We kunnen nu kankerbehandelingen aanpassen, tumor voor tumor

Maar kan een bedrijf het zich veroorloven om eenmalige medische zorg te produceren?

Door

• Adam Piore archiefpagina

17 oktober 2018

Afbeelding van dashboard met selecties - Type kanker: Longkanker, kankerstadium: 3, chemische namen, flacon gevuld met gelaagde gekleurde vloeistoffen, geselecteerde nucleotiden, behandeltijd: 4-6 weken.

De eerste keer dat iemand het senior leiderschap van Genentech gooide op een gepersonaliseerd kankervaccin, ging het niet goed. Ik dacht dat er een rel zou komen, herinnert Ira Mellman, destijds hoofd van de onderzoeksafdeling oncologie van Genentech, zich.

Vanaf de andere kant van de tafel keek hij toe hoe de wetenschappelijke beoordelingscommissie grimmig het hoofd schudde terwijl zijn teamlid en oude medewerker Lélia Delamarre haar pleidooi hield. Toen hoorde hij dat het hoofd van de klinische ontwikkeling zich naar de persoon naast hem wendde en mompelde: Over mijn lijk. Een vaccin zal nooit werken.

Dit verhaal maakte deel uit van ons nummer van november 2018

• Zie de rest van het nummer
• Abonneren

Dat was in 2012. Immunotherapie tegen kanker, waarbij het eigen immuunsysteem van een persoon wordt gebruikt om tumoren aan te vallen, is nu een van de meest veelbelovende gebieden van de geneeskunde en een van de grootste doorbraken in de oncologie in decennia. Maar het duurde lang om daar te komen. Tot de recente komst van een nieuwe klasse van blockbuster-immunologiegeneesmiddelen was het veld berucht vanwege twijfelachtige wetenschap, hype en spectaculaire teleurstellingen.

En wat Mellman en zijn team die dag voorstelden, ging verder dan het turboladen van immuuncellen om ze beter in staat te stellen kankers aan te vallen. Ze hadden het over een vaccin dat precies op maat is gemaakt om het immuunsysteem te stimuleren om op specifieke tumoren te reageren. Als het zou werken, zou de aanpak in sommige gevallen zelfs krachtiger kunnen zijn dan andere soorten immunotherapie. Maar het kreeg te maken met een reeks ontmoedigende hindernissen. Als Genentech, een in San Francisco gevestigd biotechbedrijf dat eigendom is van de Zwitserse farmaceutische gigant Roche, zou proberen een vaccin te ontwikkelen dat individuele tumoren zou kunnen aanvallen, zou het niet alleen nieuwe wetenschappelijke vooruitgang moeten accepteren; het zou ook een geheel nieuw en ongetest bedrijfsmodel moeten omarmen. Dat komt omdat het vaccin dat Mellman en Delamarre voor ogen hadden niet op de traditionele manier kon worden vervaardigd, in grote batches die in bulk konden worden verpakt, in een magazijn konden worden opgeslagen en bij uw plaatselijke apotheek van de plank konden worden afgeleverd.

Toen Mellman en Delamarre gepersonaliseerd zeiden, meenden ze het echt. De samenstelling van elk vaccin zou gebaseerd zijn op de kenmerken van het tumor-DNA van elke patiënt. Het bedrijf zou eigenlijk voor elke patiënt een aparte behandeling moeten maken.

Dit zou ook niet het soort medicijn zijn dat je met een recept in de hand zou kunnen bestellen en binnen een paar dagen zou krijgen, zoals de zeer succesvolle kankermedicijnen Herceptin en Avastin van Genentech. Om dit medicijn te maken, zou het bedrijf een meerstappenproces voor elke patiënt moeten orkestreren, uitgevoerd op meerdere locaties. Elke patiënt zou een biopsie nodig hebben, het tumorweefsel zou volledige genoomsequencing moeten ondergaan, de resultaten zouden een complexe computeranalyse vereisen en de individuele vaccins zouden dan moeten worden ontworpen en in de rij moeten worden gezet voor productie. Als de vaccins op grote schaal zouden worden geproduceerd, zou dit in theorie honderden keren per week moeten gebeuren. En het zou snel moeten gebeuren.

