Waarom de krant over de CRISPR-baby's zo lang geheim bleef

foto collage mevrouw Tech

Meer dan een jaar na de geboorte in China van tweelingmeisjes die bekend staan ​​als Lulu en Nana, 's werelds eerste genetisch bewerkte baby's, is de affaire nog steeds in het geheim gehuld. Amerikaanse onderzoekers en universiteiten hebben onvolledig of dubbelzinnig verslag gedaan van hun betrokkenheid bij He Jiankui, de Chinese biofysicus die CRISPR gebruikte om het DNA van de meisjes te veranderen terwijl ze nog embryo's waren. Als je in China een nieuwsbericht naar WeChat verspreidt met de vraag wat er met de tweeling is gebeurd, zullen de staatscensuur een verwijderingsverzoek indienen.

Er wordt geen reden gegeven. Er is geen beroep mogelijk.

De stilte heeft niet alleen gediend om te verbergen wat er werkelijk met de meisjes is gebeurd. Het verbergt de wetenschappelijke feiten zelf. Vanaf eind vorig jaar werden manuscripten geschreven door He die de schepping van de tweeling beschrijft, in aanmerking genomen voor publicatie door ten minste twee uiterst invloedrijke tijdschriften: Nature en JAMA, het Journal of the American Medical Association. Geen van beide heeft zijn werk gepubliceerd.

Ook in dit pakket

• China's CRISPR-baby's: lees exclusieve fragmenten uit het ongeziene originele onderzoek

• Opinie: we moeten weten wat er is gebeurd met de CRISPR-tweeling Lulu en Nana

De reden is niet alleen dat hij met zijn project de ethische regels heeft vertrapt. Een ander groot obstakel voor een volledig verslag is dat er al maanden niets meer van Hem is gezien of gehoord. Hij is in februari niet in zijn geboortedorp aangekomen voor Chinees Nieuwjaar, vertelde zijn vader ons. Volgens een insider zijn zijn lab en zijn gegevens afgelopen december door de Chinese autoriteiten in beslag genomen en zijn oorspronkelijke team van 10 is verspreid naar de vier windstreken. Een Amerikaanse medewerker, Michael Deem van Rice University, is het onderwerp van een onderzoek door die instelling; het is niet tot een openbare conclusie gekomen of heeft bevindingen bekendgemaakt. Er is dus misschien niemand die vragen kan beantwoorden, de gegevens kan uitbreiden of vervolgexperimenten kan uitvoeren, zoals wetenschappelijke beoordeling door een tijdschrift vaak vereist.

Hoewel de reactie op de CRISPR-baby's overweldigend negatief was, komt de toekomst die de ongepubliceerde manuscripten onthullen - een toekomst van genetisch gemanipuleerde mensen - sneller dan veel mensen beseffen. Genoomschrijvende technieken verbeteren in een razendsnel tempo. Geselecteerde onderzoekers blijven erop gebrand om ze in menselijke embryo's te gebruiken, verleid door de kans om ziekte te voorkomen of erfelijkheid te verbeteren. De angst is dat ze het in het geheim nog een keer zullen doen, in een ander land met laks toezicht, en zijn fouten zullen herhalen.

Vandaag rapporteert MIT Technology Review voor het eerst fragmenten uit He's ongepubliceerde manuscript.

Vandaag rapporteert MIT Technology Review voor het eerst fragmenten uit He's ongepubliceerde manuscript over de creatie van de tweeling. U kunt die fragmenten hier lezen, samen met opmerkingen van medische en juridische experts over waarom zij denken dat zijn onderzoek ernstig gebrekkig was. In een ander stuk stelt Kiran Musunuru, een specialist in genbewerking aan de Universiteit van Pennsylvania, dat deze gebreken precies de reden zijn waarom de inhoud van He's paper openbaar moet worden gemaakt.

En in dit verhaal volgen we de reis van het manuscript, en de ethische en juridische dilemma's die het buiten het publieke oog hebben gehouden.

