De jacht op verborgen tekenen van bewustzijn bij onbereikbare patiënten

Experts zijn het misschien niet eens over wat bewustzijn wel of niet is. Maar dat weerhoudt Marcello Massimini er niet van om in de hoofden van mensen met ernstig hersenletsel te turen om te bepalen of er nog iemand binnen is - en hoe verder te gaan met de behandeling.

Russ Juskalian

door

• Russ Juskalian archiefpagina

25 augustus 2021

Op het eerste gezicht is er niets opmerkelijks aan het ongeïnspireerde laagbouwziekenhuis aan de westkant van Milaan, liefkozend bekend als Gnocchi. Maar twee verdiepingen hoger, op een geïsoleerde vleugel van de Don Carlo Gnocchi IRCCS S. Maria Nascente Center , is een niet-communicatieve man met een ernstig hersenletsel aangesloten op een technologiesuite waarvan onderzoekers denken dat ze hen kunnen vertellen of hij bij bewustzijn is.

De man zit in wat lijkt op een gemotoriseerde tandartsstoel, zijn hoofd achterover gebogen, een blauw chirurgisch masker dat zijn mond en neus bedekt. Een wit gaaskapje bezaaid met 60 elektroden, elk verbonden met een twee meter lange kabel, wordt op zijn plaats gehouden door een riem onder zijn kin. Boven hem zweeft een infraroodarray op een scharnierende arm die signalen weerkaatst van sensoren die aan de slapen van de man zijn bevestigd om een ​​bewegende, MRI-geconstrueerde overlay van zijn hersenen op een nabijgelegen monitor te produceren. Een onderzoeker die naar de monitor kijkt, drukt vervolgens een wit plastic ovaal op de schedel van de man en richt elektromagnetische pulsen op Tic Tac-gebieden van zijn hersenen.

Dit verhaal maakte deel uit van ons nummer van september 2021

• Zie de rest van het nummer
• Abonneren

Elke puls maakt een hoorbare klik. Drie zware kabels, elk ongeveer zo dik als een tuinslang, rollen achter het apparaat uit naar een machine van een kwart miljoen dollar die de uitvoer regelt. Aan de andere kant van de kamer kijken Marcello Massimini, een neurowetenschapper met blauwe ogen en krullend haar, en Angela Comanducci, de neuroloog van de patiënt, op een laptop toe hoe ingewikkelde blauwe kronkels die hersengolven vertegenwoordigen het scherm bijna realtime vullen. Wat de wetenschappers in hen zien, is het zwakste teken van een liminaal, misschien dromerig, bewustzijn.

Een gezond persoon dient als proefpersoon voor de bewustzijnsmeter.

RUSS JUSKALIAN

Terug in het lab zal een computer die hersengolfopnames een nummer toewijzen van 0 tot 1 - de zogenaamde perturbational complexiteitsindex of PCI. Dit enkele getal is volgens Massimini en zijn collega's een ruwe maatstaf voor een soort complexiteit die onthult of een persoon bij bewustzijn is. De onderzoekers hebben zelfs een grenswaarde van 0,31 berekend, die, volgens een onderzoek uit 2016 naar de technologie bij gezonde en hersenletsels, onderscheid maakte tussen onbewuste en bewuste omstandigheden met 100% gevoeligheid en 100% specificiteit. Met andere woorden, het werkt goed - echt goed.

Verontrustender is dat toen de onderzoekers PCI berekenden van een groep patiënten met niet-reagerend waaksyndroom (UWS, een aandoening die voorheen bekend stond als een vegetatieve toestand), ontdekten ze dat ongeveer een op de vijf een PCI-waarde had binnen de bewustzijnsverdeling. Zelfs als [zo'n] patiënt volledig niet reageert, geen enkel teken van bewustzijn, vertelde Massimini me, kun je met vertrouwen zeggen dat deze patiënt niettemin bij bewustzijn is.

Zo'n doorbraak vertegenwoordigt de meest nauwkeurige bewustzijnsmeter die ooit in de geneeskunde is gezien (zelfs als deze nog steeds ruw, rudimentair en ongeraffineerd is). De medische implicaties zijn verstrekkend. Schattingen suggereren dat er tot 390.000 mensen over de hele wereld met langdurige stoornissen van het bewustzijn . Sommigen van hen, die niet reageren, kunnen worden behandeld alsof er niemand is - terwijl ze de wereld wakker en alleen ervaren en niet in staat zijn om uit hun lichamelijke gevangenis te reiken zolang ze leven.

