialiseerde celtypen, zoals hartcellen, levercellen of hersencellen. Wetenschappers moeten voortdurend nieuwe stamcellijnen maken, omdat bestaande lijnen mutaties kunnen accumuleren, waardoor ze ongeschikt worden voor therapieën en vele soorten onderzoek.
Gekloneerde stamcellen zijn echter nog moeilijker te maken dan reguliere embryonale stamcellen. Wetenschappers nemen het DNA van een gedifferentieerde cel, zoals een huidcel, en steken het in een ei dat is ontdaan van zijn eigen DNA. Het ei begint zich dan te delen, net zoals een normaal embryo zou doen. Als het lang genoeg overleeft, kan de binnenste celmassa worden geoogst en gebruikt om stamcellen te laten groeien. Wetenschappers hebben stamcellen gegenereerd uit gekloonde muizenembryo's, maar hebben die prestatie niet bij mensen nagebootst. In tegenstelling tot natuurlijk bevruchte embryo's, zijn gekloonde embryo's moeilijk lang genoeg in leven te houden - bijna een week - dat hun binnenste celmassa's kunnen worden verzameld.
Hwang had beweerd dit met opmerkelijke efficiëntie te doen, met een klein aantal eieren. Menselijke eieren zijn een kostbare hulpbron die erg moeilijk te verkrijgen is, dus het zuinige gebruik van eieren is van cruciaal belang om nucleaire overdracht praktisch te maken. Maar uit latere onderzoeken bleek dat Hwang en collega's niet alleen logen over hun resultaten, maar ook over het aantal eieren dat ze in hun experimenten gebruikten. Volgens een rapport van de National Bioethics Committee van Zuid-Korea gebruikte Hwang 2.221 eieren in zijn mislukte experimenten, in plaats van de 427 eieren die in zijn twee Wetenschap papieren. Wetenschappers hebben nu geen idee hoeveel eieren er nodig zijn om met succes een lijn menselijke stamcellen te klonen.
Wanneer de kern van een volwassen cel in een ei wordt geplaatst, draaien enkele onbekende factoren in het ei de klok terug, waardoor het teruggaat naar zijn embryonale staat. Het is alsof u op een computer op de formatteertoets drukt. Je formatteert het om een ander soort cel te worden, zegt Snyder. We begrijpen de moleculaire paden die dit doen niet ... Voor zover we weten, is het enige dat dit kan doen het ei.
Volgens Kevin Eggan, een moleculair en cellulair bioloog aan Harvard die goedkeuring zoekt van zijn universiteit om onderzoek naar nucleaire overdracht te starten, is het niet duidelijk hoeveel eieren we nodig hebben of hoeveel vrouwen naar voren zullen stappen om eieren te doneren. Eggan, die ook zitting heeft in de ethische beoordelingsraad van het California Institute for Regenerative Medicine (en lid was van de TR35 van 2005), zegt dat hij het afgelopen jaar een groot deel van het jaar heeft geleerd over de ethische en medische kwesties die verband houden met eiceldonatie. Veel wetenschappers zeggen dat toegang tot eieren het succes van therapeutisch klonen zal bepalen. We hebben een therapie die een revolutie teweeg zou kunnen brengen in de geneeskunde, zoals antibiotica, maar we hebben een knelpunt dat het naar beneden haalt, zegt Lanza.
De eiceldonatieprocedure is ongemakkelijk en mogelijk pijnlijk en brengt een medisch risico met zich mee. Vrouwen moeten hormoonbehandelingen ondergaan om de eisprong te stimuleren, counselingsessies om de risico's te begrijpen en een medische procedure waarbij een naald in de vagina wordt ingebracht om eicellen uit de eierstok te verwijderen. Een klein percentage van de donoren ontwikkelt het ovarieel-hyperstimulatiesyndroom, dat in zeldzame gevallen nierfalen kan veroorzaken.