De poging om te publiceren in Nature

Tegen zonsopgang op de ochtend van 26 november 2018, in China, stond He Jiankui op het punt wakker te worden met een nachtmerrie. Er zou nieuws lekken over een geheimzinnig plan dat hij twee jaar lang had nagestreefd om de eerste genetisch bewerkte baby's te maken. Ze waren de maand ervoor geboren en hij had een wetenschappelijk manuscript opgesteld, getiteld Birth of Twins After Genome Editing for HIV Resistance.' Terwijl hij sliep, had hij er misschien van gedroomd om te worden geroosterd voor een medische primeur en zijn naam te zien op een papier dat over tientallen jaren nog steeds citaten zou verzamelen.

De tweeling, die de pseudoniemen Lulu en Nana kreeg, was ontstaan ​​uit embryo's die waren veranderd met de tool voor het bewerken van genen, genaamd CRISPR. De bewerkingen waren bedoeld om een ​​gen genaamd . uit te schakelen CCR5 , een verandering die de meisjes theoretisch resistent zou kunnen maken tegen hiv. Na hun geboorte had Hij reden om wat hij dacht dat een groot succes was, publiekelijk bekend te maken, maar sommige van zijn medewerkers waren bang dat hij te snel bewoog en probeerden hem te vertragen. Volgens een insider met kennis van zaken, vertelde een Amerikaanse adviseur, Stephen Quake van Stanford University, He om te proberen voor publicatie in Nature, volgens sommige maatregelen het belangrijkste tijdschrift ter wereld, waar Quake contacten aanbood. Quake reageerde niet op een verzoek om commentaar.

Wil je dit echt? ‘Geachte Dr. Mengele, Dank u voor uw inzending. Je paper komt binnenkort online.''

Rond 19 november, een week voor een grote top over genoombewerking in Hong Kong waar hij zou spreken, had het Chinese team zijn onderzoek ter beoordeling voorgelegd aan Nature. Publicatie in het tijdschrift zou getuigen van de kwaliteit en het belang van het werk, zelfs als het peer-reviewproces betekende dat het pas enkele maanden zou verschijnen. Gedurende die tijd konden de resterende gaten in de wetenschap worden gedicht. Sommige van die hiaten waren significant: hij kon nog steeds niet volledig uitsluiten dat hij fouten, of afwijkende veranderingen in het DNA van de tweeling had geïntroduceerd. Bewijzen dat hij dat niet had gedaan, zou tijd kosten.

Ondertussen gaf hij kopieën van zijn manuscripten aan de Associated Press en liet hij de fotografen toe in zijn lab. Het persbureau verspreidde exemplaren, onder strikte vertrouwelijkheid, aan ten minste drie senior Amerikaanse onderzoekers om hun reacties te verzamelen voor een eventueel verhaal.

Een van hen was Musunuru, de gene-editing specialist wiens opinie we ook hebben gepubliceerd. Hij was verbijsterd over wat hij zag. Musunuru vond dat er bewijs was in de gegevens dat de bewerking niet goed was verlopen, en op manieren die de krant over de tweeling niet erkende. Die donderdag, Thanksgiving, vroegen zijn vrienden en familieleden zich af wat er aan de hand was; hij maakte excuses, aangezien het nieuws nog niet openbaar was.

Meneer Tech

Volgens drie mensen concludeerde Nature in eerste instantie dat het onderzoek de moeite waard was voor peer review. (Een woordvoerder van Nature weigerde commentaar te geven, daarbij verwijzend naar het vertrouwelijke proces van inzendingen.) Maar het waren zijn inspanningen om zijn i's voor publicatie te zetten die zijn plannen in de war brachten. Het beleid van de natuur vereist dat auteurs, voordat ze een manuscript indienen, alle klinische proeven bij mensen registreren in een openbare repository. Op 8 november plaatste hij met terugwerkende kracht een beschrijving van het onderzoek, de ethische goedkeuring ervan en belangrijke genetische gegevens over de tweeling in het China Clinical Trial Registry, een online catalogus van lopende onderzoeken. MIT Technology Review vond de documenten en publiceerde een verhaal, getiteld Exclusief: Chinese wetenschappers maken CRISPR-baby's, op 25 november. Het beschreef een poging om mensen immuun te maken voor hiv, met zwangerschappen van minstens zes maanden.

