Stoppen met pijn

Op 29 april 1997 publiceerde het supermarktblad de Nationale Examinator stond deze kop op de omslag: Miracle Pain Cure: Deadly Snail Venom. Het onleesbare verhaal van binnen bevatte een kern van waarheid. Artsen injecteerden in feite een medicijn dat was afgeleid van het gif van een zeeslak bij patiënten die leden aan de ergste soorten pijn die je je kunt voorstellen.

Een van de onderzoekers die verantwoordelijk is voor dit onwaarschijnlijke medicijn, neurowetenschapper George Miljanich, zit onder een ingelijste kopie van de tabloidomslag, die de muurruimte boven zijn bureau in South San Francisco, CA deelt met meer bezadigde omslagen uit de tijdschriften Moleculaire en cellulaire neurowetenschap en de Journal of Neurocytology , onder andere. Miljanich werkt voor het in Dublin, Ierland gevestigde Elan Pharmaceuticals, en zijn van slakken afgeleide medicijn heet ziconotide.

Dit verhaal maakte deel uit van ons nummer van november 2003

• Zie de rest van het probleem
• Abonneren

De laatste 50 miljoen jaar steken roofslakken in de Stille Oceaan passerende vissen neer en doden ze met hun gif. In kleine hoeveelheden blokkeert echter één onderdeel van het gif de pijn bij wanhopig zieke en gewonde mensen - tenminste onder de bijna 2.000 die het tot nu toe hebben geprobeerd. Ziconotide is ongeveer duizend keer krachtiger dan morfine, zegt Miljanich. Meer dan een derde van deze patiënten ervaart een significante verbetering van hun kwaliteit van leven.

Ziconotide is nog niet goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration en omdat het ernstige bijwerkingen kan veroorzaken, blijft de toekomst ervan onzeker. Maar zijn uiteindelijke lot op de markt is in zekere zin naast de kwestie. Vanwege zijn effectiviteit bij het stoppen van pijn, heeft ziconotide een nieuwe generatie medicijnen voortgebracht die opzettelijk zijn ontworpen om de elektrische impulsen te blokkeren die pijnsignalen genereren, zonder andere systemen in het menselijk lichaam te beïnvloeden.

Deze inspanningen vertegenwoordigen een geheel nieuwe manier om pijn te behandelen, een met zo'n commerciële belofte dat minstens een dozijn bedrijven - van kleine biotechbedrijven tot farmaceutische grootmachten zoals GlaxoSmithKline en Merck - miljarden dollars investeren in een poging om de natuur te verbeteren door het creëren van synthetische moleculen die krachtiger en veiliger zijn dan ziconotide. Menselijke proeven met sommige van de medicijnen zouden binnen het jaar kunnen beginnen. Het idee hier zou een medicijn zijn dat alleen de pijn wegneemt, zegt neurowetenschapper Allan Basbaum van de Universiteit van Californië, San Francisco. En dat is aan de horizon.

De behoefte is dringend. Volgens de American Pain Foundation lijden meer dan 50 miljoen Amerikanen aan aanhoudende pijn. Morfine, 200 jaar geleden voor het eerst chemisch geïsoleerd uit de papaverplant, blijft het favoriete medicijn voor ernstige pijn. Ondanks de vele bijwerkingen, waaronder slaperigheid, interferentie met ademhaling, constipatie en het potentieel voor verslaving, heeft niemand het verbeterd, zegt farmacoloog John Traynor van de University of Michigan.

Veel nieuwe pijnstillers zijn eigenlijk allesbehalve, en ze hebben problemen die lijken op die van morfine. OxyContin, bijvoorbeeld, is eigenlijk een morfinederivaat dat al sinds 1917 in gebruik is. Het probleem met al deze oudere medicijnen is dat ze in het hele zenuwstelsel werken, niet alleen op pijngevoelige zenuwen - vandaar hun bijwerkingen.

Er bestaan ​​​​een paar meer selectieve nieuwe medicijnen, waaronder de cox-2-remmers die worden gebruikt om artritispijn te behandelen (bijvoorbeeld Merck's Vioxx of Pfizer's Celebrex), maar voor echt ernstige pijn kunnen het net zo goed suikerpillen zijn. Mensen met postoperatieve pijn, intense kankerpijn, traumatische verwondingen en ernstige chronische rugpijn moeten vaak nog steeds hun toevlucht nemen tot morfine en zijn verdovende neven en nichten voor verlichting. En soms is zelfs morfine niet genoeg.