Als een enkele stap in het proces misgaat, als er een verzendfout is opgetreden of een batch is besmet, kan dit dodelijk zijn - omdat kanker niet wacht.

Geen wonder dat het leiderschap van Genentech zo sceptisch was.

Na die rampzalige eerste pitch-bijeenkomst trokken Mellman en Delamarre zich terug in hun laboratoria. Een paar maanden later kwamen ze terug met meer opwindende gegevens: ze hadden specifieke doelen op kankercellen geïdentificeerd, doelen die gemakkelijk zouden worden aangevallen door immuuncellen. Ze hadden ook fris, overtuigend onderzoek van een groeiend aantal andere academische groepen naar de haalbaarheid van hun aanpak. En, heel belangrijk, ze hadden een voorlopig plan voor hoe Genentech zelf de eerste voorzichtige stappen zou kunnen zetten om van op maat gemaakte behandelingen een economisch levensvatbaar product te maken.

Dit keer was de ontvangst anders. De commissie keurde een verkenning goed die in 2016 zou uitmonden in een deal van $ 310 miljoen met BioNTech, een Duits bedrijf dat een techniek heeft voor het produceren van gepersonaliseerde vaccins om tumoren aan te pakken. Afgelopen december lanceerden de partners een massale testronde op mensen, gericht op ten minste 10 kankers en meer dan 560 patiënten op locaties over de hele wereld.

Op het hoofdkantoor van Genentech is het kleine team van Mellman en Delamarre inmiddels uitgegroeid tot een leger van honderden, niet alleen bestaande uit eenzame laboratoriummedewerkers, maar ook uit supply chain-specialisten, regelgevende experts, diagnostici en een hele reeks adviseurs, allemaal gefocust op de moeizame taak om uit te zoeken hoe de productie van hun veelbelovende nieuwe product - als het de tot nu toe waargenomen krachtige effecten blijft laten zien - kan worden opgeschaald op een manier die het bedrijf niet failliet zal laten gaan.

Het is nog nooit gedaan, dus we leren gaandeweg, zegt Sean Kelley, de projectteamleider die toezicht houdt op de inspanningen.

Genentech en BioNTech zijn ook niet de enige bedrijven die zich nu op dit nieuwe terrein begeven. Eind 2017 kondigde Moderna, een biotechbedrijf in Cambridge, Massachusetts, aan dat het, in samenwerking met de farmaceutische gigant Merck, van plan was menselijke proeven te starten met een vaccin dat zich richt op solide tumoren. Een ander bedrijf, Neon Therapeutics, opgericht door onderzoekers van het Dana Farber Cancer Institute en de Washington University, behandelde zijn eerste patiënt in fase 1-onderzoeken in mei met een soortgelijk vaccin dat met een andere methode was verkregen. Het haalde deze zomer $ 100 miljoen op bij een IPO, grotendeels gedreven door optimisme over zijn aanpak.

Het bedrijf zou eigenlijk voor elke patiënt een aparte behandeling moeten maken.

De technologie voor het eerste echt gepersonaliseerde kankervaccin is nog niet bewezen. En deze therapieën zijn waarschijnlijk allemaal duur, erkende Mellman onlangs, zittend in een ruime vergaderruimte buiten zijn kantoor op het hoofdkantoor van Genentech in South San Francisco. Maar hij dringt erop aan dat als het allemaal goed wordt gedaan, de extra kosten en dunnere marges meer dan gecompenseerd zullen worden door het enorme aantal mensen dat de behandeling zou gebruiken.

Je kunt je een scenario voorstellen waarin elke kankerpatiënt baat zou hebben bij dit vaccin, zegt hij. Dat is ongehoord.

Tegen jezelf vechten
Wetenschappers zijn al tientallen jaren geïntrigeerd door de mogelijkheid dat de grootste kracht van kanker - het vermogen om te muteren en te evolueren - ook een van de grootste kwetsbaarheden zou kunnen zijn.

