211service.com
Technische geneeswijzen
Vraag Sangeeta Bhatia, SM '93, PhD '97 niet of ze een bioloog of een ingenieur is. Voor haar is de vraag niet relevant, net als voor alle andere MIT-professoren die de instrumenten van zowel techniek als biologie gebruiken om kanker te bestuderen. Wanneer men zich richt op ziekten bij de mens, is er geen echte grens tussen wetenschap en techniek en geneeskunde, zegt Bhatia, een universitair hoofddocent die nanodeeltjes ontwikkelt voor het monitoren en behandelen van kanker.
Bhatia is een van de vele MIT-onderzoekers die zullen profiteren van de oprichting van het nieuwe David H. Koch Institute for Integrative Cancer Research. Dit najaar gaf David H. Koch '62, SM '63, MIT $ 100 miljoen om onderzoek te financieren dat biologische en technische benaderingen voor de bestrijding van kanker samenbrengt. Het Koch Institute zal voortbouwen op het baanbrekende werk van MIT's Center for Cancer Research; de faculteitsleden van het centrum (samen met 10 MIT-hoogleraren in de techniek tot nu toe) zijn de stichtende leden geworden. Koch's gift zal ook de bouw versnellen van een nieuwe kankeronderzoeksfaciliteit, die in maart baanbrekend werk zal verrichten en naar verwachting in 2010 zal worden geopend.
Het binnenhalen van mensen uit andere disciplines is belangrijk in de strijd tegen kanker, zegt Koch Institute-directeur en biologieprofessor Tyler Jacks, die het Center for Cancer Research leidde. We hebben de beste ingenieurs ter wereld, dus ons personeelsbestand is ongeëvenaard.
Jacks zegt dat het beschouwen van kanker als een technisch probleem - een relatief nieuw idee - nieuwe benaderingen van fundamenteel onderzoek bevordert en nieuwe manieren om praktische problemen aan te pakken. Op het gebied van basisonderzoek betekent dit het toepassen van de mentaliteit en de tools van engineering: cellen beschouwen als complexe systemen en computermodellen gebruiken die grote hoeveelheden gegevens kunnen begrijpen. Aan de toegepaste kant betekent het de ontwikkeling van nieuwe medicijnen, nieuwe materialen voor het afleveren van medicijnen en nieuwe apparaten voor het bewaken van ziekteprogressie.
Veel kankeronderzoekers van het MIT hadden deze aanpak de afgelopen vijf jaar al toegepast, zegt Jacks, en de toestroom van financiering en institutionele steun zal ervoor zorgen dat hun projecten floreren.
Het idee van 'ingenieurs' en 'biologen' heeft een ouderwetse kunstmatigheid, zegt Dane Wittrup, hoogleraar chemische technologie en bio-engineering en lid van het Koch Institute. Om iets te bereiken op biomedisch gebied, zegt hij, moeten ingenieurs biologie in hun laboratoria en in hun hersenen hebben.
Bhatia, die naast haar MIT-diploma ook een MD heeft, is het daarmee eens. Biologen en ingenieurs hebben complementaire vaardigheden; ideeën stromen in beide richtingen, wat het werken op beide gebieden zo opwindend maakt, zegt ze: we zien veel vaak onverwachte voorbeelden van techniek die wetenschap mogelijk maakt door middel van gereedschapsontwikkeling, en wetenschap die door middel van techniek wordt vertaald in diagnostiek en therapie.
Hier zijn drie projecten aan het MIT die illustreren hoe het samenvoegen van techniek en biologie onderzoekers kan helpen kanker te begrijpen en uiteindelijk te genezen.
Evolutie van bottelen
Dane Wittrup is een eiwitingenieur. Hij neemt kankertherapieën en probeert ze beter te laten werken, met minder bijwerkingen, door een combinatie van geluk en design.
Wittrup maakt hoogwaardige antilichaamtherapieën die het immuunsysteem mobiliseren tegen kankercellen, die gedijen omdat het lichaam ze niet als kwaadaardig herkent. Klassieke chemotherapiemedicijnen zijn vergiften met ernstige bijwerkingen, zegt hij. Een antilichaameiwit daarentegen heeft over het algemeen minder bijwerkingen omdat het aan één bepaald doelwit bindt, zoals een tumorantigeen. Het immuunsysteem ziet dat [een cel] overal antistoffen heeft en reageert: 'Het is bedekt met antilichamen, dus ik ga het doden', zegt hij.