Massimini is ervan overtuigd dat PCI kan helpen bij het identificeren van die mensen.

Toen ik hem in juli 2021 in Milaan bezocht, werkte Massimini samen met andere onderzoekers in Milaan, Boston, Los Angeles en daarbuiten. In de tussentijd worden PCI-metingen al gebruikt bij Gnocchi om de diagnose te helpen stellen en het potentieel voor gedeeltelijk herstel te bepalen.

De oplossing

PCI is ontstaan ​​uit de zoektocht om bijna een eeuw aan obstakels te overwinnen die het meten van bewustzijn in de weg staan. Sinds 1924, wanneer? Hans Berger heeft elektro-encefalografie uitgevonden (EEG), hebben wetenschappers geprobeerd toegang te krijgen tot de elektrische reacties die onze hersenen gebruiken om te communiceren, in de hoop te zien, voorspellen en meten wat er achter de 6,5 millimeter dikke bescherming van onze schedels gebeurt. De uitvinding van Berger detecteerde veranderingen in spanningspieken die door onze neuronen worden geproduceerd - en zette die signalen om in de seismograafachtige kronkels die populair werden als hersengolven.

Standaard EEG-patronen omvatten snelle alfagolven, die ongeveer 10 keer per seconde oscilleren en gebruikelijk zijn in het bewustzijn, en langzame deltagolven, die ongeveer één keer per seconde oscilleren en vaak voorkomen in niet-dromende slaap of onder narcose. Maar passief luisteren naar de hersenen met EEG is een onvolmaakte manier om het bewustzijn te bepalen, omdat overal uitzonderingen op de loer liggen.

Het verdovende middel ketamine kan de hersenen prikkelen, wat resulteert in afwisselende alfa- en deltagolven. Sommige soorten comapatiënten vertonen snelle trillingen terwijl ze bewusteloos zijn. En mensen onder invloed van het medicijn atropine of tijdens een aanvalspatroon dat status epilepticus wordt genoemd, melden dat ze bij bewustzijn zijn terwijl ze de langzame hersengolven vertonen die typisch zijn voor bewusteloosheid.

Een nog groter probleem is dat de hersenactiviteit van een patiënt zelf - het resultaat van een korte aandachtsspanne, slaperigheid, vrijwillige of onwillekeurige bewegingen, visuele afleiding of zelfs een gebrek aan verlangen om instructies op te volgen - ervoor kan zorgen dat passieve EEG scheeftrekt en reageert op manieren die zijn berichten een puinhoop maken.

Het argument voor PCI is dat het beweert een objectieve maatstaf voor bewustzijn te zijn - een relatief eenvoudig ja of nee. Wat het volgens Massimini onderscheidt van regulier EEG, is dat terwijl de oudere technologie alleen aanhoudende hersenactiviteit meet, PCI het vermogen van de hersenen meet om complexe interne interacties in stand te houden. Je kunt dit doen, zegt hij, als je de hersenen een klop geeft en dan volgt hoe die verstoring filtert en weerkaatst en wordt opgevolgd terwijl het door de fantastisch complexe architectuur van 86 miljard neuronen en hun 100 biljoen verbindingen in het menselijk brein .

Die klop of zap wordt toegediend via transcraniële magnetische stimulatie (TMS), die sinds de jaren tachtig in moderne vorm bestaat: een toverstok wordt tegen het hoofd gehouden om een ​​elektromagnetische impuls in de hersenen te schieten. Wanneer het wordt gebruikt om de motorische cortex aan te pakken, kan TMS onvrijwillige spiertrekkingen van de hand veroorzaken; wanneer het zich richt op de visuele cortex, kan het bliksemachtige beelden in het geestesoog veroorzaken.

Om een ​​PCI-meting te genereren, gebruikt Massimini TMS op de hersenschors. Vervolgens gebruikt hij EEG om te meten wat er gebeurt. Het is de kwaliteit van de post- zap signaal dat tot een score leidt.