Ten eerste moet ik me verontschuldigen. Deze lekte onverwachts.

Nadat we het verhaal hadden gepubliceerd, was hij genoodzaakt om zijn dramatische beweringen vrijwel onmiddellijk openbaar te maken via een reeks van Youtube filmpjes ; de AP publiceerde ook de gedetailleerd verslag er was aan gewerkt. Hij kondigde aan dat de tweelingmeisjes waren geboren en legde uit wat zijn motieven waren: hiv wordt sterk gestigmatiseerd in China, en hij geloofde dat het genetisch immuun maken van mensen vanaf de geboorte zou helpen de epidemie te stoppen.

Een vroeg nieuwsbericht in de Chinese staatsmedia - sindsdien verwijderd - prees het project als een groot nationaal succes. Maar de meningen die de volgende 24 uur binnenkwamen, waren verwoestend. Een van He's helden, Feng Zhang van MIT (die volgens hem de echte uitvinder van CRISPR was), riep snel op tot een moratorium op CRISPR-baby's, daarbij verwijzend naar zijn diepe bezorgdheid over het gebrek aan transparantie in het Chinese proces. Zijn thuisinstelling, de Southern University of Science and Technology in Shenzhen, nam ook afstand en zei dat het niet eens op de hoogte was van het onderzoek.

Op 26 november, een maandag, concludeerden de redacteuren van Nature dat de ontvangen inzending onaantastbaar was geworden en annuleerden ze hun recensie. De reden die ze gaven, zei een persoon die een deel van de correspondentie had gekopieerd, was dat zijn thuisinstelling had verloochend kennis van het werk te hebben. De natuur zou later, in een niet-ondertekende redactie , beschuldigen He van schurkenstaten en het schenden van conventies van veiligheid en onderzoeksethiek, en vraag zich af wie dit had kunnen voorkomen door alarm te slaan.

Een kans om naar de beurs te gaan

Hoewel hij door de natuur werd afgewezen, zou hij spoedig een zeer openbare gelegenheid krijgen om zijn werk aan collega-wetenschappers te laten zien. Op 28 november sprak hij op de Tweede internationale top over het bewerken van het menselijk genoom in Hong Kong, met belangrijke conclusies en uitgebreide gegevens rechtstreeks uit zijn manuscript op het scherm. Hij liep voorzichtig het podium op en sprak toen: Ten eerste moet ik me verontschuldigen. Deze resultaten lekten onverwachts,' zei hij. Hoewel - of misschien omdat - hij toen China's Frankenstein werd genoemd, stond het volgen van het wetenschappelijke protocol voorop.

In tegenstelling tot andere sprekers, gaf hij de organisatoren geen kopie van zijn dia's, volgens de National Academies, die de top mede organiseerden. Maar er keken bijna twee miljoen mensen online en er waren ook filmploegen aanwezig. Een reeks schermafbeeldingen zou snel de belangrijkste informatiebron worden voor andere wetenschappers die zijn resultaten proberen te begrijpen.

Daarna, de locatie ontvluchtend met zorgen voor zijn veiligheid, keerde hij terug naar Shenzhen. Terwijl hij dat deed, was zijn team al bezig met het verkennen van een nieuwe optie: een concept van zijn onderzoek op de preprint-server plaatsen bioRxiv , een snelgroeiende website waar onderzoekers hun werk posten voor peer review. Tienduizenden wetenschappers gebruiken bioRxiv om feedback te verzamelen, concurrerende laboratoria te verkennen of onderzoek snel te communiceren, zonder te wachten tot het in een tijdschrift verschijnt.

Naarmate de dag vorderde, e-mailde Ryan Ferrell, een Amerikaan die met He aan zijn pr-plannen werkte, met de redacteuren van bioRxiv. Ferrell wilde weten of He's onderzoek daar snel een plek kon vinden. Het zou een beslissende en snelle manier zijn om de gegevens openbaar te maken zodat iedereen ze kan zien, en de experts van de wereld erbij te betrekken.

