500.000 VK vrijwilligers

Als deze inspanningen slagen, kunnen ze een revolutie teweegbrengen in de aard van het ontdekken van geneesmiddelen en medische behandeling. In de ultieme manifestatie van deze technologische droom is geen hypothese van ziekteveroorzaking nodig. Medische onderzoekers hoeven niet eerst te speculeren over welke biochemische routes erbij betrokken zijn of welke eiwitten de oorzaak zijn, wat de moeizame manier is waarop de geneeskunde nu vooruitgang boekt. In plaats daarvan zouden ze eenvoudig databases van genetische monsters en ziektegegevens vergelijken, waarbij ze gebruik maakten van geautomatiseerde datamining-operaties om de oorzakelijke genen en genvariaties op het werk te vinden. Bepaal de genen die individuen vatbaar maken voor ziekte en je hebt een idee van welke ziektemechanismen aan het werk zijn en hoe je ze kunt voorkomen of herstellen.

Hetzelfde soort onderzoek zou ook aanwijzingen geven over wat uw eigen medische toekomst voor u in petto heeft - met welke aandoeningen u min of meer te maken krijgt; welke behandelingen, geneesmiddelen of preventieve maatregelen het meest waarschijnlijk de ziekte zullen afweren of genezen; en misschien zelfs hoe u persoonlijk uw leven zou moeten leiden om de overlevingskans tot op hoge leeftijd te maximaliseren. Bent u bijvoorbeeld genetisch voorbestemd om dood te vallen door een hartaanval in uw jaren '50 of langzaam weg te sterven met hartfalen in uw jaren '90? Wordt borstkanker of de ziekte van Alzheimer jouw lot? Schizofrenie of depressie? Suikerziekte?

Dit streven is wat de geneticus van Stanford University, Neil Risch, bijvoorbeeld het eindspel van de menselijke genetica noemt. Het is beslist de beste keuze voor genetici om de genen te identificeren die een rol spelen bij de algemene kwalen van de mensheid. Als het werkt, zal het een nieuw tijdperk inluiden van op informatie gebaseerde gerichte zorg, waarin genetische profilering de risico's van ziektepredispositie van individuen zal identificeren en, als ziekte optreedt, het mogelijk zal maken om de therapie aan te passen op basis van de individuele behoeften van de patiënt, schreef hij. George Poste, voormalig hoofdwetenschapper voor SmithKline Beecham (nu GlaxoSmithKline), in het tijdschrift Nature. En zelfs als het zulke verheven doelen niet bereikt, kan het nog steeds een nieuw begrip opleveren van de aard van een veel voorkomende chronische ziekte.

In het jargon van de genetica is de zoektocht naar ziekteverwekkende genen een zoektocht naar het genotype dat het fenotype verklaart. Genotype is de individuele variaties in de drie miljard basenparen van DNA en de tienduizenden genen die we allemaal delen; het is onze werkelijke genetische samenstelling. Fenotype is hoe dat DNA zich fysiek manifesteert - in dit geval als de vatbaarheid voor ziekte, of de progressie van de ziekte, of de gevoeligheid van de ziekte zelf voor behandeling, die waarschijnlijk allemaal een genetische component hebben. Genotype gaat in een zwarte doos van menselijke biologie en fenotype komt naar buiten. Soms is dit verband tergend deterministisch, zoals bijvoorbeeld bij de ziekte van Huntington of cystische fibrose, waarbij een enkele mutatie in een enkel gen betekent dat u de ziekte heeft of krijgt. Bij de overgrote meerderheid van menselijke aandoeningen is het verband echter tergend vaag - zoals het is met persoonlijkheid of intelligentie of atletische uitmuntendheid of een ander complex kenmerk. Wanneer genetici het woord complex gebruiken, bedoelen ze dat meer dan één gen verantwoordelijk is voor de toestand van een individu, en waarschijnlijk heel wat.

De uitdaging voor de geneticus is, afhankelijk van hoe je het bekijkt, een signaal-ruisprobleem of een speld-in-een-hooibergprobleem. Met tienduizenden genen in de hooiberg van het menselijk genoom, hoe identificeer je die een of twee of tien die een rol spelen bij een bepaalde ziekte?