Zeven jaar geleden werd Vicki Wiltshire van achteren gereden toen ze naar een afspraak voor fysiotherapie reed; de botsing verergerde een rugblessure die ze eerder had opgelopen en stuurde haar in een spiraal van pijn en wanhoop. Vier operaties later heeft de voormalige makelaar schroeven en staven in haar ruggengraat, drie gesmolten schijven en massa's littekenweefsel. Ze kan niet buigen of draaien zonder ondraaglijke pijn.

Zelfmoord is soms bij Wiltshire opgekomen. We hebben geen wapens in huis, zegt ze. Je kunt niet dag in dag uit met dat soort pijn leven. Dergelijke chronische pijn is geen dof kloppen. Je lichaam schreeuwt constant, zegt Elaine Casanova, een voormalig secretaresse die haar rug vernielde bij een vliegtuigongeluk. Denk aan kiespijn voor 10 jaar.

Zowel Wiltshire als Casanova hebben langdurig morfine en andere verdovende middelen gebruikt. Verdovende middelen verzachten, maar verdoven de pijn niet, en Casanova raakte verslaafd en voegde een nieuwe laag ellende toe aan haar leven. Beide vrouwen gebruiken nu ziconotide, wat naar eigen zeggen een soort adempauze heeft gegeven in hun verstikkende wereld van pijn.

Het zijn juist dat soort anekdotes, ondersteund door groeiend inzicht in de neurowetenschap achter pijn, die eindelijk realistische hoop bieden voor nieuwe medicijnen die pijn bestrijden zonder slopende bijwerkingen te veroorzaken.

Voorbij morfine

De nieuwe pijnstillers richten zich op ionkanalen, porieachtige moleculen op het oppervlak van cellen die openen en sluiten als kleine, omheinde tunnels. Ionenkanalen zijn aanwezig in alle cellen, misschien omdat de vroegste levende organismen evolueerden in zout water, met zijn hoge concentraties natrium- en chloride-ionen. Inderdaad, ionenkanalen die de inname van natrium en calcium door cellen regelen, reguleren alles, van de afscheiding van hormonen tot het kloppen van het hart.

In zenuwcellen, wanneer ionen door de geopende kanalen naar binnen stromen, genereren ze een elektrische piek. In pijngevoelige zenuwvezels veroorzaakt deze piek pijn. Acute pijn heeft voordelen: het waarschuwt het lichaam voor letsel en kan extra schade voorkomen. Maar de meeste chronische pijn heeft geen zin. Dus als men de poort sluit, gaat de theorie, chronische pijn verdwijnt. Nu, met de identificatie van tientallen ionkanalen, nieuwe kennis van hun biologie en een snel groeiend arsenaal aan chemische verbindingen om ze te blokkeren, lijkt de theorie op het punt te staan ​​om tot nieuwe medicijnen te leiden.

De sleutel is verschillende recent ontdekte ionkanalen die uitsluitend lijken te worden gevonden op de gespecialiseerde zenuwvezels die pijn voelen. Als je medicijnen kunt ontwikkelen om ze te targeten, zegt Basbaum. Hij hoeft zijn gedachte niet af te maken. Analgesie zonder bijwerkingen: het ultieme antwoord op pijn.

Geneesmiddelenfabrikanten hebben het idee omarmd en een van hun meest veelbelovende doelen is de capsaïcine-receptor. Capsaïcine, de chemische stof die chilipepers heet maakt, kan hevige pijn veroorzaken, zoals iedereen die per ongeluk een oog heeft aangeraakt na het hanteren van hete pepers weet. (Paradoxaal genoeg kan capsaïcine, dat gedurende meerdere uren wordt aangebracht, pijn verlichten - om redenen waarover fel wordt gediscussieerd - en capsaïcinecrèmes worden zonder recept verkocht om aandoeningen zoals artritis te behandelen.)

In 1997, Universiteit van Californië, San Francisco, isoleerde neurobioloog David Julius de capsaïcine-receptor. Het bleek een ionenkanaal te zijn dat niet alleen opengaat als capsaïcine eraan bindt, maar ook als reactie op hitte en zuurgraad. Wanneer het kanaal zich opent, stromen calciumionen naar binnen, waardoor de zenuw gaat vuren en een pijnimpuls naar het ruggenmerg en de hersenen wordt gestuurd. Omdat de capsaïcine-receptor alleen wordt aangetroffen op pijnvezels (en mogelijk in de hersenen), en omdat het het opmerkelijke vermogen heeft om verschillende soorten pijnprikkels te detecteren, zou het blokkeren ervan prachtig kunnen werken voor pijnverlichting.

