Winnende combinaties

In een bescheiden kantoorgebouw van twee verdiepingen in het hart van Silicon Valley vindt een reeks experimenten plaats die de manier waarop wetenschappers naar nieuwe materialen jagen voor altijd zouden kunnen veranderen. In één laboratorium is een robotarm die is verzegeld in een vacuümkamer van tafelformaat, bedoeld om elektronische verbindingen te synthetiseren. De robot selecteert een keramische wafer uit wat lijkt op een kleine stapel compact discs en trekt de wafer naar een centrale kamer op een meter afstand. Een elektronenstraal blaast de schijf op en blaast keramische damp tegen kleine vierkantjes op een glanzende siliciumwafel. De luiken in de vacuümkamer klikken open en dicht om precies te bepalen hoeveel van de damp elk vierkant raakt. De robot legt de eerste keramische schijf weg en kiest een andere uit. Het proces wordt herhaald totdat de zilverachtige wafel is bedekt met donkere vierkanten, elk een potentiële nieuwe supergeleider voor hoge temperaturen.

Verderop in de gang zwaait nog een kleine robotarm heen en weer over een werkblad. De naaldvormige punt van de arm spuit een paar druppels in tientallen putjes in een plastic bak ter grootte van een paperback. Elke put bevat een andere mix van chemicaliën en binnenkort zal elke put een soort plastic bevatten dat nog nooit eerder is gemaakt. Een van die nieuwe polymeren zou een materiaal kunnen worden voor zeer sterke structuren, elektrische isolatie of biologische implantaten.

Dit verhaal maakte deel uit van ons nummer van mei 1998

• Zie de rest van het nummer
• Abonneren

Welkom op het hoofdkantoor van een startup genaamd Symyx - en misschien in de toekomst van materiaalprospectie. In deze nieuwe strategie, geleend van de chemie en biotechnologie, synthetiseren en doorzoeken geautomatiseerde machines snel tientallen tot tienduizenden nieuwe materialen in de hoop vuil te worden. Het is een grote verandering ten opzichte van hoe materiaalwetenschappers traditioneel werkten, volgens nauwkeurige recepten - en af ​​en toe een spurt van inspiratie - om chemicaliën in reageerbuizen te mengen en nieuwe materialen een voor een te koken.

Een aanwijzing halen uit de natuur

Hoewel weinberg en zijn collega's bij Symyx de eersten zijn die proberen combinatorische technieken commercieel toe te passen op materiaalonderzoek, hebben ze het proces niet uitgevonden. In feite werden ze een paar miljard jaar voorbijgestreefd door een zeer creatieve vernieuwer: Evolutie. Cellen hebben het vermogen om een ​​grote verscheidenheid aan moleculen te creëren op basis van een beperkt aantal bouwstenen en vervolgens de beste te selecteren. In dit bekende evolutionaire proces creëren cellen een enorme verscheidenheid aan DNA- en eiwitmoleculen door gemeenschappelijke bouwstenen in een andere volgorde te rangschikken. Natuurlijke selectie doet de rest.

Vanaf het begin van de jaren tachtig begonnen onderzoekers het voorbeeld van de natuur te imiteren. Ze begonnen verzamelingen van peptiden te maken - korte eiwitten die kunnen binden aan celreceptoren en daardoor de celfunctie reguleren. Hoe goed deze regulatie plaatsvindt, hangt af van hoe stevig een peptide aan een receptor bindt, wat op zijn beurt weer afhangt van het verkrijgen van precies de juiste volgorde van peptidebouwstenen, aminozuren. Onderzoekers bedachten verschillende methoden die het mogelijk maakten om aminozuren in verschillende combinaties te rangschikken en de producten die ze maakten te volgen. Ze ontdekten dat ze gemakkelijk duizenden peptiden konden maken in niets plats. Door deze verbindingen te testen op activiteit in cellen, konden onderzoekers snel het meest chemisch actieve peptide ontdekken en de structuur ervan bepalen.

