Waarom we doen wat we doen

Een groot deel van onze gezondheid en geluk is geworteld in ons eigen gedrag: of we nu goed sporten en eten, of we keuzes maken als optimist of als pessimist, of we gemotiveerd blijven om onze doelen te bereiken of vasthouden aan de status-quo. Maar zelfs de beste bewuste bedoelingen vertalen zich niet altijd in het gedrag dat we willen. In toenemende mate beginnen neurowetenschappers de hersenactiviteit te zien - en zelfs te manipuleren - die verantwoordelijk is voor het omzetten van gedachten en gevoelens in acties. Dit werk roept de verleidelijke mogelijkheid op dat we preciezere therapieën zouden kunnen vinden voor aandoeningen zoals stemmingsstoornissen en angst, dwangmatig gedrag en verslaving.

Instituut Professor Ann Graybiel, PhD '71, loopt voorop in dit onderzoek en heeft nu in zijn vijfde decennium een ​​groot deel van zijn carrière gewijd aan het begrijpen van een schijnbaar bescheiden reeks hersenstructuren, de basale ganglia. Ooit alleen bekend om het helpen beheersen van bewegingen, wordt nu aangenomen dat dit gebied diep in de hersenen een fundamentele rol speelt in de manier waarop we leren, emoties verwerken, beslissingen nemen en gewoontes aannemen. En die verschuiving in denken is niet in de laatste plaats te danken aan het onderzoek dat in het laboratorium van Graybiel is gedaan.

Haar werk heeft al inzichten opgeleverd in patronen van hersenactiviteit die samenhangen met bewegingsstoornissen en psychiatrische ziekten. Recente onderzoeken waarbij licht wordt gebruikt om individuele hersencellen te controleren, laten bijvoorbeeld zien hoe het uitschakelen van een deel van deze activiteit de vorming van gewoontes of pessimistische besluitvorming kan beheersen. Hoewel deze techniek, bekend als optogenetica, nog steeds slechts een onderzoeksinstrument is, is ze ervan overtuigd dat dergelijke technologische vooruitgang therapeutisch veelbelovend is - en dat het leren over deze diepe patronen in de hersenen ook belangrijk zal zijn voor iedereen die zich afvraagt: waarom doe ik wat Ik doe?

Dit is echt belangrijk voor het dagelijks leven, en het is echt belangrijk op sociaal en maatschappelijk niveau, zegt Graybiel, een onderzoeker bij MIT's McGovern Institute for Brain Research en een lid van het Department of Brain and Cognitive Sciences. Wij mensen moeten deze dingen over onszelf begrijpen.

Een nieuwe hersenarchitectuur
De studie van de hersenen is lange tijd gedwarsboomd door de magerheid van de beschikbare technieken om grote vragen over de aard van gedachten, herinneringen en beslissingen te beantwoorden. Tegenwoordig beleeft het veld een renaissance die wordt aangedreven door technologieën die nieuwe manieren bieden om communicatiepatronen tussen cellen en hersengebieden te bestuderen. Het levert een aantal verbluffende doorbraken op in het vermogen om complex gedrag te manipuleren. De vroege fundamentele inzichten van Graybiel in de basisarchitectuur van de hersenen waren enkele van degenen die de basis legden voor deze doorbraken.

Graybiel werd in 1942 in Boston geboren, maar groeide op in Pensacola, Florida, waar meisjes van de negende klas van haar tijd naaien, maar geen wetenschap. Na een kostschool in Washington, D.C., studeerde ze scheikunde en biologie aan Harvard en ging ze naar het MIT, wiens psychologieafdeling, geleid door Hans-Lukas Teuber, een magneet was voor pioniers op het gebied van neurowetenschappen.

