211service.com
De arts die verantwoordelijk is voor de grootste tegenslag van gentherapie luidt een nieuw alarm
Met dank aan Penn Medicine Department of Communications
Een invloedrijke wetenschapper betrokken bij de grootste tegenslag van gentherapie, de dood van een onderzoeksvrijwilliger 19 jaar geleden , heeft een verrassende waarschuwing afgegeven over de gevaren van de genvervangingstechniek.
James Wilson van de Universiteit van Pennsylvania gemeld deze week dat apen en varkens die superhoge doses gentherapie kregen toegediend stierven of last hadden van storende gedragsveranderingen.
Opmerkelijk is dat we het nog niet eerder hebben gezien, zegt Wilson. We waren verrast, maar hadden dat niet moeten zijn. Als je de dosis van iets hoog genoeg duwt, ga je toxiciteit zien.
De waarschuwing komt te midden van een strijd van drie bedrijven - Sarepta Therapeutics, Pfizer en Solid Biosciences - om als eerste de techniek te gebruiken om spierdystrofie te genezen. Die ziekte treft jonge jongens, vernietigt hun spieren en doodt ze op hun twintigste.
Om de ziekte aan te pakken, vervangen onderzoekers de beschadigde kopieën van patiënten van een gen genaamd dystrofine door virale deeltjes te introduceren die een correcte kopie dragen. Om de talloze spiercellen in het lichaam van een jongen te bereiken, zijn extreem hoge doses van deze deeltjes nodig - 400 biljoen of meer per pond lichaamsgewicht.
Verwant verhaal
Verwant verhaal Spark Therapeutics verandert gentherapie-experimenten in echte medicijnen.Dat is waar het gevaar zou kunnen komen, zegt Wilson. Bij die doses, zegt hij, ontdekte zijn team dat twee verschillende virussen extreme en plotselinge immunologische effecten veroorzaakten, waaronder schade aan de lever en bloedvaten.
Het rapport deed de aandelenkoersen van gentherapiebedrijven kelderen. Het algemene type virus dat hierbij betrokken is, een AAV genaamd, wordt veel gebruikt en als veilig beschouwd. Meer dan 2.000 mensen zijn behandeld met AAV's, die zijn gebruikt in succesvolle tests van gentherapiebehandelingen voor hemofilie en blindheid.
Dankzij die successen is gentherapie in een stroomversnelling geraakt en is het op weg naar steeds meer dramatische genezingen. De nieuwste tests komen op onbekend terrein omdat er veel hogere doses nodig zijn (die nodig zijn om spieren of hersencellen te bereiken) en omdat de proefpersonen kinderen zijn.
R. Jude Samulski, die virale gentherapie bestudeert aan de Universiteit van North Carolina en betrokken is bij het project van Pfizer, zegt dat omdat de virussen van Wilson enigszins verschilden van de virussen die in proeven werden gebruikt, het niet bekend is of zijn bevindingen van toepassing zijn op de onderzoeken onder manier.
Samulski zegt echter dat de mix van wetenschappelijke ambitie, technologische vooruitgang, wanhopige patiënten en mogelijke financiële meevallers brandbaar kan zijn.
Het zou erg naïef zijn voor onze gemeenschap om aan te nemen dat we geen toxische effecten zullen hebben, zegt hij. Mensen voelen zich op hun gemak en zeggen: 'Hé, laten we het doen - er is niets te verliezen.' Nou, het is daarbuiten aan het wachten. Maar wanneer het gaat gebeuren, waarom het gaat gebeuren - niemand weet het.
Gentherapie winter
De dood van de dieren door acute immuunreacties deed griezelig denken aan de dood van Jesse Gelsinger in 1999, een vrijwilliger in een van Wilson's proeven bij Penn.
Die dood wierp een domper op gentherapie en zette proeven in de wacht; Wilson werd bekritiseerd voor het negeren van gevaarstekens die in eerdere apentesten werden gezien. Maar hij kreeg weer bekendheid, deels vanwege zijn rol bij het ontwikkelen van de veiligere AAV's.
De laatste zorgen van Wilson kwamen medio januari aan het licht in verband met de beursgang van Solid Biosciences, gevestigd in Cambridge, Massachusetts.
Slechts enkele dagen voor de beursgang nam Wilson plotseling ontslag als wetenschappelijk adviseur van het bedrijf, met als reden niet-gespecificeerde zorgen over hooggedoseerde gentherapie. Solid Biosciences verraste vervolgens investeerders door te onthullen dat de Amerikaanse Food and Drug Administration een deel van haar geplande studie over jongens had stopgezet, daarbij verwijzend naar vragen over het vermogen om de hoge doses te produceren.
Ondanks de hobbels op de weg was de beursgang succesvol en haalde het bedrijf meer dan 125 miljoen dollar op. Solid weigerde commentaar te geven op dit verhaal.
Giftige bevindingen
De zorgen die ervoor zorgden dat Wilson nu ontslag nam, lijken, althans gedeeltelijk, de zorgen te zijn die worden beschreven in zijn nieuwe rapport, dat op 30 januari in het tijdschrift is gepubliceerd. Menselijke gentherapie . Hij wilde niet zeggen of Penn de FDA en het Europees Geneesmiddelenbureau op de hoogte had gesteld van zijn resultaten voordat hij ze voor publicatie indiende.
Bij de dieren in de onderzoeken van Wilson werden grote doses virus rechtstreeks in hun bloedbaan gebracht, een procedure die slechts 10 minuten duurt. Twee apen stierven en verschillende varkens leden schade aan hun zenuwstelsel. Eentje verloor het vermogen om op te staan en werd geëuthanaseerd.
In wezen wordt elk medicijn giftig als er te veel wordt gegeven, maar dit is de eerste keer dat die limiet is gedetecteerd voor de populaire en algemeen gebruikte gentherapie-virussen.
Ik denk dat de boodschap is dat er voor bepaalde vormen van gentherapie en bepaalde benaderingen van gentherapie situaties kunnen zijn waarin we dosisbeperkende toxiciteit vinden, zegt Wilson.
Studies van de extra hoge doses zijn pas onlangs begonnen. Onder hen, zei Wilson in zijn paper, is degene die is geïnitieerd door Solid Biosciences, evenals een onderzoek in het Nationwide Children's Hospital, in Columbus, Ohio, waar ten minste 15 zuigelingen megadoses kregen in een succesvolle poging om een andere aandoening te behandelen, spinale spieratrofie.
die studie is geprezen als een grote stap voorwaarts voor eenmalige gentherapiebehandelingen. Aangezien spinale musculaire atrofie dodelijk is op de leeftijd van twee, zijn ouders en artsen bereid grotere risico's te nemen.
Het artikel van Wilson suggereert echter dat minder ernstige bijwerkingen die in de Nationwide-studie werden gezien, zouden kunnen betekenen dat artsen voor de deur staan van het soort ongeval dat de voortgang van gentherapiebehandelingen in het algemeen zou kunnen stoppen.