Deze vroege successen hebben niet veel bekeerlingen opgeleverd onder degenen die nieuwe therapeutische medicijnen ontwerpen voor de kost. In het begin was er een enorme weerstand van medicinale chemici, zegt Joseph Hogan, oprichter en Chief Scientific Officer van ArQule-a Medford, Mass.-gebaseerde combinatorische startup. Ze vonden het volkomen onelegant en lelijk vergeleken met de traditionele benadering van het rationeel ontwerpen en vervolgens nauwgezet synthetiseren van verbindingen.

De aanpak kampte ook met praktische beperkingen. Omdat enzymen in de maag peptiden afbreken, beschouwden de meeste onderzoekers ze als slechte medicijnen. Maar het idee hing in de lucht en al snel toonden nieuwe onderzoeksteams aan dat de basisstrategie verder kon gaan dan peptiden en kleine organische verbindingen zou opleveren die vergelijkbaar zijn met die waaruit de meeste medicijnen bestaan.

Aan het begin van de jaren negentig raasde de rage voor snelle chemie door de farmaceutische industrie. Startups kwamen tot leven om combinatorische knowhow te commercialiseren. Met honderden miljoenen dollars van investeerders overspoeld, begonnen deze bedrijven bibliotheken van potentiële medicijnen te creëren met net zoveel verbindingen als grote farmaceutische bedrijven de afgelopen 100 jaar in hun magazijnschappen hadden gehamsterd. Om niet te vergeten, grote farmaceutische bedrijven, zoals Glaxo Wellcome en Merck, sprongen in de strijd door hun eigen combinatorische onderzoeksinspanningen te starten en deals te sluiten met combinatorische chemie-startups. Halverwege de jaren tachtig lachten traditionalisten om het idee van de combinatorische synthese van medicijnen, zegt Weinberg. Maar nu lachen ze niet.

Terug naar de toekomst

Schultz wedt dat voor de materiaalwetenschap het heden helemaal opnieuw lijkt op het einde van de jaren tachtig. In 1995 werkte Schultz, een scheikundige uit Berkeley die een gezamenlijke functie bekleedt bij het Lawrence Berkeley National Laboratory (LBNL), samen met de LBNL-natuurkundige Xiao Dong Xiang en anderen om een ​​combinatorische bibliotheek van materialen te creëren in plaats van kandidaat-geneesmiddelen. De groep maakte eerst arrays van 128 verschillende verbindingen, elk een potentiële supergeleider voor hoge temperaturen, en elk een klein stipje van slechts 200 miljoenste van een meter breed. Het Berkeley-team en anderen gingen door met het maken van bibliotheken van fosforen, gegevensopslagmaterialen, polymeren, katalysatoren en zelfs elektronische apparaten.

Voor al deze verschillende materialen is de basisstrategie hetzelfde: maak veel verbindingen tegelijk en scan ze tegelijkertijd om te zien welke het beste werkt. Om de supergeleiderreeks te maken, bijvoorbeeld, sproeide het Berkeley-team zeven verschillende anorganische oxiden één voor één door een masker. Door een reeks verschillende maskers te gebruiken om de afzetting van elk oxide te beheersen, creëerden de onderzoekers een dambord van verbindingen waarin elk vierkant van 200 micron op het bord een andere combinatie van elementen bevatte. De hele chip werd vervolgens verwerkt en gescreend op activiteit.

Maar het maken van zulke arrays blijkt het makkelijkste; het is veel moeilijker om winnaars te kiezen. Het maakt niet veel uit of je 100.000 verbindingen in één keer kunt maken als je ze nog steeds één voor één moet testen, zegt Brandeis University-chemicus Gregory Petsko, die ook wetenschappelijk adviseur is van ArQule. Snelle screeningsmethoden zijn algemeen beschikbaar in onderzoek naar geneesmiddelenontdekking om de gewenste biologische activiteit te detecteren. Maar gelijkwaardige schermen voor het meten van de meeste fysische eigenschappen, zoals flexibiliteit en elektrische geleidbaarheid, bestaan ​​gewoon nog niet.

Hoe meet je de sterkte van een nanogram materiaal? vraagt ​​Luke Schneider, hoofd van de combinatorische inspanning bij SRI International, een advies- en onderzoeksbureau in Menlo Park, Californië. Niemand heeft die technologie nog ontwikkeld. Verder vereisen combinatorische benaderingen metingen van duizenden verbindingen tegelijk. Er moet een hele nieuwe technologie worden gebouwd, zegt Schneider.