Tegen die tijd - aan het eind van de jaren zestig - voerden wetenschappers baanbrekende experimenten uit die in kaart brachten hoe de systemen die visie en aanraking regelen in de hersenen waren georganiseerd. Er waren zo weinig technieken om de hersenen te bestuderen, zegt Graybiel, maar het was een heel spannende tijd. Wetenschappers begonnen elektrische signalen in de hersencellen van dieren te meten om de organisatie van de neocortex in kaart te brengen, de gevouwen buitenste schil van de hersenen die de zetel is van hogere functies zoals perceptie en bewust denken.

Toen ze twee jaar na het behalen van haar doctoraat in 1971 bij de MIT-faculteit kwam, specialiseerde Graybiel zich in het bestuderen van de anatomie van de hersenen. Ze was goed toegerust voor die taak door haar opleiding bij de grote neuro-anatomist Walle Nauta, die speciale vlekken ontwikkelde die op menselijk of dierlijk hersenweefsel konden worden aangebracht om na te gaan hoe hersenvezels waren verbonden. Het was esthetisch mooi werk, zegt ze. De hersenen zijn gewoon heel mooi. Het hoeft niet zo te zijn, maar het is gewoon buitengewoon mooi.

De meeste vlekken zijn ontworpen om de fysieke eigenschappen van cellen te laten zien, maar Graybiel ontwikkelde nieuwe vlekken die de locaties van chemicaliën onthulden die cellen gebruiken om te communiceren, waardoor een kaart van chemische activiteit werd gecreëerd.

Deze strategie bleek nuttig te zijn bij het blootleggen van de organisatie van de hersenen. In sommige gebieden was die organisatie gemakkelijk te zien: de neocortex was bijvoorbeeld fascinerend omdat hij een laag taart van nauwkeurig geordende neuronen bevatte die zinspeelden op de complexiteit van zijn functies. Maar andere regio's leken op het eerste gezicht chaotisch. Het is gewoon fantastisch, zegt Graybiel over de neocortex. Dan kijk je daaronder, en daar is een enorme bal van neuronen die blijkbaar niet elegant georganiseerd is; het ziet er heel bescheiden uit, maar het is enorm. Deze gigantische klodder hersenweefsel was het striatum, een deel van de basale ganglia, dat werd gezien als een meer primitief gebied van de hersenen.

Toen ze haar chemische vlekken op de schijnbaar homogene massa van het striatum aanbracht, kwam echter plotseling een organiserend principe in beeld. De cellen van het striatum waren gerangschikt in chemisch verschillende compartimenten, die Graybiel striosomen noemde. Dit inzicht onthulde een nieuwe manier om de anatomie van de hersenen te begrijpen: door chemie in plaats van door de vorm of oriëntatie van cellen. Paul Glimcher, een neurobioloog aan de New York University die zich door haar werk heeft laten inspireren, noemt Graybiels verkenning van de structuur van het striatum het laatste van de heroïsche neuroanatomische projecten in de klassieke hersenanatomie.

Een mozaïek ontcijferen
Het striatum bleek veel interessanter dan mensen dachten, en Graybiel heeft haar carrière besteed aan het proberen te begrijpen van het striatum en de neurale circuits waarvoor het als hub dient. Toen ze met haar onderzoek begon, was bekend dat het striatum betrokken is bij bewegingsstoornissen zoals de ziekte van Parkinson, die wordt veroorzaakt door de dood van hersencellen die dopamine aan dat deel van de hersenen leveren. Sindsdien is het gekoppeld aan een fascinerende reeks hersenfuncties, waaronder motivatie, beloning, gewoontevorming en besluitvorming.

Voor Graybiel is de organisatie die ze in het striatum ontdekte de sleutel om te begrijpen hoe het werkt. Als je je het mooiste mozaïek zou kunnen voorstellen... zo is het striatum, zegt ze, alleen is het in 3D. De tegels van dit mozaïek zijn chemisch verschillende striosomen. Individuele striosomen en hun omringende matrices van cellen lijken afzonderlijke groepen tegels of modules te vormen die zijn verbonden met verschillende delen van de hersenen.

