Voorspellingen van genetisch lot zijn nu een stuk nauwkeuriger geworden

Op DNA gebaseerde polygene scores worden steeds beter in het voorspellen van intelligentie, risico's voor veelvoorkomende ziekten en meer. Door

• Antonio Regalado archiefpagina

21 februari 2018

SELman-ontwerp

Als Amit Khera uitlegt hoe hij ziekte voorspelt, raken de handen van de jonge cardioloog de lucht en rangschikt hij denkbeeldige kolommen met mensen: 30.000 mensen die hier een hartaanval hebben gehad, 100.000 gezonde controles daar.

Er zijn nog nooit gegevens beschikbaar geweest over de genen van zoveel mensen als vandaag. En die schat aan informatie stelt onderzoekers in staat te raden hoe groot de kans is dat iemand veelvoorkomende ziekten zoals diabetes, artritis, verstopte slagaders en depressie krijgt.

Dit verhaal maakte deel uit van ons nummer van maart 2018

• Zie de rest van het nummer
• Abonneren

Artsen testen al op zeldzame, dodelijke mutaties in individuele genen. Denk aan de BRCA borstkanker gen. Of de eenletterige mutatie die sikkelcelanemie veroorzaakt. Maar zulke één-op-één verbindingen tussen een mutatie en een ziekte - het gen voor X - komen niet voor bij de meest voorkomende aandoeningen. In plaats daarvan hebben deze complexe oorzaken, die tot voor kort ongrijpbaar waren.

Hier is de doorbraak: een nieuwe manier om je kans op een ernstige ziekte te raden aan de hand van je DNA. Enige nadelen? Zeker weten. De technologie zou kunnen leiden tot een samenleving waarin mensen genetische cijfers krijgen bij de geboorte.

De dag dat ik hem bezocht, construeerde Khera wat een polygene score wordt genoemd - poly omdat zijn berekeningen duizenden genen omvatten, niet slechts één. Deze specifieke score voorspelde de kans van een persoon om atriale fibrillatie of een onregelmatige hartslag te ontwikkelen. Het is een veel voorkomende aandoening, maar wordt vaak pas gediagnosticeerd nadat iemand met een beroerte naar de eerste hulp is gebracht.

Khera wees naar zijn scherm. Daar verschenen zevencijferige nummers, die elk een anonieme DNA-donor vertegenwoordigen, naast hun scores. De uitbijters hadden een risico dat vier keer zo hoog was als het gemiddelde.

Khera, die werkt in het laboratorium van hartarts en genenjager Sekar Kathiresan aan het Broad Institute, in Cambridge, Massachusetts, zegt dat de nieuwe scores nu evenveel risico op ziekte kunnen identificeren als de zeldzame genetische gebreken waar artsen tot nu toe mee bezig waren.

Cardioloog Amit Khera maakt deel uit van een team van het Broad Institute dat ziektes voorspelt op basis van DNA. SIMON SIMARD

Waar ik dit zie, is dat je op jonge leeftijd in principe een rapport krijgt, zegt Khera. En het zal zeggen voor deze 10 ziekten, hier is je score. U zit in het 90e percentiel voor hartaandoeningen, 50e voor borstkanker en de laagste 10 procent voor diabetes.

Dergelijke uitgebreide rapportkaarten worden nog niet uitgedeeld, maar de wetenschap om ze te maken is er. Door zich te verdiepen in gigantische databases zoals de UK Biobank, die het DNA verzamelt en de medische dossiers van zo'n 500.000 Britten bewaart, gluren genetici in de levens van meer mensen en ontdekken ze verbanden tussen hun genomen en hun ziekten, persoonlijkheden en zelfs gewoonten. Bij de laatste jacht op genen, voor de oorzaken van slapeloosheid, waren een recordaantal van 1.310.010 mensen betrokken.