Verschillende groepen proberen handige methoden te ontwikkelen om snel de eigenschappen van grote hoeveelheden verschillende materialen te testen. Symyx vond eerder dit jaar zijn nieuwe blauwe fosfor door simpelweg ultraviolet licht op een reeks kandidaat-fosforen te schijnen om te zien welke het helderst gloeide. Andere hogesnelheidsschermen zijn in de maak. Vorig jaar vonden Xiang en zijn LBNL-collega's een nieuwe hogesnelheidsscanmicroscoop uit die ze gebruiken om arrays te screenen op elektronische eigenschappen. Richard Wilson en zijn collega's van de Universiteit van Houston hebben geëxperimenteerd met een infraroodsensor voor het volgen van de activiteit van arrays van katalysatoren door te kijken naar de warmte die vrijkomt tijdens reacties.

Hoewel er op jacht is naar nieuwe schermen, is het grootste deel van het succes bij het ontwikkelen van combinatorische materialen te danken aan het ontwerpen van bibliotheken met interessante nieuwe verbindingen. Onlangs heeft het Berkeley-team meer nieuw terrein afgebakend door de eerste combinatorische reeks elektronische apparaten te rapporteren. In dit geval maakten de onderzoekers eenvoudige apparaten, ferro-elektrische condensatoren genaamd, die werden gebruikt om informatie op te slaan als pakketjes elektrische lading op DRAM-computerchips (dynamic random access memory). Computerbedrijven hopen DRAM-chips te verkleinen tot nog kleinere afmetingen. Maar de materialen die momenteel worden gebruikt om de elektrische lading op te sluiten, falen wanneer ze te dun zijn gelaagd, waardoor stroom naar buiten sijpelt als water uit een lekkende emmer.

Om nieuwe emmers te vinden die niet zo veel lekken, bouwden Xiang en zijn collega's een reeks van enkele duizenden condensatoren, elk met een ladingsbeperkende laag gemaakt van een iets andere keramische legering. De groep ontdekte dat een bepaalde combinatie van barium, strontium en titanium, verrijkt met een vleugje wolfraam, de beste tot nu toe was om het lek te stoppen. Het nieuwe materiaal zal waarschijnlijk niet meteen zijn weg vinden naar apparaten, omdat het zich nog moet bewijzen op andere gronden, zoals het aansluiten bij de huidige praktijken van het maken van chips. Maar het biedt een veelbelovende nieuwe voorsprong.
Hoewel condensatoren en fosforen verleidelijke doelen zijn voor deze revolutionaire combinatorische methoden, zou de grote beloning katalysatoren kunnen blijken te zijn. Katalysatoren zijn de sleutel tot een groot aantal commerciële processen, variërend van kunststofproductie tot de productie van grote hoeveelheden chemicaliën tot emissiebeheersingsapparatuur in auto's. Bedenk een katalysator om plastic van een betere of goedkopere grondstof te maken, en je kunt veel winnen. Met die dingen kun je markten vervormen, zegt Hogan.

Ondanks de economische prikkels hebben onderzoekers het moeilijk om katalysatoren te ontwerpen. Katalyse is een notoir complex proces en katalysatoren zijn kieskeurige wezens; elk werkt het beste onder zijn eigen omstandigheden, zoals temperatuur, druk en concentraties van reactanten. Uitzoeken hoe deze variabelen de katalysator beïnvloeden, is buitengewoon moeilijk. Als gevolg hiervan is polymeerchemie lange tijd deels wetenschap en deels kunst geweest, waarbij chemici sterk afhankelijk waren van intuïtie - en puur geluk - om nieuwe katalysatoren te vinden. Niemand weet hoe je de ideale katalysator helemaal opnieuw moet ontwerpen, zegt Petsko.

De complexiteit van de materialen maakt het ontdekken van nieuwe katalysatoren een uitstekende proeftuin voor combinatorische chemici. In 1996 leverden onderzoekers onder leiding van Amir Hoyveda en Marc Snapper van Boston College een van de eerste rapporten in over het creëren van bibliotheken met verschillende katalysatoren. En nu proberen zowat alle anderen, inclusief Symyx, ArQule, SRI en DuPont, hetzelfde te doen.