De capsaïcine-receptor heeft de interesse getrokken van Novartis, Pfizer, GlaxoSmithKline, Merck - voor zover ik weet, elke grote farmaceutische onderneming, zegt Julius. Waarschijnlijk de grootste markt is artrose, zegt Jim Krause, senior vice-president biologie voor Neurogen, een biotechbedrijf uit Branford, CT dat werkt aan capsaïcine-receptorblokkers. Kankerpijn is een andere mogelijkheid, omdat botmetastasen resulteren in zure aandoeningen die de receptor of soortgelijke ionkanalen kunnen activeren.

En neuropathische pijn - dat wil zeggen pijn veroorzaakt door zenuwbeschadiging - is nog een ander verleidelijk doelwit. Diabetes, kanker, aids, nierziekte, chronische infecties en zelfs sommige voorgeschreven medicijnen veroorzaken neuropathische pijn, die vaak onbehandelbaar is. Hoewel het erop lijkt dat geen enkel bedrijf momenteel een medicijn test op basis van een capsaïcine-receptorblokker bij mensen, komt Neurogen misschien het dichtst in de buurt en hoopt het binnen een jaar de verbinding bij mensen te kunnen testen.

Van zender wisselen

Het blokkeren van de capsaïcine-receptor voorkomt in de eerste plaats dat pijnneuronen vuren, maar ionenkanalen die helpen bij het overbrengen van pijnsignalen kunnen ook goede doelwitten voor medicijnen zijn. Zodra een pijnreceptor zoals de capsaïcine-receptor is geactiveerd, zorgt de eerste elektrische piek ervoor dat natriumionkanalen achtereenvolgens langs de lengte van de zenuw worden geopend, waardoor de elektrische impuls helemaal naar het einde van de zenuw wordt overgebracht. Maar deze opeenvolgende opening vindt plaats door het hele zenuwstelsel, niet alleen in zenuwen die pijn signaleren. Lokale anesthetica blokkeren in feite natriumionkanalen, maar doen dit zonder onderscheid, waardoor alle zenuwactiviteit wordt geëlimineerd. Oraal toegediend of in de bloedbaan geïnjecteerd, zouden lokale anesthetica verlamming en de dood veroorzaken.

Er zijn een tiental natriumionkanalen geïdentificeerd. Maar een tweede zeedier wees onderzoekers op een natriumionkanaal dat alleen op pijngevoelige zenuwen te vinden is. Net als de zeeslak gebruikt de dodelijke kogelvis of kogelvis een gif om zijn prooi te doden; dit toxine werkt door natriumkanalen te blokkeren, met uitzondering van het kanaal dat uniek is voor pijnvezels. In 1996 isoleerden John Wood van University College London en John Hunter van Roche Bioscience tegelijkertijd dat kanaal door te vertrouwen op zijn unieke weerstand tegen het kogelvistoxine.

Richt je alleen op dit natriumkanaal, nemen onderzoekers aan, en je neemt alleen pijn weg, waardoor andere zenuwen vrij zijn om weg te vuren, en gelukkig impulsen helemaal naar de hersenen door te geven. Het lijkt erop dat je goede pijnstilling krijgt als er geen bijwerkingen zijn, zegt Phil Birch, hoofd wetenschappelijk directeur van Ionix Pharmaceuticals in Cambridge, Engeland. Ionix, mede opgericht door Wood, heeft verschillende kandidaat-geneesmiddelen gevonden die het natriumkanaal blokkeren en hoopt er tegen 2005 een bij mensen te proberen. Omdat het doelwit alleen wordt uitgedrukt in pijngevoelige zenuwen, kunnen we een selectieve blokker ontwikkelen, zegt Birch. We denken dat het een fantastisch profiel zal hebben.

Merck, GlaxoSmithKline en Elan richten zich ook op dit ionenkanaal. Het is perfect gelokaliseerd voor waar je de pijnsignalen wilt blokkeren, zegt Elan's Miljanich. Verbindingen die het remmen, kunnen acute en inflammatoire pijn behandelen, zoals die veroorzaakt door artritis. Maar nog aantrekkelijker is neuropathische pijn. Zenuwen die door ziekte zijn beschadigd, lijken meer van deze kanalen te hebben, wat de ongecontroleerde zenuwvuren van neuropathische pijn verergert, losgekoppeld van externe verwondingen. Zelfs het best beschikbare medicijn helpt slechts ongeveer 30 procent van de patiënten met neuropathische pijn. Selectieve natriumkanaalblokkers zouden de eerste effectieve medicijnen kunnen zijn die opzettelijk zijn ontworpen om hun aandoening te behandelen.