De enorme hoeveelheid materiaal stelt wetenschappers als Khera in staat om te zien hoe complexe patronen van genetische varianten verband houden met vele ziekten en eigenschappen. Dergelijke patronen waren verborgen in eerdere, beperktere onderzoeken, maar nu werpt de zoektocht naar steeds kleinere signalen in steeds grotere gegevens zijn vruchten af. Geef Khera de eenvoudigste uitlezing van je genoom - het soort dat is gemaakt met een DNA-leeschip van $ 100 ter grootte van een theaterkaartje - en hij kan je kwetsbaarheden en sterke punten optellen, net zoals je zou doen in een grootboek.

Dergelijke voorspellingen, die aanvankelijk een schot in de roos waren, worden steeds nauwkeuriger. Een vorig jaar beschreven test kan de lengte van een persoon tot op vier centimeter schatten, op basis van 20.000 verschillende DNA-letters in een genoom. Naarmate de voorspellingstechnologie verbetert, wordt verwacht dat een stroom van tests de markt zal bereiken. Doktoren in Californië testen een iPhone-app dat, als u uw genetische gegevens uploadt, uw risico op coronaire hartziekte voorspelt. Een commerciële test die in september door Myriad Genetics werd gelanceerd, schat de kans op borstkanker van elke vrouw met een Europese achtergrond, niet alleen van de weinigen die gebroken versies van de BRCA gen. Sharon Briggs, een senior wetenschapper bij Helix, die een online winkel voor DNA-tests exploiteert, zegt dat de meeste van deze producten binnen drie jaar risicoscores zullen gebruiken.

Het is niet dat de scores nieuw zijn, zegt Briggs. Het is dat ze veel beter worden. Er zijn meer gegevens.

Kleine invloeden

Toen ze tien jaar geleden de eerste moderne zoektocht naar genen lanceerden, na de voltooiing van het Human Genome Project, hoopten medische onderzoekers nog steeds dat een paar grote genetische boosdoeners veelvoorkomende ziekten zoals diabetes zouden verklaren. Ik verwacht dat er ongeveer 12 genen betrokken zijn [bij diabetes], en dat ze allemaal zullen worden ontdekt in de komende twee jaar, Francis Collins, nu het hoofd van de Amerikaanse National Institutes of Health en een van de leidende spelers in het sequensen van de menselijke genoom, vol vertrouwen verklaard in 2006.

Als dat waar was gebleken, zou de kleine lijst met genen medicijnontwerpers duidelijke, tastbare doelen hebben opgeleverd. Dat zou gemakkelijk de hele onderneming, gefinancierd met honderden miljoenen Amerikaanse belastingdollars, hebben gerechtvaardigd. In het geval van enkele ziekten, zoals maculaire degeneratie, wierpen de zoekopdrachten hun vruchten af. Maar meestal trokken genetici lege netten binnen. tegen 2009 collins en anderen begonnen somber te praten over de ontbrekende erfelijkheidsgraad.

Waar waren de ziekteverwekkende genen? Overal, zo blijkt. En in 2014 waren genetische studies eindelijk groot genoeg om het te bewijzen. Aangezien het aantal mensen met diabetes dat deelnam aan de onderzoeken naar genen, steeg van 661 naar 10,128 naar 81.412 , kwamen de hits binnen. In plaats van 12 genen, weten we nu, wordt diabetes type 2 beïnvloed door ten minste 400 locaties in ons DNA, en waarschijnlijk nog veel meer, elk met slechts een klein, moeilijk te detecteren effect.

Voor wetenschappers die op zoek zijn naar de ultieme oorzaak van veelvoorkomende ziekten, is dat een enorme teleurstelling. Als de oorzaken van diabetes, depressie of schizofrenie als zoveel poedersuiker rond het genoom worden gestrooid, betekent dit dat we ze nog lang niet begrijpen of genezen. Niemand wilde dat dit het antwoord zou zijn, zegt Mark Daly, een geneticus bij het Broad Institute. Maar het is wat het is.