Marcello Massimini in zijn kantoor in Milaan.

RUSS JUSKALIAN

Wat Massimini zoekt in dit verstoorde EEG is een speciaal soort complexiteit die georganiseerd is, maar niet te georganiseerd. De bewuste geest produceert noch de perfect gesynchroniseerde rimpelingen van een steen die in een denkbeeldige vijver wordt gegooid, noch het perfect vervormde geluid van de sneeuw tussen kanalen van een analoge tv. Het sjabloon van bewustzijn lijkt meer op een ingewikkelde chaos - een uniek patroon tussen een bijna oneindig aantal mogelijkheden, waarbij hersengolven in sommige gebieden vergelijkbaar lijken en in andere totaal verschillend.

Op het scherm in het ziekenhuis ziet een hoge PCI eruit als een reeks kronkels die hetzelfde beginnen en toch van elkaar verschillen terwijl ze door de geografie van de hersenen bewegen. Een lage PCI is nog gemakkelijker te zien: of je krijgt overal dezelfde lange, langzame golf, of je krijgt een golf in een deel van de hersenen en overal stilte.

Jarenlang konden Massimini en anderen letterlijk kijken hoe het bewustzijn op het scherm werd vastgelegd, maar ze stonden versteld van hoe het te kwantificeren.

Ze hadden aanwijzingen voor hoe verder te gaan, aangezien de zoektocht naar PCI was gebaseerd op: geïntegreerde informatietheorie (IIT), een controversieel bewustzijnsmodel voorgesteld door Giulio Tononi, een professor in de psychiatrie aan de University of Wisconsin School of Medicine (zie pagina 82). IIT beweert dat een bewust brein een hoge mate van integratie heeft (de verschillende onderdelen beïnvloeden elkaar) naast een hoge mate van differentiatie (de onderdelen produceren verschillende signalen).

Massimini probeerde een proxy te vinden voor deze complexiteit die daadwerkelijk in het laboratorium kon worden berekend, maar het doel was ongrijpbaar.

De lucky strike, zoals hij het zich herinnert, kwam van een verveelde Braziliaanse natuurkundige genaamd Adenauer Casali, wiens vrouw in de hal werkte. Massimini bood Casali ruimte aan in zijn kantoor, waar de natuurkundige de tijd doorbracht met het lezen van Dante en andere Italiaanse grootheden. Op een dag begonnen de twee te praten en Massimini noemde het probleem.

Hij zit in mijn lab op de stoel, herinnert Massimini zich. We beginnen te praten: ‘We doen dit en dat, en we hebben trouwens dit probleem – misschien kun je iets toevoegen?’ Inderdaad, de oplossing lag voor de hand voor Casali. Het enige dat Massimini hoefde te doen, was de TMS-EEG-opnames maken en de gegevens comprimeren met hetzelfde algoritme dat een computer gebruikt om bestanden naar het ZIP-formaat te comprimeren. Een signaal met een lage complexiteit zou uiteindelijk klein zijn omdat het zo weinig unieke gegevens zou bevatten. Een signaal met een hoge complexiteit dat een bewuste geest aangeeft, zou groot zijn. Casali werd gecrediteerd als eerste auteur van het artikel waarin de kwantificering van PCI werd geïntroduceerd, en de procedure zelf blijft bekend als: zap-ZIP .

Twijfels

Het is moeilijk om zoiets als PCI na te streven als experts het nog steeds niet eens kunnen worden over wat bewustzijn wel en niet is. Tononi, die soms klinkt als een mysticus, legde me de aard van bewustzijn uit met een voorbeeld uit het dagelijks leven. Je ligt in bed en slaapt, een droomloze slaap, en dan word je wakker en plotseling is er meer iets dan niets, vertelde hij me. Dat iets is bewustzijn - een ervaring hebben.

Voor het grootste deel van de geschiedenis, detecteren dat iets was niet zo moeilijk. Als je iemand een vraag stelde en een redelijk antwoord kreeg, was die persoon waarschijnlijk bij bewustzijn.

Dat is nog steeds de gouden standaard, zegt Massimini.

[Massimini heeft] empirisch aangetoond dat wanneer de hersennetwerken worden afgesloten door anesthesie, slaap of hersenletsel, je complexe patronen hebt die anders zijn dan die je ziet wanneer iemand wakker is.