Om beter presterende eiwittherapieën te maken, gebruikt Wittrup wat gerichte evolutie wordt genoemd. Je bottelt de darwinistische evolutie en bepaalt zelf de overlevingsregels, zegt hij. Eerst maakt hij tientallen miljoenen gemuteerde versies van het gen voor een bepaald eiwit en brengt elk gen in een gistcel in. Vervolgens gebruikt hij verschillende screeningstechnieken om de gistcellen te identificeren die de beste versie van het eiwit bevatten. Dit kan het eiwit zijn dat het sterkst bindt aan een bepaald doelwit of het eiwit dat het meest stabiel is in een bepaald temperatuurbereik, naast vele andere mogelijkheden. Wittrup zegt dat eiwitingenieurs de gerichte evolutie hebben verfijnd tot het punt dat ze het kunnen gebruiken om alle eiwitten te maken die ze willen. Nu, in plaats van alleen te werken aan nieuwe hulpmiddelen voor het ontwerpen van eiwitten, gebruikt hij dergelijke hulpmiddelen om eiwitten te maken die kanker kunnen helpen behandelen.
Het ontwerpen van eiwitten is niet meer het moeilijkste, zegt hij. Wat moeilijker en interessanter is, is bepalen aan welke eiwitten moet worden gewerkt, wat ze doen en hoe.
Het simpelweg verbeteren van een van de belangrijke eigenschappen van een eiwit is vaak niet voldoende om de prestatie als medicijn te verbeteren. De meeste mensen zijn behoorlijk naïef over wat er nodig is om een medicijn krachtig te maken, zegt Wittrup. De naïeve benadering, waarvan hij zegt dat hij zich schuldig heeft gemaakt, is om therapeutische eiwitten alleen te testen op hoe sterk ze binden aan hun kankerdoelwit; maar zulke tests, zegt hij, veronderstellen dat affiniteit gelijk staat aan potentie. Ze worden volledig buiten de context uitgevoerd, in een druppel celkweekoplossing in een plastic plaat - buiten het lichaam, buiten de tumoren waar de cellen vandaan kwamen.
Wittrup leerde zijn les op de harde manier. Hij gebruikte gerichte evolutie in een poging om de prestaties van een antilichaam tegen carcino-embryonaal antigeen (CEA), een eiwit dat overvloedig aanwezig is op de oppervlakken van sommige tumoren, te verbeteren. Het CEA-bindende antilichaam waarmee hij begon valt van de cel en wordt uit het bloed gefilterd voordat het een sterke immuunrespons kan veroorzaken. Dus ontwikkelde hij een versie die veel sterker bindt aan eiwitten op het oppervlak van kankercellen. De bindingssterkte van zijn gemanipuleerde antilichaam was twee orden van grootte groter dan die van enig ander antilichaam dat destijds bekend was; in alle opzichten bleek het een groot succes. Maar toen hij het testte bij levende muizen met darmkanker bij de mens, werkte het niet beter dan het origineel. Hoe kan dit zo zijn?
Terugkerend naar de technische hulpmiddelen, pasten Wittrup en zijn afstudeerders wiskundige modellen aan die normaal worden gebruikt voor het bestuderen van industriële katalysatoren om de kinetiek van zijn CEA-bindende eiwit in tumoren te onderzoeken. Bij levende muizen werd het gemanipuleerde antilichaam nog steeds te snel verwijderd - in dit geval omdat het werd gerecycled voordat het tijd had om het centrum van een tumor te bereiken. Eiwitten gaan vrij snel door alle cellen, normaal en kankerachtig, en blijven over het algemeen slechts minuten of uren intact. Ze worden in kleinere stukjes gehakt, zodat ze kunnen worden hergebruikt in nieuwe eiwitten. Het maakt deel uit van het normale celonderhoud; net zoals je huis een vuilnisbelt zou zijn als je het afval nooit buiten zou zetten, zouden cellen overweldigd raken als ze elk molecuul zouden vasthouden dat ze ooit hebben gemaakt of opgenomen.
Zelfs als de band een week duurt, maakt het niet uit, zegt Wittrup. Het gaat allemaal naar de vuilophaaldienst.
Wittrup gebruikt zijn modellen en werkt samen met beeldvormingsspecialisten om de voortgang van zijn eiwit door levende muizen te volgen. Wittrup probeert nu het eiwit te modificeren zodat het te snel door de tumor zal diffunderen zodat tumorcellen het niet op tijd kunnen verwijderen. Maar het CEA-gerichte antilichaam is slechts een van de vele therapieën die hij ontwikkelt. Een andere is een veiligere versie van een toxisch medicijn voor nierkanker en melanoom, waaraan hij samenwerkt met een collega-professor van het Koch Institute, immunoloog Jianzhu Chen.
We weten niet alles over kanker, zegt Wittrup. Maar hij voegt eraan toe dat we genoeg weten om meer te doen om nieuwe therapieën te ontwikkelen. Gesproken als een ingenieur.