Mutaties in cellulair DNA zijn in de eerste plaats de oorzaak van kanker, doordat ze de cellen die ze dragen ertoe aanzetten ongecontroleerd te groeien en te prolifereren. Al in de jaren veertig beweerden sommige onderzoekers dat het mogelijk zou zijn om de cellulaire bloedhonden van het immuunsysteem op de geur van een specifieke tumor te brengen door ze op de een of andere manier te primen met een vaccin dat het hielp de mutaties van de tumor te herkennen. Een aantal onderzoekers heeft geëxperimenteerd en blijft experimenteren met technieken waarbij immuuncellen uit het lichaam worden verwijderd, genetisch worden gemanipuleerd en vervolgens opnieuw worden toegediend in de hoop een krachtige reactie teweeg te brengen. Andere kankerimmunologen hebben zich gericht op het ontwikkelen van medicijnen om moleculaire schakelaars op de T-cellen van het immuunsysteem uit te schakelen die hun aanvalsvermogen kunnen verstoren.

Maar tot voor kort bestonden de wetenschappelijke hulpmiddelen eenvoudigweg niet om de geavanceerde gepersonaliseerde benadering te volgen die Genentech nu nastreeft - een benadering waarbij wetenschappers een individuele kankertumor volledig moeten karakteriseren, de meest aanvalsgevoelige mutaties moeten identificeren en vervolgens een gepersonaliseerd vaccin moeten ontwerpen dat het immuunsysteem provoceren om zich op hen te richten.

Het probleem was het identificeren van de juiste doelwitmoleculen op de tumorcel, of - zoals onderzoekers dachten - de antigenen die de aandacht van de immuuncellen zouden trekken. Het was in het verleden zoveel werk om antigenen te identificeren, zegt Robert D. Schreiber, directeur immunotherapie aan de Washington University. Je zou al dit werk kunnen doen, en dan krijg je één antigeen van één persoon dat niet per se ooit weer wordt gezien bij een ander individu.

Dat veranderde allemaal met de komst van goedkope genetische sequencing. In 2008, vijf jaar nadat het Human Genome Project de sequentie van het eerste menselijke genoom publiceerde, publiceerden wetenschappers de eerste genoomsequentie van een kankercel. Kort daarna begonnen wetenschappers het DNA in tumorcellen en gezonde cellen te vergelijken om de talloze manieren waarop ze van elkaar verschilden te karakteriseren. Deze onderzoeken bevestigden dat alle kankercellen honderden, zo niet duizenden, mutaties bevatten, waarvan de meeste uniek zijn voor elke tumor.

In 2012 heeft een team van Duitse onderzoekers, geleid door wetenschappers van BioNTech, de sequentie bepaald van een veelgebruikte muizentumorcellijn die is ontworpen om menselijke melanoomcellen na te bootsen. Ze identificeerden 962 mutaties en gebruikten RNA-sequencing om 563 mutaties te identificeren die tot expressie werden gebracht in genen. De groep creëerde vervolgens vaccins gemaakt van eiwitfragmenten die 50 van de mutaties bevatten en injecteerde ze in muizen om te zien of dit het immuunsysteem zou stimuleren om te reageren. Ongeveer een derde - 16 van de mutaties - werd gedetecteerd door het immuunsysteem, en vijf daarvan wekten een immuunrespons op die specifiek was ontworpen om elke cel aan te vallen die dergelijke mutaties bevat.

Het was concreet bewijs dat suggereerde dat genoomsequencing zou kunnen worden gebruikt om een ​​effectief kankervaccin te ontwerpen dat het immuunsysteem op het spoor kan zetten van meerdere mutaties tegelijk - en dat een dergelijk vaccin het immuunsysteem inderdaad zou kunnen uitlokken om een ​​tumor aan te vallen. De race was begonnen om de volgende logische vragen te beantwoorden: hoe komt het dat het menselijke immuunsysteem kan worden gestimuleerd om sommige mutaties aan te vallen en andere niet? En hoe komen we erachter welke mutaties het meest kwetsbaar zijn?