Zelfs fervente supporters zijn het oneens over de meest ethische manieren om eiceldonatie aan te pakken. Sommige wetenschappers willen helemaal geen menselijke eieren gebruiken. We vinden het ongepast om vrouwen een riskante en potentieel gevaarlijke procedure te laten ondergaan als we niet weten wat de efficiëntie is, zegt Stephen Minger, een wetenschapper aan King's College London die van plan is om toestemming van de Britse regering te vragen om menselijke stammen te klonen cellen die dierlijke eieren gebruiken. Degenen die wel menselijke eieren willen gebruiken, zijn het oneens over de vraag of vrouwen betaald moeten worden voor hun donaties. Tegenstanders maken zich zorgen dat betaling sommige vrouwen zou kunnen aanmoedigen om de procedure te ondergaan zonder de risico's te begrijpen. Maar anderen denken dat compensatie de meest ethische benadering is. Toen ACT dit deed, betaalden we eiceldonoren, zegt Green. Ik blijf denken dat dat de beste manier is om het te doen. Het is eerlijk en open en leidt het minst tot ontduiking.
Volgens Lanza zijn alle vrouwen die onlangs contact hebben opgenomen met ACT over het doneren van eieren, gestopt met het proces toen ze hoorden hoeveel tijd ermee gemoeid was. Lanza zegt dat hij nog steeds van plan is door te gaan, zodra hij een nieuwe bron van eieren kan krijgen. Als ik net zou beginnen, zou ik het waarschijnlijk niet doen, zegt hij. Soms besteed ik meer tijd aan de telefoon met advocaten dan aan de wetenschap... Maar we hebben zoveel tijd en energie en zoveel van onszelf geïnvesteerd dat we dit tot een goed einde willen zien. Ik heb nog steeds het gevoel dat er een zeer belangrijke rol is weggelegd voor [nucleaire overdracht] bij verschillende ziekten.
Lanza vermoedt dat, vanwege het tekort aan eieren en de onbekende efficiëntie van het kloneringsproces, het therapeutisch gebruik van gekloonde stamcellen uiteindelijk meer zal lijken op een niertransplantatie dan op de inname van een veel voorgeschreven medicijn. We erkennen dat het niet de brede remedie is die we hadden gehoopt, maar ik ben ervan overtuigd dat het sommige individuen zal redden, zegt hij. Misschien zou een moeder een rondje eieren doneren om stamcellen te maken voor haar zieke kind.
federale blokkade
Terwijl Amerikaanse wetenschappers zich voorbereiden op de nieuwe race naar nucleaire overdracht, worden ze geconfronteerd met veel van dezelfde hindernissen die de meesten van hen twee jaar geleden in het startblok strandden. Hwang had enorme sommen geld van de Koreaanse regering, een aanbiddend publiek en een enorme, zij het ethisch ondeugdelijke, voorraad menselijke eieren. Amerikaanse wetenschappers worden geconfronteerd met intense publieke controle, een administratie die tegen embryonaal stamcelonderzoek is en een voortdurende strijd om financiering van particuliere investeerders te krijgen.
In 2001 beperkte president Bush de federale financiering voor embryonaal stamcelonderzoek tot werk met een klein aantal reeds bestaande cellijnen. Dat beleid heeft een rampzalig huiveringwekkend effect gehad op het veld. Wetenschappers die onderzoek willen doen naar nieuw verkregen embryonale stamcellijnen of zelf nieuwe lijnen willen afleiden - zoals nodig is bij nucleaire overdracht - moeten particuliere financieringsbronnen vinden.
Wetenschappers en universiteitsbestuurders staan ook voor de zware taak om al het publiek en privaat gefinancierd onderzoek te scheiden. Het betekent dat iedereen gewichten van 10 pond op hun voeten sleept, zegt Greg Simon, president van FasterCures, een belangenbehartigingsgroep in Washington, DC die de ontwikkeling van nieuwe therapieën wil versnellen. We besteden veel verspilde tijd aan het scheiden van overheidsgeld van privégeld, terwijl we tijd zouden moeten besteden aan onderzoek.
De federale blokkade betekent ook dat de National Institutes of Health, het grootste biomedische onderzoeksinstituut van het land, zijn standaard regulerende rol heeft opgegeven, waardoor veel wetenschappers in een vacuüm opereren. De National Academy of Sciences heeft geprobeerd een deel van de achterstand op te vangen door in 2005 een niet-bindende reeks richtlijnen voor stamcelonderzoek te publiceren en eerder dit jaar een toezichtscommissie voor stamcelonderzoek op te richten.