Cellen als systemen
Mensen zeggen dat kanker voortkomt uit een soort disregulatie van de celfunctie, zegt Douglas Lauffenburger, directeur van MIT's Biological Engineering Division en een aangesloten faculteitslid van het Koch Institute. Dus hij neemt een technische benadering van de vraag hoe celfuncties worden gereguleerd. Zijn antwoorden kunnen onderzoekers helpen voorspellen of een bepaald medicijn zal werken.
Het Human Genome Project heeft biologen tot de ongelukkige conclusie gebracht dat er geen eenvoudige verklaring is voor hoe genen op elkaar inwerken en hoe deze interacties ervoor zorgen dat cellen bewegen, groeien en sterven. In plaats daarvan, zegt Lauffenburger, waarschuwde het iedereen hoe complex dit zou worden. Onderzoekers hadden gehoopt ziekten, waaronder kanker, aan te pakken door ze te herleiden tot individuele eiwitten of genen die ze met een wondermiddel konden oplossen. Maar genoomanalyse suggereert dat celfuncties worden gereguleerd door veel genen, veel eiwitten die op elkaar inwerken.
Niet alleen lijkt elke celfunctie door veel genen te worden beïnvloed, maar onderzoekers denken nu dat elke bepaalde functie het resultaat kan zijn van veel verschillende moleculaire routes. Net zoals sommige vliegtuigen meer motoren hebben dan ze nodig hebben, hebben cellen redundantie ingebouwd. Als een medicijn interfereert met één eiwit dat een kankercel helpt te delen, kan de cel zijn toevlucht nemen tot vier of vijf meer wegen.
De complexiteit van deze regelgevende netwerken maakt het erg moeilijk om te voorspellen wat een medicijn gaat doen, zegt Lauffenburger. Dientengevolge is de ontwikkeling van geneesmiddelen een kwestie van vallen en opstaan - en uiterst inefficiënt en kostbaar. Onderzoekers testen talloze verbindingen om in te zoomen op die met belofte. Hoe eerder een ineffectieve verbinding uit de markt kan worden genomen, hoe lager de kosten van medicijnontwikkeling. Dus in een benadering die bekend staat als systeem- of netwerkbiologie, kijken Lauffenburger en anderen naar cellen als complexe systemen en bouwen ze computerprogramma's die grote hoeveelheden gegevens over biomoleculaire interacties kunnen verwerken. Lauffenburger brengt in kaart hoe eiwitten op elkaar inwerken en laat zien hoe deze interacties celfuncties, waaronder groei, beïnvloeden. Met dergelijke modellen hopen hij en anderen te voorspellen hoe medicijnen biochemisch de cellen zullen beïnvloeden en, op hun beurt, hoe ze de celfunctie zullen beïnvloeden.
Lauffenburger gebruikte deze benadering onlangs om het effect van een bepaald medicijn op epitheliale kankercellen te voorspellen, een klasse van cellen die cellen omvat die betrokken zijn bij kanker van de dikke darm, borst, baarmoederhals en huid. Het medicijn remt één pad dat celdood voorkomt. Deze route is actief in bijna alle epitheliale kankers, dus een onderzoeker die slechts één route tegelijk overweegt, zou verwachten dat het medicijn meerdere soorten kankercellen doodt. Maar het blijkt van niet. Hoewel het medicijn het sterftecijfer van darmkankercellen verhoogt, verhoogt het niet die van borst- of baarmoederhalskankercellen, die verschillende andere wegen hebben om op terug te vallen. Lauffenburger's kaarten van eiwitinteracties stelden vast hoe de som van vijf routes samenwerkt om celdood te beheersen, zegt hij.
Het is echter onduidelijk hoe breed toepasbaar de modellen van Lauffenburger zullen zijn. Hij vinkt de vele resterende vragen aan: zal een model van eiwitinteracties in een epitheliale kankercel veel aanpassingen nodig hebben voordat het kan worden toegepast op andere soorten kankercellen? Wat zijn de beste soorten metingen om in deze modellen te verwerken? En het allerbelangrijkste, kunnen de modellen onderzoekers helpen ontdekken waarom een medicijn voor sommige patiënten werkt en niet voor anderen? Hij werkt momenteel samen met de farmaceutische bedrijven Pfizer, AstraZeneca en Merrimack Pharmaceuticals om modellen te ontwikkelen voor gebruik bij het testen van nieuwe medicijnen.
Meer in het algemeen verandert het werk van Lauffenburger en andere netwerkbiologen de manier waarop biologen naar kanker kijken. Er is geen magisch molecuul, zegt Lauffenburger - geen eenvoudig, enkel doelwit om te identificeren dat de sleutel zal zijn tot de behandeling van de ziekte. Maar als we naar kankercellen kijken als complexe systemen die verkeerd zijn gegaan, en ons concentreren op wat hij de feitelijke activiteiten van hun eiwitten noemt, leidt dit tot een nieuw begrip van hoe de cellen werken.