Niemand is er nog zeker van dat ze zullen werken. In theorie is het een geweldig idee, zegt Wendye Robbins, een pijnspecialist van Stanford University. In de praktijk is [het] ingewikkelder. Andere natriumkanalen zien er vrijwel identiek uit, dus het is moeilijk om er maar één te targeten. Een vergelijkbaar natriumionkanaal reguleert bijvoorbeeld elektrische impulsen in het hart, en het afsluiten van natriumkanalen in de hersenen zou stupor veroorzaken. Ionix zegt dat zijn moleculen deze kanalen niet blokkeren, maar de ultieme test zal bij mensen zijn.

De Boodschapper doden

Andere fundamentele vragen over de effectiviteit van het blokkeren van specifieke ionenkanalen blijven onbeantwoord. Om te beginnen weet niemand zeker dat het voldoende zal zijn om één type ionenkanaal te blokkeren; andere soorten kanalen - er zijn er tientallen - kunnen hoe dan ook een piek veroorzaken. De echte vraag is, zal één medicijn het doen? zegt Basbaum. Hij denkt dat ionkanaalblokkers goed kunnen werken voor specifieke soorten pijn, maar dat geen enkel medicijn voor alles zal werken. Is er een magische kogel? hij vraagt. Het antwoord is dat het heel goed kan dat [drugs]cocktails de juiste keuze zijn.

Toch biedt ziconotide de verleidelijke mogelijkheid dat een enkel medicijn voldoende zou kunnen zijn. Zenuwimpulsen doorkruisen het lichaam door een enorm systeem van neuronen die van begin tot eind zijn aangelegd, elkaar niet helemaal rakend. De openingen tussen neuronen worden synapsen genoemd en bepaalde calciumionkanalen zijn essentieel voor het overbrengen van impulsen over de openingen. Terwijl capsaïcine en natriumkanaalblokkers voorkomen dat pijngevoelige neuronen vuren, zorgt ziconotide ervoor dat de impuls de synaps niet oversteekt door deze calciumkanalen te blokkeren. Het maakt dus niet uit of de andere kanalen wijd open staan, waardoor de eerste zenuw in een pad heftig en eindeloos vuren. Als de impuls de synaps niet kan passeren, wordt er geen pijn gevoeld. Het eerste neuron schiet zo snel als het kan, maar het vertelt het volgende neuron niet dat er iets aan de hand is, legt Bruce Morimoto uit, directeur van geneesmiddelenontwikkeling voor NeuroMed, een biotechbedrijf uit Vancouver, British Columbia.

Ziconotide is te giftig en te moeilijk om ooit op grote schaal te worden gebruikt; de bijwerkingen zijn verwarring, geheugenverlies, duizeligheid en tremoren. Het benevelt de hersenen op dezelfde manier waarop het pijn stopt, door te voorkomen dat neuronen communiceren. Maar NeuroMed en Ionix ontwikkelen de volgende generatie versies van ziconotide. Deze medicijnen kunnen als pillen worden ingenomen en - de ontwikkelaars hopen - zullen de ergste bijwerkingen van ziconotide voorkomen. De sleutel is om alleen zenuwen te richten die pijnimpulsen verzenden. Onder pijncondities vuren die neuronen in een zeer snel tempo in vergelijking met normale 'neuronen,' legt Morimoto uit. Als onze verbindingen het kanaal blokkeren met deze zeer snelle, hoogfrequente stimulatie, is de kans groter dat we alleen de kanalen raken die betrokken zijn bij pijnoverdracht, en niet andere in het lichaam.

Wetenschappers van NeuroMed identificeerden dergelijke verbindingen door kleine elektrische schokken op zenuwcellen toe te passen. Ze gebruikten minuscule glaselektroden die op afzonderlijke neuronen waren geklemd om de stroom te meten die werd gegenereerd door het openen van individuele ionenkanalen terwijl de neuronen afvuurden. De verbindingen van het bedrijf werden één voor één getest op hun effecten op deze afzonderlijke kanalen. Alleen die verbindingen die de kanalen sloten terwijl de zenuw krachtig afvuurde, werden kandidaat-medicijnen.

NeuroMed hoopt dat zijn belangrijkste kandidaat-geneesmiddel later dit jaar aan menselijke proeven zal deelnemen. Ionix verwacht eind 2004 met het testen van zijn kandidaat-geneesmiddel te beginnen. Alleen dan zullen we beginnen te weten of de spectaculaire maar grillige pijnstilling van ziconotide kan worden verbeterd.