Maar redacteuren van bioRxiv zeiden dat ze het werk ook zouden kunnen afwijzen als het iets illegaals of onethisch zou beschrijven. Ze vertelden Ferrell dat ze 48 uur nodig hadden om tot een beslissing te komen, maar ze hoorden nooit meer van hem.

Vaak worden vroege wetenschappelijke doorbraken als onethisch gezien, en na verloop van tijd verandert dat.'

Je moet ergens een grens trekken, zou Richard Sever, een van de redacteuren van bioRxiv, later op Twitter zeggen. Wil je dit echt? ‘Geachte Dr. Mengele, Dank u voor uw inzending. Je paper komt binnenkort online.' Het was een verwijzing naar de Auschwitz-dokter Josef Mengele, die tweelingen opzocht en vermoordde als onderdeel van wat hij beschouwde als wetenschappelijk onderzoek. Sommige mensen stellen de kwestie van censuur aan de orde. Maar we willen niet dat [dit] een plek is waar mensen dingen kunnen plaatsen die niemand anders zal aanraken, zegt Sever.

Wordt beoordeeld bij JAMA

Hij ontwikkelde snel een nieuwe publicatieoptie, een die nog niet eerder is gemeld. Op 3 december lag een manuscript over de tweeling klaar voor beoordeling door JAMA, een publicatie die eigendom is van de grootste Amerikaanse artsenvereniging. Volgens een bron heeft JAMA actief om het bommanuscript gevraagd.

In de hoofdredacteur van JAMA, Howard Bauchner, een kinderarts, vond hij iemand die bereid was open te staan. Terwijl sommige mensen denken dat het bewerken van embryo's gewoon verkeerd is, behoort Bauchner tot degenen die geloven dat het uiteindelijk een goed medicijn kan zijn, een totaal nieuwe manier om ziekte te voorkomen. Ik denk dat het onvermijdelijk is dat het vooruit gaat, en ik denk dat het vooruit moet gaan, zegt hij. Orgaantransplantatie, die tienduizenden levens per jaar redt, en in-vitrofertilisatie, die leidt tot een half miljoen geboorten per jaar, gingen gepaard met diepgaande ethische debatten, die afzwakten naarmate ze succesvol bleken. Vaak worden vroege wetenschappelijke doorbraken als onethisch beschouwd, en na verloop van tijd verandert dat, zegt Bauchner.

Toch nam JAMA ongebruikelijke voorzorgsmaatregelen met het manuscript van He. Het tijdschrift vroeg 11 experts om het te beoordelen, volgens een van hen, George Church van de Harvard Medical School. Dat is ongeveer drie keer zoveel als normaal.

De herziening draaide om zowel wetenschappelijke als ethische kwesties. Op papier had Hij uitgebreide stappen ondernomen om de koppels in het proces te informeren over wat er aan de hand was en hen te laten kiezen of ze wilden deelnemen. Maar er waren ook onverklaarbare onregelmatigheden. Church zegt bijvoorbeeld dat het niet duidelijk is of de tweeling is verwekt en geboren in een ander ziekenhuis dan het ziekenhuis dat de ethiek van het experiment goedkeurde. In een korte verklaring gepubliceerd in januari - nog steeds de enige opmerking die de Chinese autoriteiten hebben gegeven over hun onderzoek - verwees het Xinhua News Agency naar een nep-ethisch beoordelingscertificaat.

Als iemand denkt dat het wetenschappelijk geldig is, maar niet ethisch, betekent dat dan dat het onderzoek in de schaduw blijft?

Zou het team van He een goedbedoelde poging hebben gedaan om de privacy van de patiënten te beschermen? Misschien. Maar het betekende dat de wetenschappers tot bedrog in staat waren, wat een ernstig obstakel zou zijn om het onderzoek gepubliceerd te krijgen. Dit zou een precedent kunnen scheppen voor het publiceren van artikelen met minder dan ideale goedkeuring door mensen, zegt Church. Dat wil zeggen, het zou de volgende Hij kunnen aanmoedigen.

Volgens de kerk heeft JAMA het manuscript afgelopen januari afgewezen. Maar we hebben ook gehoord dat de beoordeling op de een of andere manier aan de gang is, of dat JAMA het in een atypisch formaat zou willen publiceren, misschien gewoon als een afgewezen manuscript.