Op aandringen van Mellman nam Delamarre de eigen laboratoriummuizen van Genentech en sequeneerde hun tumorcellen, waarbij 1200 individuele mutaties werden geïdentificeerd die niet aanwezig zijn in normaal weefsel. Daarna mat ze hoe T-cellen er van nature op reageerden. Van die 1200 mutaties, ontdekte ze, was het immuunsysteem van de muizen begonnen aanvallen op te zetten tegen slechts twee.

Om te beantwoorden waarom alleen die twee mutaties een immuunrespons leken op te wekken, heeft Delamarre de interactie tussen het kanker-DNA en een sleutelcomponent van het immuunsysteem van de muis, bekend als het major histocompatibiliteitscomplex, nader bekeken, dat bij mensen het humane leukocytenantigeen wordt genoemd. systeem (HLA). Het HLA-complex bestaat uit 200 verschillende eiwitten die als microscopisch kleine punaises op een aanplakbord uitsteken uit celoppervlakken. Wanneer passerende immuuncellen de aanwezigheid detecteren van een eiwitfragment dat er niet thuishoort - een stuk van een ongewenst virus of bacterie, of een mutatie - luiden ze alarm en zorgen ze ervoor dat het lichaam het aanvalt.

Delamarre had vastgesteld dat ongeveer zeven van de 1200 tumormutaties die ze had geïdentificeerd door HLA op het celoppervlak werden weergegeven. Toen ze de structuur van deze zeven eiwitfragmenten onderzocht, trok iets haar aandacht: in de twee die het immuunsysteem had herkend, waren de mutaties prominent aanwezig op het celoppervlak, naar boven gericht in de richting van passerende immuuncellen. Die die het immuunsysteem had genegeerd, waren naar beneden gericht en waren verborgen in groeven in het celoppervlak of verduisterd aan de randen van de HLA. Het immuunsysteem viel die twee mutaties aan omdat ze het gemakkelijkst te detecteren waren. Door muizen te injecteren met een vaccin dat is ontworpen om die twee mutaties aan te pakken, zou ze het vermogen van hun lichaam om de tumoren te bestrijden kunnen verbeteren.

Samen waren deze bevindingen wat haar en Mellman hielpen om de beoordelingscommissie van Genentech te overtuigen dat een kankervaccin het waard was om na te streven.

Geconfronteerd met de muziek
Het hoofdkantoor van Genentech, in een industriepark vlak bij Highway 101 in Californië, is een uitgestrekte campus met glazen gebouwen, kolossale magazijnen en met gras begroeide binnenplaatsen. Op een zonnige ochtend afgelopen augustus slenterden vrolijke groepjes mannen en vrouwen in hemdsmouwen en T-shirts nonchalant door een binnenplaats buiten de bedrijfskantine. Er was een band aan het opzetten die zich klaarmaakte om het lunchpubliek te trakteren op wat blues, terwijl in de buurt een paar keukenmedewerkers buitengrills klaarmaakten om eten voor de werknemers te koken.

Een groot deel hiervan wordt betaald door kankermedicijnen. Genentech kreeg in 1997 goedkeuring voor zijn eerste kankerbehandelingen en sindsdien heeft het bedrijf er niet minder dan 15 uitgevoerd.

Als een enkele stap in het proces misgaat, als er een verzendfout is opgetreden of een batch is besmet, kan dit dodelijk zijn.

Maar een kanker vaccin onbekend terrein is. De eerste proeven bij mensen die Genentech en BioNTech vorig jaar lanceerden, vormen een test, niet alleen voor de werkzaamheid van het vaccin, maar ook voor het vermogen van de twee partners om de nieuwe technologie op te schalen. Door het ontwerp zijn de geografische reikwijdte en het aantal voorwaarden waarop de proef zich richt breed - tot nu toe hebben Genentech en BioNTech locaties geopend in de VS, het VK, België, Canada en Duitsland, en ze zullen waarschijnlijk uitbreiden naar andere landen in de buurt de wereldbol.