Hoewel de verstrooide aard van overerving de ziekte misschien moeilijk te begrijpen maakt, maken dezelfde gegevens het veel gemakkelijker te voorspellen. Om hun modellen te maken, gebruiken Khera en Kathiresan 6,6 miljoen posities in het genoom van een persoon. Elke positie is een enkele DNA-letter. Het kan een A zijn voor jou en een G voor mij. Uit grote genetische studies kan Khera nu opzoeken hoeveel meer kans een persoon met een G in die positie heeft om een ​​hartaanval te krijgen. Misschien verhoogt het de kansen met 0,1 procent. Dat is een verwaarloosbaar bedrag. Misschien verkleint een G in een andere positie het risico met 0,2 procent. Maar als je alle kleine genetische invloeden bij elkaar optelt, kan het effect aanzienlijk worden.

Toen ze bijvoorbeeld een voorspeller voor coronaire hartziekten ontwikkelden, ontdekte het team van Kathiresan dat de mensen waarvan het voorspelde dat ze het hoogste risico hadden, de bovenste 2,5 procent, vier keer de gemiddelde kans hadden om verstopte slagaders te ontwikkelen. Dat is ongeveer gelijk aan het risico op verstopte slagaders veroorzaakt door familiale hypercholesterolemie, een aandoening die wordt gekenmerkt door torenhoge cholesterolwaarden en wordt veroorzaakt door een enkel kritisch gen. Als artsen zich daar zorgen over maken - en dat doen ze - waarom zouden ze dan niet ook aandacht besteden aan de hoge scores van genomische risico's?

Dat heeft me overtuigd, zegt Kathiresan. En het aantal mensen wiens genoomvoorspellingen een rode waarschuwing geven, zal ook veel groter zijn. Familiaire cholesterolemie treft slechts ongeveer één op de 250 mensen. Genoomscores zouden volgens hem ongeveer acht keer zoveel mensen met een hoog risico op hartaandoeningen identificeren.

Waar hij nog niet zeker van is, zegt Kathiresan, is hoe mensen de nieuwe risico-informatie in handen kunnen krijgen. Hij heeft overwogen een app te lanceren of het statistische model te verkopen aan een diagnosebedrijf. Iedereen wil zijn score halen. Iedereen vraagt ​​waar het product voor hartziekten is, zegt hij. Ik zeg ze, we werken eraan.

Hartziekte is in sommige opzichten een best-case scenario voor het gebruik van risicoscores. Dat komt omdat u uw reële risico kunt veranderen, bijvoorbeeld door een dieet te volgen of een cholesterolverlagende statinepil te nemen. Bovendien vormen waarschijnlijkheden al een groot deel van de hartgeneeskunde. Khera, die eenmaal per week een witte jas aantrekt om patiënten in het Massachusetts General Hospital te behandelen, gebruikt een combinatie van iemands leeftijd, gewicht, cholesterolgehalte en gewoonten zoals roken om de kans op een hartaanval in de komende 10 jaar te raden. Nu kunnen genetische scores aan die modellen worden toegevoegd, waardoor ze nauwkeuriger worden.

Genetische studies worden krachtiger naarmate er meer mensen bij betrokken zijn. Hier zoekt een robot op rails tussen bevroren DNA-monsters die zijn geschonken door 500.000 Britse vrijwilligers als onderdeel van de UK Biobank. Britse biobank

Het krachtige aan DNA-voorspellingen is dat ze op elk moment van het leven meetbaar zijn, in tegenstelling tot de meeste risicofactoren. Als je een stel 18-jarigen op een rij zet, geen van hen heeft een hoog cholesterolgehalte, geen van hen heeft diabetes. Het is een nul in alle kolommen en je kunt ze niet stratificeren op basis van wie het meeste risico loopt, zegt Khera. Maar met een test van $ 100 kunnen we stratificatie krijgen die minstens zo goed is als wanneer iemand 50 is, en voor veel ziekten.

