211service.com
'Verborgen' effecten van medicijnen vinden
Onderzoekers hebben een screeningtool ontwikkeld om onverwachte effecten van medicijnen op levende cellen te ontdekken. Het zou een betere manier kunnen zijn om zowel mogelijke bijwerkingen van als toepassingen voor nieuwe medicijnen te identificeren - en de serendipiteit uit het proces van medicijnontdekking te halen.
Gepubliceerd in het huidige nummer van het tijdschrift Natuur Chemische Biologie , de nieuwe tool combineert moderne chemische screeningstechnieken met computeranalyse. Door het te gebruiken, zouden farmaceutische bedrijven een vroeg momentopname kunnen krijgen van het potentiële gebruik en de mogelijke bijwerkingen van bepaalde medicijnen, zegt Stephen Michnick, hoofd van een laboratorium bij de afdeling Biochemie aan de Universiteit van Montreal. Michnick, een van de belangrijkste onderzoekers van het project, ontwikkelde de techniek samen met John Westwick, president en Chief Scientific Officer bij Odyssey Thera in San Ramon CA, dat gespecialiseerd is in het gebruik van massa-screeningstechnieken bij het ontdekken van geneesmiddelen.
De meeste medicijnen werken door interactie met doeleiwitten om hun effect op biochemische routes in cellen te beïnvloeden. Maar omdat deze routes en hun interacties complex zijn, kan een medicijn vaak bijwerkingen - gunstig of giftig. Om deze effecten op te sporen, worden medicijnen tegenwoordig meestal één doeleiwit per keer gescreend, zegt Graeme Milligan, een moleculair farmacoloog aan het Institute of Biomedical and Life Sciences, University of Glasgow. Hoewel het werkt, kan deze aanpak kostbaar zijn voor de farmaceutische industrie. Potentieel toxische en off-target effecten worden over het algemeen pas in een later stadium ontdekt, zegt hij, nadat er veel tijd, geld en moeite aan is besteed.
In plaats daarvan, door meer dan 100 bekende medicijnen te profileren en te vergelijken, toonde dit laatste onderzoek aan dat veel medicijnen konden worden gegroepeerd op basis van de manier waarop ze cellen beïnvloedden - in plaats van op hun structuur of de eiwitten waarop ze zich richtten. Met behulp van deze methodologie hebben de onderzoekers bijvoorbeeld het antidepressivum sertraline geprofileerd, wat aantoont dat het profiel voor bepaalde biochemische routes vergelijkbaar was met dat van veel geneesmiddelen tegen kanker, zegt Michnick.
Het onderzoek analyseerde de manier waarop individuele eiwitparen interageren in gezonde gekweekte cellen, door de introductie van technische eiwitten die aan elk paar zouden binden en gloeien wanneer ze interageren. De wetenschappers konden vervolgens geautomatiseerde screeningtechnieken gebruiken om deze interacties te meten en waar in de cel ze plaatsvonden.
Door de normale reacties van deze eiwitparen te vergelijken met die welke aan een bepaald medicijn zijn blootgesteld, bouwden ze een beeld op van hoe dat medicijn de stadia van elke biochemische route beïnvloedde. De onderzoekers gebruikten vervolgens een eenvoudig computermodel om de medicijnen te categoriseren op basis van hoe ze deze routes beïnvloedden. Hierdoor konden ze het algehele effect van elk van deze bestaande geneesmiddelen op cellen vergelijken en uiteindelijk voorspellen. Zo bleken vier bestaande geneesmiddelen die momenteel niet voor de behandeling van kanker worden gebruikt, gegroepeerd te zijn met kankerremmende geneesmiddelen, wat suggereert dat ze vergelijkbare effecten hadden op het remmen van kankergroei, wat later werd geverifieerd.
Hoewel de paden die in dit experiment werden gebruikt, gericht waren op therapieën tegen kanker, is het mogelijk om te screenen op andere effecten, zegt Michnick. Door profielen van toxines en bekende mislukte medicijnen uit te voeren, moet het mogelijk zijn om andere bekende en onbekende effecten te vinden.
Dit hele proces lijkt veel op het maken van functionele vingerafdrukken van medicijnen, zegt Jim Wells, een biochemicus bij de afdeling Farmaceutische Chemie van de Universiteit van Californië, San Francisco, en president van Sunesis Pharmaceuticals. Bovendien worden dergelijke computationele analysetechnieken steeds populairder, zegt Stephen Muggleton, hoofd van het Computational Bioinformatics Laboratory aan het Imperial College London. Hoewel computeralgoritmen al tientallen jaren worden gebruikt bij het ontdekken van medicijnen, zegt hij, zijn het vooral statistische technieken geweest. En meer recentelijk is er een beweging geweest in de richting van meer geavanceerde manieren om specifieke eiwitinteracties aan te pakken.
Michnick is het ermee eens dat zijn techniek verschillende bestaande tools omvat. Het unieke aan deze aanpak is dat we het op levende cellen doen, zegt hij. Dit heeft een voordeel ten opzichte van tests op geïsoleerde eiwitten: het is mogelijk om niet alleen de snelheid van een reactie te identificeren, maar ook waar deze in een cel kan optreden. Weten of interacties dicht bij de kern of het celmembraan plaatsvinden, kan helpen om de betrokken mechanismen te verduidelijken, zegt hij, en uiteindelijk het proces van medicijnontdekking te verbeteren.