Het produceren van de vaccins, zelfs voor het kleine aantal patiënten in vroege proeven, was een buitengewoon uitdagend proces, zegt BioNTech-CEO Ugur Sahin, een ervaren kankeronderzoeker die het bedrijf in 2008 mede oprichtte. Alles werd aangedreven door pipetteren en door mensen op de bank die de vaccins produceerden , hij zegt. We hadden dus een zeer kleine capaciteit.

BioNTech heeft een aantal functies kunnen automatiseren en de tijd die nodig is om elk vaccin te produceren teruggebracht van drie maanden tot ongeveer zes weken. Het is de bedoeling om dat voor het einde van het jaar terug te brengen tot vier weken.

Het bedrijf kan nu honderden vaccins in een jaar produceren en het doel is om het komende jaar 1.500 te bereiken. Maar als Genentech en BioNTech het product ooit op de markt willen brengen, moeten ze tussen de 10.000 en 20.000 per jaar kunnen produceren, zegt Sahin.

In San Francisco volgen teams van Genentech en BioNTech de voortgang in een daarvoor bestemde ruimte, bestaande uit een reeks kamers. Aan de muren hangen enorme grafieken met de patiëntstatus, de productie- en toeleveringsketen, de duur en het schema voor elke activiteit. Het belangrijkste is dat het er op papier uit kan zien als een zeer gecoördineerd proces, maar als een van die stappen mislukt, kun je in een situatie komen waarin je opnieuw moet beginnen, merkt Sean Kelley van Genentech op.

Er zijn een aantal onverwachte uitdagingen ontstaan. Al vroeg was het team verrast om te ontdekken dat het werknemers van BioNTech contractueel verboden was om in het weekend te werken, dus er was niemand om weefselmonsters van patiënten te ontvangen die toen arriveerden.

Gregg Fine, een senior medisch directeur die toezicht houdt op de proeven, zegt dat hij verrast was door de variabele doorlooptijd in klinieken en laboratoria waar zelf biopsieën van patiënten worden verzameld en geanalyseerd - een probleem, aangezien individuele vaccins niet kunnen worden vervaardigd totdat de monsters zijn ontvangen.

Het probleem is volgens Fine dat patiënten met uitgezaaide kanker problemen kunnen hebben om tijdig naar de dokter te gaan omdat ze te ziek zijn. En veel verzamelsites hebben nog geen procedure om hun monsters als urgent te markeren, wat betekent dat ze verloren kunnen gaan in de stapel met andere biopsieën.

Ook het terugkrijgen van de vaccins bij de patiënten zelf is problematisch gebleken. Ten minste één vaccin is tegengehouden bij de douane in New York City.

Vooralsnog zijn de problemen beheersbaar en informatief omdat het aantal patiënten relatief klein is. Maar al deze problemen zullen moeten worden opgelost als de vaccins ooit mainstream willen worden. Je zult geen zes maanden op een vaccin kunnen wachten als je een patiënt hebt met snel voortschrijdende alvleesklierkanker, zegt Kelley.

Genentech-functionarissen weigerden te speculeren over de uiteindelijke prijs van het vaccin, omdat het te vroeg was om het te weten. Het wordt duurder, zegt Kelley. Dit kost ons veel meer om per persoon te maken.

De kosten van sequencing zouden kunnen dalen, het uitbouwen van een productienetwerk zou de efficiëntie verhogen en er zouden nieuwe testen kunnen worden ontwikkeld, of nieuwe technologieën die de goedkopere productie van de vaccins zelf mogelijk maken. We hebben schattingen gemaakt en we denken dat het nu levensvatbaar is, maar we zouden graag zien dat het steeds meer levensvatbaar wordt, zegt hij.

Voorlopig blijft een van de meest veelbelovende ontwikkelingen in kankeronderzoek echter een experimentele behandeling. Het mag dan een medische doorbraak zijn, het staat voor een bekende logistieke uitdaging: hoe krijg je het product goedkoop en snel waar het heen moet.

zich verstoppen