211service.com
Waarom cellen afsterven
Biologen weten al jaren dat cellen op voorspelbare momenten tijdens de ontwikkeling afsterven: kikkervisjes verliezen hun staart en worden kikkers; menselijke foetussen verliezen het weefsel tussen hun vingers en tenen tijdens de prenatale ontwikkeling. Er was echter heel weinig bekend over het mechanisme totdat Robert Horvitz '68 en andere onderzoekers het proces van geprogrammeerde celdood identificeerden en beschreven. Hun werk leverde hen in 2002 de Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde op.
Op het moment dat [Horvitz zijn onderzoek begon] dachten de meeste wetenschappers dat cellen stierven omdat ze geen keus hadden, zegt Craig B. Thompson, voorzitter van de afdeling Kankerbiologie aan de Universiteit van Pennsylvania. Wetenschappers geloofden dat cellen stierven wanneer ze geen zuurstof kregen of beschadigd raakten door iets in hun omgeving.
Voortbouwend op het voorbereidende werk van Sydney Brenner en John E. Sulston, de wetenschappers met wie hij vorig jaar de Nobelprijs deelde, identificeerde Horvitz specifieke genen die celdood veroorzaken in de cellen van een millimeterlange bodembewonende nematode genaamd Caenorhabditis elegans . Zonder de aanwezigheid van deze genen, stelde Horvitz vast, zouden bepaalde cellen voor onbepaalde tijd kunnen leven. In latere studies toonde hij aan dat vergelijkbare genen aanwezig zijn bij mensen.
Dat veranderde alles, zegt Thompson. Het bleek dat deze cellen ervoor kiezen zichzelf te elimineren. In wezen plegen ze zelfmoord. Door de genetische component te bewijzen, kon Horvitz aantonen dat geprogrammeerde celdood een normaal, fundamenteel en gecontroleerd biologisch proces in cellen is.
Het pad van Horvitz naar de Nobel was niet helemaal voorspelbaar. Als MIT-undergraduate studeerde hij wiskunde en economie. Maar, vertelde hij de MIT-gemeenschap afgelopen herfst tijdens een lezing op de campus, het was eind jaren zestig en ik wilde iets anders doen.
Voor hem betekende iets anders dat hij door de stad moest verhuizen om een doctoraat in de biologie te behalen in het laboratorium van de Harvard University van James Watson, die samen met Francis Crick de structuur van DNA had ontdekt en had bevestigd dat het erfelijke informatie bevat. Watson werkte samen met twee andere wetenschappers in zijn laboratorium, Wally Gilbert en Klaus Weber. Horvitz herinnert zich dat de trojka ongelooflijk stimulerend was. Door hun gecombineerde training was ik niet bang om elk nieuw probleem in welke context dan ook aan te pakken, zegt hij. Horvitz hield deze mentaliteit vast tijdens zijn postdoctorale fellowship, die hij in 1974 begon onder Sydney Brenner bij het Medical Research Council Laboratory of Molecular Biology in Cambridge, Engeland.
Voor Horvitz was deelname aan het lab van Brenner een logische keuze. Brenner had de eer gekregen om te beseffen dat vanwege zijn eenvoud, C. elegantie biedt een ideaal model voor het bestuderen van celdifferentiatie en orgaanontwikkeling. Het volwassen aaltje omvat slechts 959 cellen; het groeit van ei tot volwassenheid in slechts drie dagen; en omdat het transparant is, is het gemakkelijk te controleren onder een microscoop. Horvitz wilde het zenuwstelsel door middel van genetica bestuderen. Het vooruitzicht om genetica en neurobiologie te combineren in het begin van de jaren zeventig liet heel weinig opties over, en wat ik over Sydney en zijn wormen had gehoord, zei hij, was erg aantrekkelijk.
John Sulston was in 1969 bij Brenners laboratorium gekomen. In samenwerking met Horvitz bracht Sulston de hele cellijn in kaart - van de bevruchte eicel tot het volwassen organisme - van C. elegans . Met de kaart kon Sulston aantonen dat de volwassene C. elegans bevat altijd precies 959 cellen. Verder is elke C. elegans genereert in de loop van zijn leven precies 1.090 cellen. Dit betekent dat in elke nematode dezelfde 131 cellen exact hetzelfde pad volgen en op exact hetzelfde moment van leven sterven. Horvitz zegt dat zijn Nobel-werk begon als een zoektocht om te ontdekken hoe en waarom die cellen afsterven.
In 1978 keerde Horvitz terug naar MIT als assistent-professor biologie en bouwde hij voort op zijn vroege werk met de genen van C. elegans . Hij ontdekte de genen Ced-9, Ced-4 en Ced-3, en met anderen in zijn laboratorium bepaalde hij hun belangrijkste genetische route: Ced-3 is de moordenaar; Ced-4 werkt door Ced-3 te activeren om te doden; en Ced-9 is een beschermergen. Wanneer Ced-9 is ingeschakeld, stopt het Ced-4 om Ced-3 te activeren. Nog opmerkelijker was dat Horvitz zich realiseerde dat de geprogrammeerde celdoodroute fundamenteel hetzelfde is in complexere organismen.
Horvitz publiceerde zijn eerste paper waarin hij dat pad beschreef C. elegans in 1986, maar het was in het begin van de jaren negentig, toen zijn laboratorium het bestaan van menselijke tegenhangers van de C. elegans genen, dat farmaceutische bedrijven het therapeutisch potentieel van het onderzoek van Horvitz begonnen te onderzoeken.
Het veld is de afgelopen 10 jaar echt van de grond gekomen, zei Junying Yuan, een voormalige Harvard-student die een van de adviseurs van Horvitz in zijn laboratorium was. Yuan, nu professor celbiologie aan de Harvard Medical School, zegt: Toen ik in 1993 mijn proefschrift in het laboratorium van Bob publiceerde, waren er dat jaar misschien 100 artikelen over geprogrammeerde celdood. Nu zijn dat er meer dan 100 per week.
Ongeacht de impact die zijn ontdekkingen kunnen hebben op de behandeling van ziekten, heeft het werk van Horvitz al invloed gehad op de manier waarop ontwikkelingsbiologen denken over cel- en weefselontwikkeling. Hij heeft aangetoond dat geprogrammeerde celdood een fundamenteel, genetisch gecontroleerd biologisch proces is, en zijn ontdekking dat geprogrammeerde celdood in alle soorten organismen bijna hetzelfde proces volgt, toont het principe van biologische universaliteit aan.
In zijn lezing afgelopen herfst op de campus wees Horvitz, nu de David H. Koch hoogleraar kankerbiologie aan het Instituut, erop dat of het organisme nu een worm, fruitvlieg, gist of mens is, er genen en genroutes zijn in alle van ons die opvallend veel op elkaar lijken.