Bauchner, de JAMA-redacteur, zei dat hij geen commentaar kon geven op vertrouwelijke inzendingen. Maar hij schetste een dilemma. Sommige mensen geloven dat de ethische vragen rond He's onderzoek het onpubliceerbaar maken, misschien wel voor altijd, zelfs als het belangrijke informatie bevat over een technologie die waarschijnlijk opnieuw zal worden gebruikt.

Als iemand denkt dat het wetenschappelijk geldig is, maar niet ethisch, betekent dat dan dat het onderzoek in de schaduw blijft? vraagt ​​Bauchner zich af. Het is zo'n interessante vraag.

Tijdschriften zijn in toenemende mate gedwongen op te treden als een soort ethische politie. Twee jaar voor de CRISPR-baby's-affaire had Nature al gezworen om onderzoek naar het bewerken van laboratoriumembryo's aan extra ethische controles te onderwerpen. Nu, in de nasleep van het schandaal, zullen tijdschriften een meer geformaliseerde politierol op zich nemen.

Deze zomer stelde een panel van experts voor dat de Wereldgezondheidsorganisatie een internationaal register opricht voor alle experimenten met genbewerking, en dat tijdschriften alle papers weigeren van projecten die niet in het register staan. De WHO bespreekt zelfs hoe klokkenluiders kunnen helpen bij het melden van pogingen tot het maken van baby's. Dergelijke regels kunnen een opluchting zijn voor redacteuren: ze hoeven niet langer helemaal alleen goede of foute beslissingen te nemen, onder het geheim van vertrouwelijke beoordeling. Magdalena Skipper, de redacteur van Nature, twitterde dat het plan voor een register was: zeer bevredigend .

Hoe we aan het manuscript zijn gekomen

Journalisten en wetenschappers aan wie hij zijn onderzoekspaper stuurde, hebben het vertrouwelijk behandeld. Maar eerder dit jaar stuurde een bron ons Microsoft Word-versies van twee conceptmanuscripten - een over de tweeling, de andere over gerelateerd laboratoriumonderzoek op embryo's - zonder voorwaarden. Er kunnen ook andere versies bestaan, waaronder een gecombineerde versie.

Veel van wat in het tweelingmanuscript staat is al openbaar, dankzij de berichtgeving in de media en He's eigen korte presentatie van de gegevens op de top in Hong Kong vorig jaar. Maar moet de rest worden gepubliceerd of gewoon openbaar worden gemaakt? We hebben een tiental experts ondervraagd. Ze hadden gemengde meningen, maar wat ze gemeen hadden, was dat ze allemaal tegen de publicatie ervan in een wetenschappelijk tijdschrift waren en het allemaal zelf wilden zien.

Ik ben benieuwd naar [het manuscript], maar ik hoop dat het niet in een legitiem tijdschrift wordt gepubliceerd, zegt Paula Amato, een IVF-arts aan de Oregon Health Sciences University. Ze werkt met een team dat embryo's bewerkt, maar zegt dat het voorbarig is om er kinderen van te maken. Ik ben het ermee eens dat tijdschriften een poortwachter zijn en geen onethisch onderzoek publiceren, omdat publiceren in een tijdschrift met grote impact bekendheid en publiciteit met zich meebrengt, en ze worden veel gelezen, zegt ze. Ik denk dat het probleem is dat hij het überhaupt deed.

Een groot obstakel voor een volledig verslag is dat He Jiankui al maanden niet is gezien of gehoord.

Rudolf Jaenisch, hoogleraar biologie aan het MIT, was een van de wetenschappers die hij al vroeg over zijn bedoelingen vertelde, voordat de zwangerschappen begonnen. Jaenisch zegt dat hij het idee gek vond en dat ook zei. Hij, die gedetailleerd bijhield wie zijn plannen steunde, vertelde het Jaenisch nooit meer. Ik liet hem ons exemplaar van het manuscript over de tweeling zien, dat hij niet had gezien. Het is niet erg goed, zei hij. Geen zichzelf respecterend tijdschrift zou het publiceren.