Hier komen grote gezinnen goed van pas. Omdat alle leden een gemeenschappelijke genetische erfenis delen, is het zeer waarschijnlijk dat elke ziekte die in de familie voorkomt, wordt veroorzaakt door dezelfde genen en dezelfde mutaties die door een verre voorouder in de genenpool van de familie zijn terechtgekomen. Als je een paar honderd familieleden kunt vinden met de ziekte en een paar honderd zonder, kun je er vrij zeker van zijn dat je uiteindelijk de mutatie zult vinden die aanwezig is in het DNA van de getroffen leden en afwezig is in het DNA van de gezonde. . Voor onderzoekers is dit veel eenvoudiger dan de situatie waarin de getroffenen geen verband houden, aangezien in dat geval de genetische oorzaken ook niet gerelateerd kunnen zijn, en de algehele variatie in het DNA zo verbijsterend is dat het signaal van eventuele ziekteverwekkende genen wordt overweldigd door de achtergrondgeluid van genetische variatie.

In het begin van de jaren tachtig wendden onderzoekers zich tot grote uitgebreide families en een technologie die bekend staat als koppelingsanalyse om systematisch te beginnen met zoeken naar ziektedragende genen. Door het patroon van ziektevererving in grote families te volgen en de aanwezigheid van de ziekte te koppelen aan bekende genetische markers - lange regio's, bijvoorbeeld, waarin de DNA-letters A en C elkaar herhaaldelijk afwisselen, konden genetici eerst het ziekteverwekkende gen lokaliseren naar een specifiek chromosoom of specifiek chromosomaal gebied. Ze zouden dan een techniek gebruiken die positioneel klonen wordt genoemd om het nabijgelegen DNA te doorzoeken op de genen en uiteindelijk een bepaalde spelfout te identificeren die tot ziekte leidde. De technieken zijn ontwikkeld in een spectaculaire reeks ontdekkingen, zegt MIT-geneticus David Altshuler.

Maar het succes kwam niet gemakkelijk. Nancy Wexler, bijvoorbeeld, begon haar zoektocht naar de ZvH in 1979. In 1983 had haar collega James Gusella van de Harvard Medical School, met behulp van bloedmonsters uit Venezuela, de positie van het gen van de ZvH verkleind tot een kort puntje van chromosoom vier dat slechts een miljoen basenparen lang. Het duurde nog eens 10 jaar om het gen op het werk te identificeren en de kritieke mutatie vast te stellen.

Sindsdien hebben genetici honderden ziekteverwekkende genen geïdentificeerd, met behulp van steeds snellere methoden voor het testen van DNA-monsters, steeds snellere computers en een nieuwe generatie software om DNA-variaties te vergelijken en te contrasteren. Het enige voorbehoud bij deze opmerkelijke prestatie is dat vrijwel elk geïdentificeerd gen, op enkele uitzonderingen na, betrekking heeft op een ziekte die wordt veroorzaakt door een enkel gen en een enkele mutatie. Dit zijn zeldzame ziekten - zoals de ziekte van Huntington of cystische fibrose - omdat de evolutie er sterk tegen selecteert. Toen genetici dezelfde technieken gebruikten om de genetische oorzaken van veelvoorkomende chronische ziekten zoals hartaandoeningen en kanker te zoeken, was succes aanzienlijk moeilijker te verkrijgen.

Dat deze veel voorkomende ziekten een zekere erfelijkheid hebben, valt niet te ontkennen. Maar het laatste decennium van overwegend negatieve studies is overtuigend bewijs dat de onderliggende genetica inderdaad complex is. Het kan de interactie zijn van twee of drie genen en genvarianten die een individu vatbaar maken voor een specifieke chronische ziekte. Het kan aanzienlijk meer zijn, elk met een klein effect op de kans om de ziekte op te lopen of de uiteindelijke uitkomst.