Veel deelstaatregeringen hebben zich genoodzaakt gevoeld om in te grijpen, zowel bij het reguleren als bij het verstrekken van financiering voor stamcelonderzoek. Tot dusver hebben Californië, Connecticut, Massachusetts en New Jersey wetten aangenomen die embryonaal stamcelonderzoek toestaan, inclusief het werk aan gekloonde embryo's. Arkansas, Indiana, Iowa, Michigan, North Dakota en South Dakota verbieden onderzoek op gekloonde embryo's.
Bovendien hebben Californië, Connecticut en New Jersey allemaal staatsfondsen gereserveerd om stamcelonderzoek te ondersteunen dat niet door de federale overheid wordt gefinancierd. Het Californische initiatief, verreweg het grootste met $ 3 miljard, is bij elke gelegenheid op valkuilen gestuit, wat de moeilijkheden aantoont die zich voordoen wanneer staten zich bezighouden met onderzoeksfinanciering. Het California Institute for Regenerative Medicine, de toezichthoudende entiteit die is opgericht door Proposition 71 van de staat, heeft geworsteld met beschuldigingen van belangenconflicten tussen degenen die de verdeling van fondsen bepalen en met controverses over hoe de staat de financiële voordelen van stamcelonderzoek zal plukken - een belofte die deel uitmaakte van het voorstel.
Bijna al het embryonale stamcelonderzoek in de Verenigde Staten heeft te maken met financieringsbelemmeringen en ethische bezwaren, maar omdat nucleaire overdracht het meest controversiële onderwerp in het veld is – het gaat niet alleen om de vernietiging, maar ook om de schepping van embryo's specifiek voor onderzoek - wetenschappers en universiteiten die programma's voor nucleaire overdracht plannen, zijn extravoorzichtig. Iedereen die dit soort onderzoek doet, staat in de schijnwerpers, zegt Lanza. De wet van Massachusetts schrijft bijvoorbeeld strafrechtelijke sancties voor aan mensen die wetten overtreden met betrekking tot het verkrijgen van eieren en embryo's. Als we ergens uitglijden, worden we gekruisigd, zegt Lanza.
Andere landen hebben veel meer ondersteunende omgevingen voor embryonaal stamcelonderzoek, wat hen de leiding kan geven in de nieuwe race om nucleaire overdracht te perfectioneren. In het Verenigd Koninkrijk bijvoorbeeld is stamcelonderzoek strenger gereguleerd, maar ook veel opener. Wetenschappers vragen toestemming voor onderzoek met menselijke embryo's bij een rijksoverheid. Samenvattingen van onderzoeksvoorstellen die worden beoordeeld - inclusief die met betrekking tot nucleaire overdracht - worden online geplaatst voor openbare evaluatie, samen met een uitleg van de criteria voor goedkeuring. In het VK hebben we enorme steun van de regering, van de premier af, zegt Minger, een Amerikaanse wetenschapper die naar het VK is gemigreerd. Er is een stigma op stamcellen in de VS dat hier niet waar is.
Deze openheid staat in schril contrast met de situatie op Harvard, waar verschillende wetenschappers meer dan twee jaar geleden toestemming vroegen om onderzoek te doen naar nucleaire overdracht. Volgens de staatswet van Massachusetts moeten de onderzoekers hun experimenten laten goedkeuren door institutionele beoordelingscommissies. Maar terwijl de Britse goedkeuringsprocedure grotendeels transparant is, zouden noch Harvard-functionarissen, noch wetenschappers die experimenten voorstellen, overleggen met Technologie beoordeling hun onderzoeksplannen of de details van het beoordelingsproces totdat het is voltooid.