Nog steeds obstakels

Ondanks de vooruitgang moet de combinatorische chemie zich nog bewijzen in het materiaalonderzoek. En hoewel combinatorische methoden binnen enkele jaren van wetenschappelijke eigenaardigheid tot rijzende ster in de geneesmiddelenindustrie werden, zou succes in de materialenindustrie moeilijker te bereiken zijn.

Snelle screening, zo blijkt, is niet de enige hoofdpijn. Onderzoekers moeten ook snellere methoden bedenken om de exacte moleculaire structuur van elke verbinding te bepalen. Dat is vooral moeilijk voor kristallijne materialen zoals supergeleiders voor hoge temperaturen, zegt Xiang. Zelfs als wetenschappers de exacte chemische samenstelling van een vierkant in de array kennen, kan het materiaal een verscheidenheid aan structuren aannemen, net zoals neerslag kan vallen als regen, hagel of sneeuw.

En voorbij dergelijke onderzoekshindernissen doemen nog meer ontmoedigende commercialiseringsuitdagingen op. Goed materiaal vinden is niet genoeg, zegt Xiang. Onderzoekers moeten uitzoeken hoe ze de productie kunnen opschalen van nanogram naar ton. Zelfs als een stof in relatief grote hoeveelheden kan worden geproduceerd, gedragen bulkmaterialen zich vaak heel anders dan dunne films. Een verbinding die fungeert als een hoge-temperatuur-supergeleider als het een dunne film is, kan zich als een bulkpoeder heel anders gedragen. Er zijn veel gewone twijfelaars die zich afvragen of dit allemaal mogelijk is, zegt Bob Ezzell, een chemicus bij Dow Chemical.

Velen willen het risico niet nemen. De meeste onderzoeksmanagers met budgetverantwoordelijkheden willen geen gok wagen op een onbewezen technologie, zegt Gerald Koermer, chemicus bij Engelhard. Hun neiging is om terughoudend te zijn.

Maar combinatorische voorstanders laten zich niet afschrikken. De technologie, zegt Schneider van SRI, escaleert de wapenwedloop voor onderzoek, waardoor gebruikers sneller en goedkoper nieuwe producten kunnen bedenken dan concurrenten. En in een bedrijf waar winnaars en verliezers vaak worden bepaald in octrooirechtbanken, zou combinatorische chemie bedrijven in staat kunnen stellen rechten op nieuwe technologieën te naaien voordat andere bedrijven zelfs maar lucht krijgen van een opkomend vakgebied, zegt Schneider. In een eerste patent is het erg moeilijk om alles te dekken wat je zou willen dekken, legt Schneider uit. Door het ontdekkingsproces te versnellen, zegt hij, kun je met combinatorische chemie meer van de wereld bestrijken.

Het proces werkt ook omgekeerd. Het maakt het ook gemakkelijker voor uw concurrent om uw technologie te omzeilen, doordat ze snel honderden of duizenden alternatieve verbindingen kunnen verkennen die al op de markt zijn, zegt Schneider. Als gevolg hiervan is Schneider van mening dat chemie- en materiaalbedrijven in de nabije toekomst min of meer gedwongen zullen zijn om combinatorische inspanningen te gebruiken om te voorkomen dat concurrenten hun kernactiviteiten piraten.

Wanneer dat precies zal gebeuren, is een raadsel. En het zal een radicale verandering in denken vergen. Onderzoek is eigenlijk niet veel veranderd sinds Madame Curie, zegt Schneider. Combinatorische chemie, voegt hij eraan toe, vertegenwoordigt een grote verandering in de onderzoeksmentaliteit. Het is moeilijk om mensen zover te krijgen om die verandering door te voeren. Om onderzoekers ervan te overtuigen dat combinatorische chemie de golf van de toekomst is voor materiaalwetenschap en niet zomaar een voorbijgaande golf, zal het echt een klap krijgen, zegt Schneider. Maar als en wanneer iemand die eerste grote hit krijgt, zegt hij, zal iedereen volgen en zeggen: God, ik kan niet geloven dat we dit niet al die tijd hebben gedaan.'

zich verstoppen