Deze complexiteit maakt het zoeken naar genen voor chronische ziekten extreem moeilijk. Als de impact van een gen zo klein is, zeg vijf procent in tegenstelling tot de 100 procent van het Huntington-gen, dan wordt het volgen van de verbinding via de zwarte doos veel moeilijker te midden van het lawaai van omgevingsfactoren en andere genen. Je bent misschien op zoek naar een combinatie van drie of 10 of 100 genen, legt Altshuler uit, die elk meerdere mutaties kunnen bevatten die de ziekte kunnen beïnvloeden, en die allemaal samenwerken met de omgeving en misschien willekeur of het lot. Dus de correlaties zullen veel, veel zwakker zijn. Het betekent dat je verschillende tools nodig hebt om de zoekopdracht te verbeteren. Het betekent vooral dat je naar veel mensen moet kijken. Stel je voor dat één gen de ziekte veroorzaakt; je zou naar slechts vijf of tien gezinnen kunnen kijken, elk met veel mensen, en de correlatie kunnen ontdekken. De aantallen hoeven niet zo groot te zijn om een ​​overtuigende zaak te maken. Als geen enkel gen of mutatie meer dan vijf of tien procent van de ziekte kan verklaren, heb je honderden of duizenden mensen nodig.

Inderdaad, het oplossen van de puzzel zou waarschijnlijk onmogelijk zijn zonder de recente ontwikkelingen in de computer- en laboratoriumtechnologieën die worden gebruikt om de genotypen van individuen te bepalen. Bovendien biedt het Human Genome Project nu een kaart van de volledige drie miljard basenparen die het menselijk genoom vormen. Een noodzakelijke stap, zegt Altshuler, is om te weten wat de genen zijn en om zeer snelle en efficiënte hulpmiddelen te hebben om variaties te vinden en te vragen of deze variatie correleert met een ziekte? Nu biedt het Human Genome Project een lijst van alle genen, en dat is fundamenteel empowerment. Zelfs in het vorige paradigma, waar de ziekte, zoals die van Huntington, werd veroorzaakt door één enkel gen met grote impact, moest je alle genen in de lokale regio vinden, ze karakteriseren en uitzoeken welke de variatie heeft. Daar zou een leger mensen voor nodig zijn. Het Human Genome Project is langsgekomen en heeft veel van dat werk vooraf gedaan.

Voor de farmaceutische industrie, genetici en durfkapitalisten is de directe uitdaging om een ​​populatie te vinden die voldoende aantallen ziekteslachtoffers zal opleveren, de klinische gegevens die nodig zijn om de ziekte nauwkeurig te identificeren en de mogelijkheid om DNA-monsters te nemen van alle betrokkenen. Het kiezen van de juiste populatie is een keuze van afwegingen. Hoe groter de populatie, hoe groter de steekproefomvang en hoe beter de statistieken, maar hoe moeilijker en duurder het wordt om nauwkeurige klinische gegevens te verkrijgen. Grote uitgebreide families zullen waarschijnlijk zeer vergelijkbare ziekteveroorzakende genotypen delen, wat het gemakkelijker maakt om de relevante genen te identificeren, maar die mutaties of genvarianten kunnen specifiek zijn voor de familie en zeldzaam in andere populaties.

Het streven naar het juiste evenwicht tussen deze afwegingen heeft groepen geleid tot verschillende strategieën voor het opzetten en exploiteren van de informatie in grote medische databases. In tegenstelling tot Newfound Genomics zijn sommigen terughoudend om naar nauw verwante populaties te kijken. Genomics Collaborative, gevestigd in Cambridge, MA, werft bijvoorbeeld artsen en laat hen patiënten per ziekte invoeren. Dit netwerk groeit elke maand met 7.000 nieuwe patiënten, zegt CEO Michael Pellini. Uiteindelijk, zegt hij, hoopt het bedrijf genotype- en fenotypegegevens te hebben van een half miljoen patiënten, die grote heterogene populaties vertegenwoordigen.