Op afstand bestuurbare medicijnen
Tegenwoordig is de enige manier voor artsen om te verifiëren dat kankermedicijnen hun doelen bereiken, het uitvoeren van MRI-scans (magnetic resonance imaging) na weken van behandeling om te zien of de tumoren van patiënten zijn gekrompen. Sangeeta Bhatia, universitair hoofddocent elektrotechniek en computerwetenschappen bij de afdeling Gezondheidswetenschappen en Technologie en lid van het Koch Institute, ontwikkelt multifunctionele nanodeeltjes waarvan ze hoopt dat ze dit proces zullen verkorten, de bijwerkingen van chemotherapie zullen verminderen en de behandeling effectiever.
De verbindingen van Bhatia werken als nauwkeurige voertuigen voor medicijnafgifte en MRI-contrastmiddelen; ze richten zich op tumorbloedvaten en, eenmaal daar, trekken ze meer nanodeeltjes aan. Onlangs heeft ze een manier ontwikkeld om ze hun lading op commando te laten vrijgeven wanneer ze worden verwarmd door laagfrequente elektromagnetische golven die van buiten het lichaam worden toegepast.
De nanodeeltjes zijn ijzeroxidebolletjes gebonden aan tumorgerichte peptiden en DNA-strengen. Het DNA is op zijn beurt gebonden aan medicijnen zoals cisplatine, een middel voor chemotherapie. Wanneer de ijzeroxidekernen worden verwarmd door de radiofrequentiegolven (die de weefsels van het lichaam niet aantasten), smelt het DNA: de strengen van de dubbele helix scheiden zich, waardoor het medicijn vrijkomt.
De temperatuur waarbij een DNA-streng smelt, hangt af van de lengte van de streng, waardoor de nanodeeltjes nog veelzijdiger worden. Artsen kunnen een cocktail van deeltjes toedienen die zijn ontworpen om hun medicijnen bij verschillende temperaturen vrij te geven, en vervolgens meerdere doses achter elkaar activeren door verschillende radiofrequenties toe te passen. Bovendien hoeft de patiënt niet binnen te komen voor beeldvorming, chemotherapie en vervolgens herhaalde scans, zegt Bhatia. Omdat het ijzeroxide ook dienst doet als contrastmiddel, zouden MRI-scans die op het moment van de behandeling zijn toegediend, kunnen verifiëren dat een medicijn de tumor had bereikt waarop het zich richtte.
Ook andere groepen werken aan het gebruik van nanodeeltjes voor gerichte chemotherapie. Maar ofwel zijn hun technieken passief - de afgifte van medicijnen kan niet worden gecontroleerd, maar gebeurt in de loop van de tijd - of ze hebben niet erg goed gewerkt. Bhatia demonstreerde haar op afstand bestuurbare nanodeeltjes echter bij muizen waarin modeltumoren van gel waren geïmplanteerd. Radiofrequenties die van buiten de muizen werden toegepast, veroorzaakten de afgifte van modelgeneesmiddelen die het omliggende weefsel binnendrongen.
Bhatia werkt al jaren aan deze nanodeeltjes, in samenwerking met Erkki Ruoslahti, een biologieprofessor aan de Universiteit van Californië, Santa Barbara, die een expert is in de tumoromgeving, en met Michael Sailor, een scheikundeprofessor aan de Universiteit van Californië , San Diego.
Nu, in samenwerking met professor Phillip Sharp van het MIT Institute, hoopt ze de deeltjes te gebruiken om RNA-interferentietherapieën te leveren, die veelbelovend zijn maar hun potentieel nog moeten waarmaken. Bij RNA-interferentie belemmeren speciaal ontworpen RNA-sequenties de expressie van bepaalde genen. Bedrijven zoals Alnylam hopen het proces te kunnen gebruiken om ziektegenen therapeutisch af te sluiten, maar afgifte blijft een uiterst belangrijk probleem om op te lossen, zegt Sharp, een Nobelprijswinnende bioloog en medeoprichter van Alnylam. In de techniek waaraan Bhatia werkt, zouden de nanodeeltjes worden gebonden aan strengen RNA in plaats van DNA; in plaats van een medicijn te dragen, legt ze uit, zou het RNA zelf het medicijn zijn.
Bhatia zegt dat het grote voordeel van haar nanodeeltjes is dat ze detectie en therapie kunnen integreren. Artsen die diabetes en hartaandoeningen behandelen, kunnen al glucosepompen en defibrillatoren implanteren die niet alleen de behandeling toedienen, maar ook de resultaten monitoren en de behandeling indien nodig aanpassen. Evenzo hoopt Bhatia dat de nanodeeltjes artsen in staat zullen stellen sneller te beoordelen of chemotherapie werkt en deze aan te passen als dat niet het geval is - het verlichten van stress en het redden van levens.