Aan de andere kant van de Atlantische Oceaan heeft de steun van de overheid twee Britse groepen geholpen om op de voorgrond te treden van onderzoek naar therapeutisch klonen. Alison Murdoch, Miodrag Stojkovic en medewerkers van de Universiteit van Newcastle upon Tyne hebben waarschijnlijk meer vooruitgang geboekt bij nucleaire overdracht dan welke andere onderzoekers dan ook. Het team van Murdoch kreeg in augustus 2004 toestemming van de Britse autoriteit om experimenten te starten en kondigde aan dat het een embryo in een vroeg stadium had gekloond (het heeft nog geen stamcellen geïsoleerd) kort nadat Hwang zijn nu ingetrokken document publiceerde waarin hij een efficiënte kloontechnologie aankondigde. Aan de Universiteit van Edinburgh is Wilmut ook van plan om nucleair transport te doen. Hij zette zijn plannen in de ijskast na het Hwang-schandaal, maar hij vraagt nu toestemming om een nieuwe reeks experimenten te starten, waarbij hij dierlijke eieren gebruikt in plaats van menselijke eieren.
Californië's Haven
In een laboratorium hoog op een heuvel met uitzicht op de baai van San Francisco zit Renee Reijo Pera aan haar bureau te luisteren naar de geluiden van de bouw. De ruimte naast haar lab is volledig gestript; ladders en verspreide verlengsnoeren hebben de geordende rijen microscopen en diepvriezers vervangen. Na voltooiing in augustus zal de ruimte de thuisbasis worden van het nieuwe onderzoeksprogramma voor therapeutisch klonen van UCSF. Het zal in feite een replica zijn van het huidige laboratorium van Reijo Pera, gevuld met dezelfde soort apparatuur, maar gekocht met privégeld.
UCSF hoopt dat de nieuwe faciliteit haar zal helpen een voorloper te worden op het gebied van therapeutisch klonen. De universiteit was de eerste in de Verenigde Staten die in de jaren negentig, zij het zonder succes, een nucleaire overdracht probeerde. Nu hopen we opnieuw te beginnen waar die studies ophielden, zegt Arnold Kriegstein, directeur van het Instituut voor Stamcel- en Weefselbiologie van de universiteit.
Reijo Pera en collega's begonnen in april met het klonen van experimenten in een andere externe faciliteit, mogelijk de eerste Amerikaanse groep die menselijke nucleaire overdracht probeerde sinds het team van Lanza in 2004 stopte met werken. In het UCSF-lab zullen ze niet-bevruchte eieren van een in vitrofertilisatiekliniek, die veel gemakkelijker te verkrijgen zijn dan menselijke donoreicellen. Als ze de experimentele omstandigheden hebben geoptimaliseerd, gaan ze menselijke eieren gebruiken die speciaal voor onderzoek zijn gedoneerd.
Het nieuwe programma van UCSF is slechts een teken van de poging van Californië om een toevluchtsoord te worden voor therapeutisch klonen. De $ 3 miljard aan staatsfinanciering voor stamcelonderzoek die de kiezers in 2004 goedkeurden, is opgehouden in juridische geschillen; maar in de tussentijd geeft de toezichthoudende instantie obligaties uit om geld in te zamelen voor stamcelprogramma's. Veel universiteiten die een deel van dat geld hopen te ontvangen, zeggen dat nucleaire overdracht een belangrijk onderdeel van hun onderzoeksagenda zal zijn.
Twee teams van wetenschappers op Harvard met een indrukwekkend dossier zijn ook van plan om experimenten met nucleaire overdracht te starten. George Daley van het Children's Hospital Boston wil op de patiënt afgestemde stamcellen maken voor beenmergtransplantaties voor kinderen met bloedziekten, zoals leukemie. Momenteel kunnen veel van deze kinderen geen donor vinden wiens beenmerg voldoende overeenkomt om geschikt te zijn voor transplantatie. En soms kunnen zelfs aangepaste beenmergtransplantaties een ernstige immuunreactie veroorzaken. Eggan, een expert in het klonen van muizen, en Doug Melton, een moleculair en cellulair bioloog aan Harvard, willen klonen gebruiken om nieuwe modellen van neurodegeneratieve ziekten en diabetes te creëren. De wetenschappers van Harvard hopen dit jaar de definitieve goedkeuring te krijgen voor hun respectievelijke projecten.