Dit soort populatie, zo stelt Pellini, zal associaties tussen genen en ziekten opleveren - en de diagnostiek en geneesmiddelen die daaruit kunnen voortkomen - met een toepasbaarheid op grote, diverse populaties. Pellini citeert BRCA1, een van de twee genen die verband houden met familiale borstkanker. Toen het gen voor het eerst werd geïdentificeerd, zegt hij, dachten mensen dat het betrokken zou zijn bij een zeer groot aantal vrouwen met borstkanker. Toen follow-upstudies werden uitgevoerd om die associatie te valideren, realiseerde men zich dat BRCA1 daadwerkelijk betrokken is bij minder dan 10 procent van de vrouwen met borstkanker. Een van de redenen die zich hebben voorgedaan is dat de onderzoekers begonnen met kleine studies en met homogene populaties. Denk er over na. Als je een diagnose ontwikkelt die gebaseerd is op één populatie, weet je één ding: het is representatief voor die ene populatie. Je hebt geen idee of het representatief is voor andere populaties. Ons doel is om met de diagnostiek te komen die eigenlijk representatief is voor een zeer brede populatie, en uiteindelijk om therapieën te ontwikkelen met exact dezelfde grondgedachte.

Bij GlaxoSmithKline is de werkfilosofie van Allen Roses, die aan het hoofd staat van het geneticaprogramma, om de ziekten te kiezen, de wereldexperts over die ziekten te rekruteren en de experts vervolgens de patiënten te laten rekruteren, eerst uit families met een voorgeschiedenis van de ziekte, en dan van wat in het jargon bekend staat als sporadische gevallen - die geïsoleerde gevallen zonder familiegeschiedenis. GlaxoSmithKline bouwt acht klinisch genetische netwerken, elk voor een andere chronische ziekte, en Roses schat dat elk netwerk de eerste drie jaar $ 8 miljoen zal kosten. Het is niet goedkoop, zegt hij. Het is geen hoge doorvoer om de gegevens patiënt voor patiënt, familie voor familie, controle voor controle op te werken. Het is het deel van de studie dat geen enkele technologie kan omzeilen. Het is het langzaamste deel. Maar wat je eruit haalt, als je er moeite voor doet, zijn de polymorfismen [specifieke genvariaties] van specifieke genen die niet 'zou kunnen zijn', niet 'zou kunnen zijn', niet 'we geloven' - maar klinisch geassocieerd met de ziekte.

Ondanks het optimisme heeft de opkomst van populatiegenomica het potentieel om verstrikt te raken in twee verschillende controverses: de ene ethisch en de andere wetenschappelijk. Het ethische debat ontstond drie jaar geleden, toen Kari Stefansson, voormalig neurologieprofessor van Harvard University, $ 12 miljoen aan durfkapitaal verzamelde en terugkeerde naar zijn geboorteland IJsland om deCODE-genetica te lanceren, met de droom IJslands DNA te ontginnen voor ziekteverwekkende genen.

Voor Stefansson vertegenwoordigt de IJslandse bevolking een onvergelijkbare genetische hulpbron. Vrijwel alle 280.000 inwoners stammen af ​​van de Vikingen die eind negende eeuw landden. En deze ingeteelde populatie wordt geleverd met uitstekende medische dossiers vanaf 1915. Als gevolg daarvan vertegenwoordigt IJsland een populatie waarin het vinden van onderliggende ziekteverwekkende genen zo eenvoudig moet zijn als mogelijk is. Het potentieel op het gebied van nieuwe medicijnen is inderdaad zo groot dat deCODE in februari 1998 een deal sloot met de Zwitserse farmaceutische gigant Roche die in vijf jaar tijd 200 miljoen dollar waard zou kunnen zijn.

De controverse brak echter uit in het voorjaar van 1998 toen het millennium-oude IJslandse parlement een wetsvoorstel in overweging nam dat deCODE het recht zou verlenen om een ​​nationale database met gezondheidsgegevens van de hele IJslandse bevolking te bouwen. Het wetsvoorstel gaf deCODE een exclusieve licentie van 12 jaar om de database te beheren en toegang te verkopen aan derden, waaronder alle andere wetenschappers die de records zouden willen gebruiken.