Gevaarlijke kennis

Geneesmiddelenbedrijven zijn het gaan merken. Vorig jaar kondigde Anders Dale, een hersenonderzoeker aan de Universiteit van Californië, San Diego, zijn voornemen aan om een ​​risicocalculator voor de ziekte van Alzheimer op de markt te brengen. Het zal raden of een persoon de ziekte zal ontwikkelen en, zo ja, op welke leeftijd.

De dienst zal pas deze zomer van start gaan, maar Dale zegt dat farmaceutische bedrijven onmiddellijk contact met hem hebben opgenomen. Nu helpt hij drie van hen bij het testen van het DNA van mensen in klinische proeven voor medicijnen tegen de ziekte van Alzheimer (hij weigerde ze te noemen). Ondanks de miljarden die zijn besteed aan het ontwikkelen van dergelijke medicijnen, is iedereen die tot nu toe heeft geprobeerd geflopt. Het probleem is dat wanneer niemand weet wie de ziekte zal krijgen, het moeilijk is om te weten of een preventief medicijn werkt. Als bedrijven de medicijnen alleen zouden kunnen testen op mensen met een hoog risico op de ziekte van Alzheimer, zou het veel gemakkelijker zijn. Het is mogelijk dat toekomstige medicijnen het label Aanbevolen krijgen voor mensen met polygene scores van 90 en hoger.

Dale werkt samen met commerciële partners om zijn voorspeller voor de ziekte van Alzheimer online te zetten en slechts $ 99 in rekening te brengen voor iedereen die het wil gebruiken. Meer dan tien miljoen mensen hebben al hun DNA-gegevens omdat ze zich hebben aangemeld bij 23andMe of Ancestry.com om hun stambomen te onderzoeken. Dale zegt dat ze de gegevens met een klik kunnen uploaden en een rapport kunnen ontvangen. Ik vroeg hem waarom mensen van tevoren willen weten over een ziekte die momenteel niet te behandelen is. Misschien willen ze plannen maken, zei hij.

Op DNA gebaseerde IQ-tests zullen de komende jaren waarschijnlijk beschikbaar komen. Critici vrezen dat er een werkelijk vreselijk sociaal beleid zou kunnen ontstaan.

Andere artsen zijn van mening dat risicoscores mensen het zetje zullen geven dat ze nodig hebben om beter na te denken over hun welzijn. Ik ben dol op het idee van polygene risicoscores omdat de toekomst gezondheid is, geen geneeskunde, zegt Steven Tucker, een arts die in Singapore werkt. Hij wil graag dat zijn patiënten draagbare apparaten en trackers gebruiken, en risicoscores kunnen daarmee worden gecombineerd. Iemand met een hoog risico op atriale fibrillatie kan bijvoorbeeld een slim horloge dragen met een ingebouwde hartmonitor. Mijn patiënten willen de toekomst beheren, zegt Tucker. Als je het nauwkeuriger kunt definiëren, is de kans groter dat je er iets aan kunt doen.

Toch wordt de waarde van het nieuwe genomische toekomstgericht kijken fel betwist. Dat komt omdat de scores geen individuele zekerheden zijn; het zijn slechts ruwe kansen die zijn afgeleid van grote populaties. Van de mensen die hoge scores kregen door bijvoorbeeld Khera's voorspeller van atriale fibrillatie, zou slechts een kleine minderheid, 7 procent, de aandoening daadwerkelijk ontwikkelen op 55-jarige leeftijd.

Verwant verhaal

Verwant verhaal

Deze onzekerheid is belangrijk, want als mensen risicoscores krijgen, baseren ze hun beslissingen daarop. Afgelopen herfst was Myriad Genetics het eerste grote diagnostische bedrijf dat een polygene risicotest op de Amerikaanse markt introduceerde. Het wordt riskScore genoemd en meet 81 varianten om de kans op borstkanker bij een vrouw te schatten. Vrouwen met een hoge score kunnen extra mammogrammen ondergaan; degenen met een laag risico kunnen ze overslaan. Wat nog niemand weet, is of die beslissingen zullen leiden tot minder sterfgevallen door kanker. Om erachter te komen, zijn dure langetermijnstudies nodig die Myriad, die de test verkoopt, nog niet heeft gedaan.