Het debat herprogrammeren
Tobias Brambrink zit voor een microscoop en staart naar een plaat die bedekt is met miljoenen gespecialiseerde huidcellen die fibroblasten worden genoemd. Hij hoopt een klomp cellen te vinden die groen oplichten, of nog beter, sommige cellen die de ronde vorm van stamcellen hebben, in plaats van de langwerpige vorm van fibroblasten. Brambrink, een postdoctoraal onderzoeker in het laboratorium van Rudolf Jaenisch aan het Whitehead Institute for Biomedical Research in Cambridge, MA, is op zoek naar de genetische schakelaars die de herprogrammering regelen - een slecht begrepen transformatie die plaatsvindt tijdens het klonen, waarbij een volwassen cel terugkeert naar zijn embryonale staat.
Alle cellen in een organisme delen dezelfde genen, maar het patroon van de genactiviteit van een cel bepaalt of het een stamcel of een gedifferentieerde cel wordt. Tijdens de herprogrammering schakelen enkele nog onbekende factoren in het ei de genen uit die een cel maken, bijvoorbeeld een neuron, en zetten ze de genen aan die tot expressie worden gebracht in embryo's. Om de genen te ontdekken die deze omzetting regelen, heeft Brambrink volwassen cellen gemanipuleerd om de genen tot expressie te brengen die selectief worden geactiveerd in eieren. Als een bepaald gen dat door een van deze cellen tot expressie wordt gebracht cruciaal is voor het herprogrammeringsproces, zal het genen activeren waarvan bekend is dat ze betrokken zijn bij de latere stadia van het proces; die genen zijn getagd met markers die de cel groen laten gloeien. In het beste geval kan het activatorgen de herprogrammering zelf veroorzaken, waardoor een klomp stamcellen ontstaat waar ooit gedifferentieerde fibroblasten zaten.
Het herprogrammeren van cellen in een schaaltje zou een enorme doorbraak betekenen op het gebied van therapeutisch klonen. Zodra wetenschappers het proces begrijpen, kunnen ze nieuwe technologieën ontwikkelen om volwassen cellen direct in stamcellen te veranderen. Dergelijke technologieën zouden de ethische controverse rond embryonale stamcellen wegnemen, omdat ze niet de aanmaak en vernietiging van menselijke embryo's zouden vereisen. Ze zouden ook de behoefte aan menselijke eieren elimineren, wat therapeutisch klonen veel efficiënter en daarom breder bruikbaar zou kunnen maken. Een dergelijke vooruitgang zou echt een nieuw tijdperk van regeneratieve geneeskunde kunnen inluiden, waar een op maat gemaakte stamceltransplantatie beschikbaar is voor iedereen die er een nodig heeft.
Wetenschappers hebben al enig licht geworpen op het herprogrammeringsproces. In een artikel dat in september werd gepubliceerd, identificeerden Rick Young, een bioloog bij Whitehead, en collega's een reeks genen die in niet-gedifferentieerde stamcellen inactief worden gehouden. Onderzoekers theoretiseren dat wanneer deze genen worden ingeschakeld, ze transcriptiefactoren produceren die de cellen langs verschillende ontwikkelingspaden aansporen.
Wetenschappers waarschuwen dat een duidelijk beeld van herprogrammering - een beeld dat de productie van stamcellen zonder eieren mogelijk zou maken - waarschijnlijk tientallen jaren verwijderd is. Het weinige dat tot nu toe bekend is, helpt wetenschappers echter al bij het ontwikkelen van nieuwe, minder controversiële technieken voor het maken van stamcellen. Wetenschappers zoeken bijvoorbeeld naar manieren om genetisch gewijzigde embryo's te creëren die niet langer het potentieel hebben om zich tot mensen te ontwikkelen, waardoor een deel van de ethische controverse rond nucleair transferonderzoek wordt geëlimineerd. Markus Grompe, directeur van het Oregon Stem Cell Center aan de Oregon Health and Science University in Portland, hoopt een dergelijke technologie te creëren door donorcellen te dwingen genen tot expressie te brengen die normaal alleen in embryonale stamcellen worden aangetroffen (zie 10 Emerging Technologies: Nuclear Reprogramming, maart/ april 2006).