De rekening werd op de IJslandse gemeenschap gericht als een bliksemschicht uit de heldere hemel, zegt Einar Arnason, een populatiegeneticus en evolutiebioloog aan de Universiteit van IJsland. Arnason is ook vice-voorzitter van Mannvernd, de Association of Icelanders for Ethics in Science and Medicine, die werd opgericht om zich tegen het wetsvoorstel te verzetten. Terwijl de wet in december 1998 door het IJslandse parlement werd aangenomen, betwist Mannvernd de grondwettelijkheid ervan en rekent hij tot zijn bondgenoten de IJslandse Medische Vereniging en een aanzienlijk deel van de artsen van het land.

Critici van DeCODE hebben het op verschillende ethische fronten aangevallen en ervan beschuldigd het IJslandse publiek te hebben misleid; spelen op IJslands patriottisme en nationaal eigenbelang, wanneer het bedrijf is opgericht in Delaware en bijna uitsluitend wordt ondersteund door Amerikaanse investeerders; en, zoals de geneticus Richard Lewontin van Harvard University schreef in de New York Times, de gezondheid en genetische status van de hele bevolking omzetten in een hulpmiddel voor de winst van een enkele onderneming.

De specifieke kritiek is drievoudig: ten eerste, dat deCODE de exclusieve rechten zal hebben op de gegevens in de database met gezondheidsdossiers, terwijl andere wetenschappers, zelfs IJslandse, zich zullen moeten inkopen; ten tweede dat het bedrijf mogelijk niet in staat is om de privacy van personen van wie de gegevens in de database terechtkomen adequaat te beschermen; en ten derde, en meest controversieel, dat de deCODE-database werkt op basis van veronderstelde toestemming in plaats van geïnformeerde toestemming. Met andere woorden, in plaats van individuen vooraf te vragen of ze willen deelnemen, heeft deCODE recht op de administratie van iedereen die zich niet afmeldt door een formulier in te vullen en naar de juiste autoriteiten te sturen.

De deCODE imbroglio heeft de ethische kwestie bijna in zijn eentje tot een primaire focus gemaakt in het opkomende gebied van populatiegenomica. Zoals medisch ethici zoals Henry Greely, professor in de rechten van Stanford opmerken, is genetisch onderzoek opgegroeid met familiestudies, waarbij de betrokken families een duidelijke prikkel hebben om deel te nemen. Ze willen iets vinden om zichzelf, hun kinderen en hun kleinkinderen te helpen, zegt hij. Ze maken zich geen zorgen over wie geld verdient, en ze krijgen een heel hechte relatie met de genetici. Nu het onderzoek zich verplaatst naar hele populaties, zegt Greely, hebben onderzoekers geen enkel contact met enen en nullen of misschien een klein beetje geëxtraheerd DNA. Zaken als of deelnemers wel of niet geïnformeerd moeten worden over bevindingen die direct betrekking hebben op hun eigen gezondheid, en zelfs of zij er financieel voordeel bij hebben, moeten vooraf zorgvuldig worden uitgewerkt.

Als er niets anders is, heeft de voortdurende deCODE-controverse de andere spelers in populatiegenomica ertoe aangezet hun ethiekbeleid uit te bazuinen - en hoe ze verschillen van deCODE's. UmanGenomics, bijvoorbeeld, werd in 1999 opgericht om de genetische informatie op de markt te brengen van een 15-jarige bank van biologische monsters die zijn genomen van het grootste deel van de bevolking van het graafschap Vterbotten in het noorden van Zweden. Sune Rosell, een voormalig farmacoloog van het Karolinska Institute en nu president van UmanGenomics, legt uit dat er drie niveaus van geïnformeerde toestemming betrokken zijn bij het streven, van het individuele niveau (een formulier voor geïnformeerde toestemming wordt ondertekend voordat iemand bloedmonsters doneert) tot een maatschappelijk niveau (alle projecten moeten worden goedgekeurd door een regionale ethische raad) en op gemeenschapsniveau (vertegenwoordigers van de provincie zitten in het bestuur van de onderneming). Bovendien, zegt Rosell, is het bedrijf in privébezit, maar is 51 procent van de aandelen in handen van de provincie en de plaatselijke universiteit van Umea.