Het is duidelijk dat het striatum informatieknooppunten bevat die gebieden erboven, in de neocortex, verbinden met gebieden eronder, die emotie en stemming regelen. In de afgelopen jaren heeft het laboratorium van Graybiel belangrijke bevindingen opgeleverd die de communicatie tussen deze regio's en de rol die deze communicatie speelt bij het bepalen van gedrag, verhelderen. De modulaire architectuur van het striatum is volgens haar een heel andere manier om informatie te organiseren dan in de gelaagde cortex. Ze is het gaan zien als een leermiddel: het verzamelt informatie uit andere hersengebieden zodat we kunnen leren snel te kiezen welk gedrag we moeten uitvoeren, en uiteindelijk instinctief handelen.

Sommige delen van het striatum zijn betrokken bij leren, plannen, anticiperen op beloningen en het maken van waardeoordelen over de vraag of iets positief of negatief is. Andere delen stellen ons in staat om gewoonten te vormen. Deze lijken een ander soort hersenfunctie te betreffen, waarbij we niet actief anticiperen en oordelen, maar automatisch een eerder geleerd script uitspelen.

Studies in het laboratorium van Graybiel onderzoeken beide processen en hoe ze op elkaar inwerken. Eén, geleid door onderzoekswetenschapper Ken-ichi Amemori, onderzocht een gebied van de cortex dat lijkt te communiceren met het striatum en wordt geassocieerd met angst en depressie. Wanneer dieren voor een taak stonden die combinaties van negatieve en positieve resultaten opleverde (een irritante luchtstroom en een voedselbeloning), zorgde het stimuleren van dat gebied ervoor dat ze de negatieve uitkomst eerder vermeden, zelfs als dit betekende dat ze de beloning misliepen, wat een tendens weerspiegelt om pessimistische beslissingen te nemen. De onderzoekers konden deze neiging blokkeren met een anti-angstmiddel. Amemori's Onderzoek suggereert dat een onafhankelijk hersencircuit deze pessimistische besluitvorming regeert, en hij onderzoekt nu een ander circuit dat beslissingen kan controleren die worden genomen op basis van de aanname van een positief resultaat, en betwist de conventionele opvatting dat het beoordelen van kosten en baten een enkelvoudig proces is.

Graybiel denkt dat dergelijke bevindingen hersencircuits kunnen identificeren die zeer emotionele beslissingen afhandelen die afhangen van oordelen over de vraag of een uitkomst goed of slecht zal zijn. Veel van onze emotionele levens zijn erg rijk, maar we moeten beslissingen nemen die soms 'voel het in je buik'-beslissingen zijn, zegt ze. Met andere woorden, de complexe emoties en percepties moeten samenvloeien tot een eenvoudig ja of nee. Ze wil begrijpen wat deze besluitvorming motiveert, en waarom deze emotionele evaluatie misgaat bij bepaalde psychiatrische stoornissen.

Een ander studie onthulde de rol die dopamine speelt bij het anticiperen op hoe ver we zijn van verre beloningen. Door ratten te onderzoeken die door een doolhof liepen, ontdekte afgestudeerde student Mark Howe, PhD '13, dat de hoeveelheid dopamine die vrijkwam in het striatum langzaam toenam naarmate de ratten hun doel naderden. Deze dopaminehellingen waren steiler wanneer een grotere beloning werd verwacht of wanneer het doel verder weg was; ze kunnen helpen de motivatie te behouden om een ​​doel te bereiken.

Van beslissingen naar gewoontes
Doelen, motivaties en waarden helpen ons bij het kiezen van gedrag, maar gewoontegedrag is fundamenteel anders. De eerste paar keer dat iemand een sigaret rookt, zegt Graybiel, is alles heel vrijwillig - ze proberen het uit. Maar als het een gewoonte wordt, wordt elke stap van het roken - de sigaret uit de verpakking halen, aansteken en inhaleren - ingesleten. Zelfs als je het echt niet wilt, is het moeilijk om het niet te doen, zegt ze.