Een arts die dit alles verontrustend vindt, is Patrick Sullivan van de Universiteit van North Carolina, Chapel Hill, waar hij leiding geeft aan het Psychiatric Genomics Consortium. De groep heeft DNA-gegevens van meer dan 900.000 mensen met een bevestigde geestesziekte, waaronder meer dan 60.000 met schizofrenie. Het is bekend dat deze ziekte sterk wordt beïnvloed door genen. Als een identieke tweeling bijvoorbeeld schizofrenie ontwikkelt, is er een kans van 50 procent dat de ander dat ook zal doen.

Maar Sullivan zegt dat het roekeloos zou zijn om ogenschijnlijk gezonde mensen te vertellen of hun DNA-score voor schizofrenie hoog of laag is. Denk maar aan die tweeling, zegt hij: ze hebben hetzelfde DNA en dezelfde score, maar de kans is groot dat de voorspelling van schizofrenie niet klopt. Zo'n foutieve voorspelling aan iemand geven is een verschrikkelijk idee, zegt Sullivan. Wat je wilt dat het doet, is onderscheiden wie het heeft en wie niet, en we zijn er nog niet.

Een DNA IQ-test

Naast het voorspellen van ziekten, kunnen genetici modellen bouwen om elk menselijk kenmerk te voorspellen dat kan worden gemeten, inclusief gedrag. Is deze persoon voorbestemd voor een leven vol misdaad en recidive? Zal die neurotisch, depressief of slimmer zijn dan gemiddeld?

De scoretechnologie, zeggen wetenschappers, zal binnenkort ongemakkelijk licht werpen op dergelijke vragen. In januari betoogden twee vooraanstaande psychologen dat direct-to-consumer DNA IQ-tests binnenkort routinematig beschikbaar zullen komen en het vermogen van kinderen om te leren, redeneren en problemen op te lossen zullen voorspellen. Ze geloven dat ouders peuters zullen testen en de resultaten zullen gebruiken om schoolplannen te maken.

Voor sommigen klinkt het gebruik van mistige genetische horoscopen om te beslissen wie naar de universiteit gaat en wie naar de handelsschool gaat als een buitengewoon slecht idee. Op zijn blog Gloomy Prospect zegt Eric Turkheimer, een vooraanstaand psycholoog aan de Universiteit van Virginia, dat het gevaar bestaat dat de scores overinterpreteerd worden om een ​​werkelijk verschrikkelijk sociaal beleid aan te bevelen. Dat zou volgens hem de ergste vorm van biologisch deterministische discriminatie zijn. Voor Turkheimer zijn polygene scores minder dan op het eerste gezicht lijkt en ongeveer net zo eerlijk als het voorspellen van je IQ van een neef die je niet hebt ontmoet.

Dergelijke opvattingen stoppen het snelle tempo van genetische exploratie niet. Tot vorig jaar was er nooit een genvariant rechtstreeks gekoppeld aan IQ-testresultaten. Sindsdien hebben onderzoeken met het DNA van meer dan 300.000 mensen 206 varianten aan intelligentie gekoppeld. Het betekent dat genetische scores nu 10 procent van iemands prestaties op een IQ-test kunnen uitmaken. Dat kan binnen een paar jaar 25 procent bereiken, naarmate er meer gegevens worden verzameld. Een Amerikaans bedrijf, Genomic Prediction, zegt zelfs dat het IVF-embryo's wil testen op intelligentie, zodat ouders die waarvan verwacht wordt dat ze geestelijk ongeschikt zijn, kunnen weggooien.

Dystopie, dubieus medicijn of een doorbraak in preventie? Genomische voorspelling is misschien alle drie. Wat wel duidelijk is, is dat, nu de gegevens die nodig zijn om voorspellers te maken, vrij online beschikbaar zijn, 2018 een doorbraakjaar zal zijn voor waarzeggerij op het gebied van DNA.

zich verstoppen