In Groot-Brittannië zijn de Wellcome Trust en de medische onderzoeksraad van de overheid van plan om de U.K. Population Biomedical Collection te creëren om DNA-monsters, medische dossiers en levensstijldetails van 500.000 vrijwilligers te koppelen. Het project is goedgekeurd voor financiering, maar het enige belangrijke werk tot nu toe, zegt projectleider Tom Meade, die ook leiding geeft aan de afdeling epidemiologie en medische zorg van de Medical Research Council, was veel openbare raadpleging over alle kwesties van geruststellende mensen over vertrouwelijkheid en het verkrijgen van geïnformeerde toestemming. En ervoor zorgen dat mensen begrijpen waar dit allemaal over gaat.

In de Verenigde Staten heeft de publieke oppositie al minstens één onderneming tot zinken gebracht. Boston University, die de beroemde Framingham Heart Study runt, heeft onlangs Framingham Genomic Medicine opgericht, een particulier bedrijf ( zien Medische dossiers, Inc ., TR juli / augustus 2000 ); het plan was om een ​​database te genereren die 52 jaar aan minutieus gedetailleerde medische dossiers van de Framingham Heart Study koppelde aan genotypegegevens, die de Framingham-onderzoekers eind jaren tachtig begonnen te verzamelen. Het bedrijf hoopte vervolgens de toegang tot de database op de markt te brengen als een hulpmiddel voor farmaceutische bedrijven en andere academici. In december 2000 besloot de universiteit echter het bedrijf te vermoorden toen het geen vooruitgang kon boeken met de ethische kwesties, met name het feit dat de studie decennialang werd gefinancierd door de federale overheid en dat academici altijd toegang hadden tot de informatie gratis.

Naast de ingewikkelde ethische kwesties, is de wetenschappelijke controverse eenvoudig: een debat tussen optimisten en pessimisten, waarbij het grootste deel van de gemeenschap ergens tussenin valt. De pessimisten stellen dat het onwaarschijnlijk is dat de genetische aard van chronische ziekten, of het nu astma, hartaandoeningen of diabetes is, eenvoudig genoeg zal zijn om door associatiestudies op te helderen. En als het aantal genen groot is en het effect van elk gen klein is, of als meerdere genen vergelijkbare eigenschappen verlenen, bijvoorbeeld weerstand tegen hartaandoeningen of kanker, dan zullen de onderzoeken waarschijnlijk weinig of niets echts opleveren, of, in ieder geval niets echts en nuttigs.

De optimisten daarentegen wedden dat twee of drie of een handvol genen een voldoende grote rol spelen bij veel chronische ziekten dat het onderzoek ze zal vinden. Zelfs optimisten erkennen echter dat voor populatiestudies om ziekteverwekkende genen te vinden, het aantal genen dat verantwoordelijk is voor de gevoeligheid voor een bepaalde veelvoorkomende ziekte relatief laag moet zijn. (Hoewel waar er maar één is, zouden de familiestudies tot nu toe het moeten hebben opgegraven.) Hoeveel meer dan één is de vraag. Er is veel ruimte tussen één en oneindig, zegt Stanford's Risch.

En hoe verder van één het antwoord ligt, hoe minder succesvol deze associatiestudies zullen zijn. Zoals Risch opmerkt, is de enige manier om erachter te komen welke kant gelijk heeft, het wetenschappelijk onderzoek te doen waarop genomics-bedrijven wedden. Ik weet niet wat we op het gebied van menselijke genetica nog meer kunnen doen om genen voor veelvoorkomende ziekten te vinden, zegt Risch. De meeste mensen geloven dat er een genetische component is voor deze ziekten. Als het te veel genen blijken te zijn, en de effecten zijn te bescheiden, dan is dat de dood. Maar er is op dit moment geen manier om het te weten, en ik zie geen reden om niet optimistisch te zijn. Dit is in het geheel niet uitgespeeld, in geen enkel opzicht van de verbeelding.