Hetzelfde fenomeen doet zich voor bij proefdieren. Haar team traint ratten om een ​​eenvoudig T-vormig doolhof te rennen en beloont ze wanneer ze naar rechts of links draaien als reactie op een van de twee hoorbare tonen. Uiteindelijk wordt de activiteit een gewoonte: de ratten blijven naar rechts of links draaien, zelfs als de beloning wordt weggenomen of onaangenaam wordt gemaakt (de chocoladetraktatie die hen gewoonlijk begroet, is doorspekt met een slecht smakende chemische stof). Wanneer ratten voor het eerst het doolhof leren, vuren neuronen in het striatum gedurende de hele run. Maar naarmate de route een gewoonte wordt, verandert het patroon, waarbij de neuronale activiteit vooral aan het begin en het einde van de taak toeneemt. Deze suggereert dat gewoonten gekoppelde opeenvolgingen van gedrag zijn, opgeslagen als gemakkelijk toegankelijke brokken die kunnen worden uitgevoerd zonder bij elke stap na te denken.

Het laboratorium van Graybiel liep ook voorop in onderzoek dat optogenetica gebruikt om complex gedrag te bestuderen. Met deze techniek kunnen wetenschappers blootstelling aan licht gebruiken om delen van de hersenen in vrij bewegende dieren nauwkeurig af te sluiten of te stimuleren, waardoor nieuwe manieren ontstaan ​​om gedrag te bestuderen. Als postdoc leidde Kyle Smith, die nu een assistent-professor is aan het Dartmouth College, onderzoek dat aantoont dat hij een doolhofgewoonte bij ratten zou kunnen doorbreken als hij een deel van de hersenen uitschakelde dat de infralimbische cortex wordt genoemd - een van de gebieden van de cortex die met het striatum praat - terwijl de ratten renden. De studie suggereert dat zelfs de meest automatische taken onder directe controle staan ​​van beslissingscentra in de hersenen. een recentere studie door Smith en Graybiel ontdekten dat het afsluiten van de infralimbische cortex kan voorkomen dat de ratten een gewoonte aannemen.

NAAR studie dat Graybiel en collega's vorig jaar in Science publiceerden, kijkt naar de negatieve kant van gewoontevorming: dwangmatig gedrag. Een team onder leiding van postdoc Eric Burguière bestudeerde een diermodel van obsessief-compulsieve stoornis met behulp van muizen die waren ontworpen om een ​​gen te missen dat betrokken is bij celcommunicatie in het striatum. Door herhaaldelijk een toon te volgen met een waterdruppel op het gezicht, waardoor de muizen zichzelf reflexmatig verzorgen, conditioneerden ze de muizen om te poetsen elke keer dat ze de toon hoorden. Zowel de gemanipuleerde muizen als de normale muizen namen de gewoonte aan om zich te verzorgen na de toon, maar de normale muizen leerden te wachten tot de waterdruppel daadwerkelijk toetrok, terwijl de dwangmatige muizen verzorgden zodra ze het hoorden. Toen de onderzoekers optogenetica gebruikten om lichtgevoelige cellen in de cortex die communiceren met het striatum tot zwijgen te brengen, stopten de OCS-muizen met dwangmatig verzorgen en spaarden ze hun inspanningen totdat de waterdruppel hen raakte.

Nu, zegt Graybiel, willen we weten wat dit proces van repetitief worden in gang zet. Ze denkt dat het mogelijk zal zijn om nieuwe manieren te ontwikkelen om aandoeningen in deze hersensystemen te behandelen. Apparaten die momenteel worden gebruikt voor diepe hersenstimulatie kunnen bijvoorbeeld worden verfijnd en gecombineerd met apparaten die medicijnen afgeven, of een benadering als optogenetica kan worden gebruikt om specifieke hersencircuits veilig te moduleren.