In feite kan nucleaire overdracht een overgangstechnologie blijken te zijn. Maar zelfs als dat zo is, en ondanks al zijn controverses, kan het nog steeds van vitaal belang zijn als de sleutel tot de ontwikkeling van nieuwere technologieën die in staat zijn om embryonale stamcellen eindelijk te bevrijden van ethische dilemma's. Nucleaire overdracht is de enige manier waarop we momenteel kunnen herprogrammeren. Dit is ons model en onze maatstaf om te leren wat belangrijk is, zegt Whitehead's Jaenisch. Snyder voegt eraan toe: als we niet weten hoe we nucleaire overdracht moeten doen, of als we het niet mogen doen, wordt deze potentieel debatoplossende techniek onmogelijk na te streven.
Lanza werkt ook aan nieuwe herprogrammeringstechnologieën om het tekort aan eieren te omzeilen. Maar net als Snyder maakt hij zich zorgen dat te veel aandacht voor onzekere alternatieven de vooruitgang op het gebied van therapeutisch klonen zou kunnen doen ontsporen, waarvan wetenschappers weten dat het werkt. Laten we al deze technologieën ontwikkelen en kijken wat het beste werkt, stelt hij voor. Hij voegt eraan toe dat maanden en jaren worstelen met de ethische en juridische kwesties rond stamcelonderzoek, in plaats van de wetenschap, hem hebben uitgeput. Maar de gedachte aan op stamcellen gebaseerde therapieën dwingt hem om door te gaan. Ik ben vaak naar huis gegaan en heb mijn handen in de lucht gegooid. Maar dan zeg ik: zo makkelijk geven we niet op.
Emily Singer is de biotechnologieredacteur van Technology Review.
Zijbalk: Immuniteit overwinnen
Een van de grootste obstakels voor op stamcellen gebaseerde therapieën is de mogelijkheid van immuunafstoting, zoals kan gebeuren met donornieren. Patiënt-gematchte stamcellen - afgeleid van een door de patiënt gedoneerde huidcel - kunnen een manier zijn om dit probleem te omzeilen. Maar omdat onderzoekers zijn gaan geloven dat het klonen van stamcellen misschien te inefficiënt is voor breed gebruik, zijn ze begonnen met het ontwikkelen van andere manieren om immuunafstoting te overwinnen.
In plaats van stamcellijnen te maken voor elke patiënt die ze nodig heeft, kunnen we er volgens Stephen Minger, stamcelwetenschapper aan King's College London, beter aan doen om 1.000 stamcellijnen te maken die de meest voorkomende immuunprofielen in de populatie vertegenwoordigen. Je zou niet voor iedereen een perfecte match krijgen... maar je zou in de buurt zijn, en misschien heb je alleen milde immunosuppressie nodig, zegt hij.
Wetenschappers ontwikkelen ook manieren om stamcellen te gebruiken om het immuunsysteem te misleiden. Als je [immuunrespons] kunt uitschakelen, is het mogelijk dat cellen onder de radar sluipen, zegt Tim Kamp, een stamcelwetenschapper aan de Universiteit van Wisconsin-Madison. Voorlopig onderzoek suggereert dat het veranderen van stamcellen in een type immuuncel die bekend staat als een dendritische cel, het immuunsysteem van de gastheer kan misleiden om andere, verwante cellen te accepteren. Als wetenschappers beide immuuncellen en welk celtype dan ook voor therapie zouden maken van dezelfde stamcellen, zouden ze mogelijk beide celtypen in een patiënt kunnen injecteren zonder een immuunrespons.
In sommige gevallen hoeven artsen zich geen zorgen te maken over afstoting van het immuunsysteem. We beginnen te erkennen dat stamcellen in sommige delen van het lichaam mogelijk beter worden verdragen door het immuunsysteem dan we hadden verwacht, zegt Evan Snyder, een neuroloog aan het Burnham Institute in La Jolla, CA. Embryonale stamcellen lijken in de hersenen te worden getolereerd, zelfs zonder immunosuppressie.
Geron, een in Californië gevestigd biotechnologiebedrijf dat embryonale stamceltherapieën ontwikkelt, profiteert van dit feit om nieuwe behandelingen voor dwarslaesie te ontwikkelen. Wetenschappers hebben gewonde ratten ertoe aangezet om weer te lopen na injecties van neurale voorlopercellen die zijn afgeleid van embryonale stamcellen; Geron vraagt toestemming om volgend jaar klinische proeven bij mensen te starten met een verwante procedure.