Een argument om de volledige tekst van de manuscripten openbaar te maken, is dat het experts, regeringen en iedereen met een internetverbinding in staat zou stellen het te lezen en hun begrip van wat er in China gebeurde, te verbeteren. Zoals Musunuru in de begeleidende opinie schrijft, onthult zijn werk ernstige, onopgeloste veiligheidsproblemen. Het is niet duidelijk dat enige poging om menselijke embryo's rechtstreeks te bewerken, zelfs als deze ethisch en met volledige sociale goedkeuring wordt gedaan, deze problemen op betrouwbare wijze kan vermijden ... Het is tijd voor de wetenschappelijke gemeenschap om volledig te begrijpen wat er met Lulu en Nana is gebeurd en om te voorkomen dat ze op een pad struikelt naar verdere mislukte experimenten met klinische kiemlijn-genbewerking.

De toekomst van de tweeling blijft onzeker

Ondanks alle informatie die het bevat, zal het uittreksel van het tweelingmanuscript in het begeleidende item sceptici niet geruststellen. Velen zeggen dat wat nu nodig is een onafhankelijke wetenschappelijke inspanning is om te bepalen wat er werkelijk in China is gebeurd, te beginnen met een hard bewijs dat de bewerkte meisjes bestaan.

Het eerste stuk gegevens dat we nodig hebben, is verificatie van autoriteiten in China dat deze meisjes JK [Hij] zegt dat hij het bestaan ​​heeft gewijzigd. Voor zover ik weet, heeft niemand gezegd dat we een druppel bloed hebben genomen en de CCR5 edit, zegt Dana Carroll, een gen-editing wetenschapper aan de Universiteit van Utah. Het zou eenvoudig zijn om te doen - heel eenvoudig. Wat ik wil weten is of hij het heeft gedaan.

Of dat zou moeten gebeuren - of dat de tweeling met rust moet worden gelaten, en mogelijk zelfs nooit moet leren dat ze het onderwerp waren van een berucht experiment - is een kwestie van debat. Zonder gedegen openbaar onderzoek van de bestaande wetenschappelijke beweringen en gegevens van He is het moeilijker te zeggen welke verantwoordelijkheden de Chinese staat heeft om de kinderen te controleren en haar bevindingen bekend te maken. Als alle wetenschappers het manuscript van He kunnen zien, kan dit van invloed zijn op de vraag of en op welke manier men de gezondheid van de tweeling het beste kan opvolgen, zegt Church, inclusief of een dergelijke follow-up moet worden aangemoedigd of niet.

Hij had uitgebreide plannen voor dit soort follow-up, volgens het discussiegedeelte van zijn manuscript - een laatste deel van een paper waarin wetenschappers kunnen speculeren en de volgende stappen kunnen schetsen. In die sectie schetsten de auteurs hun plan om verder te bevestigen of de meisjes resistent zijn tegen hiv.

In werkelijkheid hadden ze om te beginnen geen bevestiging, maar ze waren wel van plan om bewijs te verzamelen. Ze waren van plan om dat te doen door bloed van de meisjes af te nemen en hun T-cellen, een onderdeel van het immuunsysteem, bloot te stellen aan het virus en te kijken of deze cellen weerstand boden. En omdat ze de noodzaak zagen om te controleren op mogelijke langetermijngevolgen van genoombewerking, waren ze van plan de gezondheid van de tweeling 18 jaar lang te volgen, of totdat ze volwassen werden. In feite waren ze van plan geweest om tot die tijd een particuliere ziektekostenverzekering te betalen. Waar Hij nu ook is en wat hij ook gaat doen, het lijkt onwaarschijnlijk dat hij het experiment zal kunnen voltooien.

Met verslaggeving door Michael Standaert

Correctie: de Wereldgezondheidsorganisatie bestudeert de rol van wetenschappelijke klokkenluiders bij genoombewerking, maar heeft geen specifiek mechanisme voorgesteld. In een eerdere versie van dit artikel stond ten onrechte dat de WHO plannen aan het ontwikkelen was voor een hotline.

zich verstoppen