Een ambitieuze agenda
Graybiel heeft de hoogste wetenschappelijke onderscheidingen ontvangen, waaronder de National Medal of Science in 2001, de hoogste onderscheiding voor wetenschap en technologie van het land, en deelde de Kavli-prijs voor neurowetenschappen in 2012. In 2002 ontving ze de James R. Killian Faculty Achievement Award van het MIT, die buitengewone professionele prestaties van faculteitsleden erkent. Ze is ook erkend voor haar onderzoek naar de ziekte van Parkinson; onder andere onderscheidingen, werd ze in 2006 door de National Parkinson Foundation uitgeroepen tot de Harold S. Diamond Professor.

Decennia na haar baanbrekende ontdekkingen over de anatomie van de hersenen, bevindt ze zich nu aan de voorhoede van onderzoek dat hersenactiviteit koppelt aan gedrag. Ze zocht medewerkers zoals Karl Deisseroth, een bio-ingenieur van Stanford University die pionierde optogenetica, om nieuwe tools onder de knie te krijgen. Deisseroth zegt dat haar studies met optogenetica om gedrag te bestuderen een mijlpaal zijn en helpen om het veld te definiëren.

De meeste laboratoria zijn gespecialiseerd in een beperkt aantal technieken - sommige gebruiken moleculaire biologie en genetica, sommige gebruiken beeldvorming, sommige analyseren hersengolven, andere registreren elektrische signalen in de hersenen. Graybiel en haar collega's hebben dit allemaal gedaan terwijl ze een uitzonderlijk divers scala aan onderzoeksprojecten nastreven. Ze vindt zichzelf altijd opnieuw uit, zegt Glimcher van NYU. Haar zoektocht naar dierfysiologie, die hersenactiviteit koppelt aan specifiek gedrag, is buitengewoon ambitieus voor iemand in de midcareer, zegt hij; het is een bitter harde discipline die het huisvesten van dieren en het trainen van hen om complexe taken uit te voeren, het ontwerpen van zeer gevoelige elektrische opnameapparatuur en het analyseren van stapels gegevens vereist. Maar Graybiel, voegt hij er lachend aan toe, is gewoon geen normaal mens.

Graybiels ambitie is een drijvende kracht in haar grote en actieve laboratorium, maar ze staat ook bekend om haar nuchtere warmte. Glimcher herinnert zich de eerste keer dat hij als gelijke werd vermeld met Graybiel en verschillende andere zwaargewichten op een conferentieprogramma voor neurowetenschappen, hoewel hij jonger was en zich een beetje als een warming-upband voelde. De andere sprekers, zegt hij, waren gereserveerd, maar ze legde haar hand op zijn arm en zei: ik hou gewoon van je papieren. Laten we samen lunchen en praten over neurowetenschappen.

Hoewel haar eerdere werk, het bestuderen van de schoonheid en logica van de anatomie van de hersenen, bevredigend was, is wat haar het meest opwindt het vooruitzicht om mensen daadwerkelijk te helpen. (Dat soort werk lijkt in haar familie te zitten: haar vader was zowel cardioloog als wetenschappelijk onderzoeker, en haar broer is ook arts.) Uiteindelijk hebben we heel, heel goede hoop dat dit soort bevindingen om een ​​vrij directe nuttige invloed te hebben in de kliniek, zegt ze. EEN samenwerking tussen haar laboratorium en onderzoekers in Nieuw-Zeeland en Japan, bijvoorbeeld, ontdekte in een postmortaal onderzoek dat de hersenen van mensen met de ziekte van Huntington die aan stemmingsstoornissen leden, ongewoon ernstige degeneratie in hun striosomen hebben, wat wijst op een directe relatie tussen deze structuren en stemmingsregulatie . En het ontwarren van de verschillende stappen van gewoontevorming zou kunnen leiden tot nieuwe manieren om OCS of het dwangmatige gedrag dat soms gepaard gaat met autisme te behandelen.

Hoewel ze meer dan haar deel van de lauweren heeft om op te rusten, is Graybiel meer geneigd om vooruit te kijken. Een deel van mijn tijd denk ik na over wat we nu doen, maar een deel van mijn tijd denk ik: 'O, we zouden dit kunnen doen', zegt ze. Ik heb het gevoel dat we net beginnen.

zich verstoppen