Een belletje in je brein

Er is nog een waarschuwende voetnoot bij het verhaal van de nieuwe pijnstillers. Alle benaderingen en de miljarden dollars die de geneesmiddelenindustrie erin heeft geïnvesteerd, wankelen op een ongeteste veronderstelling: dat het blokkeren van zenuwimpulsen in de periferie van het lichaam, voordat de signalen het ruggenmerg bereiken, de beste manier is om pijn te blokkeren. Dit lijkt vanzelfsprekend, maar kan in feite onjuist zijn.

In de 17e eeuw postuleerde Descartes dat een verwonding pijn veroorzaakt door een bericht via zenuwen naar de hersenen te sturen, alsof je aan het uiteinde van een touw trekt om een ​​bel te laten rinkelen. Je slaat op je scheenbeen, het touw luidt de bel in je hersenen en je voelt pijn. Hieruit volgt dat het doorsnijden van het touw - dat de perifere zenuwen blokkeert - zou moeten voorkomen dat de pijn ooit de hersenen bereikt.

Maar zo eenvoudig is het niet. Het is nu duidelijk dat het gevoel van pijn niet consistent overeenkomt met stimulatie van pijngevoelige zenuwen. Dezelfde verwonding kan bij sommige mensen intense pijn veroorzaken en bij anderen niets, afhankelijk van de directe omstandigheden, ervaringen en gemoedstoestand van de persoon. Soldaten, bijvoorbeeld, realiseren zich misschien niet dat ze zijn neergeschoten totdat een gevecht voorbij is. Aan de andere kant hebben veel geamputeerden last van fantoompijn, waarbij bijvoorbeeld een ontbrekende hand en vingers tot in elk detail voelbaar zijn.

Er bestaat niet zoiets als een pijnlijk gevoel; er zijn alleen sensaties die als pijn worden geïnterpreteerd, zegt Tito Serafini, een neurowetenschapper bij het biotechbedrijf Renovis in South San Francisco. De rol van de hersenen staat centraal. Naar de periferie kijken, simpelweg omdat we het kunnen, gaat de verkeerde kant op, stelt John Loeser, een neurochirurg aan de Universiteit van Washington. De verwerking van informatie in de hersenen is waarschijnlijk veel belangrijker dan wat er in de periferie gebeurt.

In feite weten neurowetenschappers nu dat pijnberichten niet ongecontroleerd van het lichaam naar de hersenen stromen. In plaats daarvan veranderen poorten in het ruggenmerg het niveau en de intensiteit van zenuwimpulsen. En impulsen die uit de hersenen komen, kunnen deze pijnpoorten openen en sluiten.

Pijn zit in de hersenen, geeft Basbaum toe. Helaas, zegt hij, hebben we geen idee hoe we een medicijn kunnen vinden dat pijn zal bestrijden via de hersenen, nog steeds het meest mysterieuze orgaan. We weten dat de hersenen een essentieel onderdeel zijn van de pijnervaring, zegt hij, maar we weten gewoon niets over circuits of de chemie.

Totdat neurowetenschappers beginnen uit te vinden hoe de hersenen pijn beheersen, zou het blokkeren van ionenkanalen de beste manier kunnen zijn om zeer krachtige pijnstillers te vinden met weinig bijwerkingen. Deze medicijnen zijn misschien niet het laatste woord in analgesie, maar als menselijke tests de theorieën van de medicijnfabrikanten bevestigen, zullen ze uiteindelijk morfine en zijn neven overbodig maken. Dat is goed nieuws voor Vicki Wiltshire, Elaine Casanova en de miljoenen zoals zij die lijden aan verwoestende pijn.

Doel: Ionenkanalen
Bedrijf	Doel	Toestand
Elan Pharmaceuticals (Dublin, Ierland)	Selecteer calciumkanalen	In menselijke proeven
GlaxoSmithKline (Brentford, Engeland)	Capsaïcine receptoren	Preklinische ontwikkeling
Selecteer natriumkanalen	In menselijke proeven
Ionix Pharmaceuticals (Cambridge, Engeland)	Selecteer calciumkanalen	Menselijke proeven gepland voor 2004
Selecteer natriumkanalen	Menselijke proeven gepland voor 2005
Merck (Whitehouse Station, NJ)	Capsaïcinereceptoren en geselecteerde natriumkanalen	Basis onderzoek
neurogeen (Branford, CT)	Capsaïcine receptoren	Menselijke proeven gepland voor 2004
NeuroMed (Vancouver, Brits Colombia)	Selecteer calciumkanalen	Menselijke proeven gepland voor 2003
Novartis (Bazel, Zwitserland)	Capsaïcine receptoren	Preklinische ontwikkeling

zich verstoppen