Emery Brown

Maar het toenemende gebruik van mechanische ventilatie in de jaren vijftig en zestig hielp voor het eerst een aanzienlijke populatie mensen met langdurige bewustzijnsstoornissen te creëren. Tegenwoordig zijn er mensen die in leven kunnen worden gehouden, ook al hebben we geen enkel bewijs dat iemand dat is daarin . En er zijn mensen zoals de grijsharige man bij Gnocchi die mogelijke hints van bewustzijn vertoont, zoals ogen die beweging volgen, maar geen gedragsmanier hebben om te communiceren of om hun interne bestaan ​​​​te bewijzen. Daarachter is een heel spectrum van moeilijk te onderscheiden toestanden. Tononi's iets is een aandoening die we allemaal onmiddellijk in onszelf kunnen identificeren, maar die we moeilijk kunnen weten bij andere mensen, tenzij ze het ons vertellen.

Verwant verhaal

Het mysterie achter anesthesie In kaart brengen hoe onze neurale circuits veranderen onder invloed van anesthesie zou licht kunnen werpen op een van de meest verbijsterende raadsels van de neurowetenschap: bewustzijn.

Dat maakt elke mate van bewustzijn controversieel, laat staan ​​iemand waarvan de theoretische basis IIT is. Hoewel sommige wetenschappers IIT de beste theorie van bewustzijn hebben genoemd die tot nu toe naar voren is gebracht, is niet iedereen een fan. Toen ik Michael Graziano, een neurowetenschapper in Princeton, schreef over zijn mening over IIT en PCI, was zijn antwoord ondubbelzinnig.

IIT is pseudowetenschap, schreef hij.

Maar, vervolgde hij, zelfs frenologie - het idee, nu stevig verankerd als onzin, dat de vorm van het hoofd van mensen je kan vertellen over hun persoonlijkheid - hielp de wetenschap in de 19e eeuw in de richting van het idee dat verschillende delen van de hersenen verschillende functies hadden, en dat de hersenschors enige aandacht waard was. Die verandering in perspectief leidde tot de meeste van de belangrijkste ontdekkingen in de hersenwetenschap gedurende een eeuw, erkende hij, dus PCI kan nog steeds iets waard zijn.

Emery Brown, een neurowetenschapper en anesthesist die directeur is van het Harvard-MIT-programma voor gezondheidswetenschappen en technologie, reserveert zijn oordeel, wachtend op meer bewijs. Hij is op zijn hoede om de theorie de analyse te laten bepalen. Toch bewondert Brown Massimini voor het doen van experimenten, het zorgvuldig analyseren van gegevens en het publiceren van resultaten zodat iedereen het kan zien.

Wat ik er leuk aan vind, als ik Marcello erover hoor praten, is dat hij een totale empirist is, vertelde Brown me. Hij heeft empirisch aangetoond dat wanneer de hersennetwerken worden afgesloten door anesthesie, slaap of hersenletsel, je complexe patronen hebt die anders zijn dan die je ziet wanneer iemand wakker is.

En dat empirisme is een overtuigend argument wanneer PCI-waarden worden berekend in echte mensen.

Mooie consistentie

De kracht van Massimini's aanpak komt misschien het best tot uiting in een prachtig consistent grafiek van jarenlang testen van de technologie.

Op de grafiek worden PCI-waarden berekend van mensen waarvan bekend is dat ze bij bewustzijn waren of niet, worden geregistreerd als punten gescheiden door een stippellijn bij de drempel van 0,31. In elk afzonderlijk geval zijn de maximale PCI-scores geregistreerd in niet-dromende slaap, of onder invloed van een van de drie verschillende anesthetica, onder de streep. En voor dezelfde mensen is elk van de maximale scores terwijl ze wakker zijn, de droomslaap van REM ervaren, of onder invloed van ketamine (dat bij verdovingsdoses een droomachtige toestand induceert) boven de lijn.

Dat geldt ook voor bijna alle maximale scores voor patiënten met het locked-in-syndroom en die een beroerte hebben gehad en die op het moment van het onderzoek hun bewustzijn konden bewijzen door te communiceren. Met name vertoonden 36 van de 38 patiënten in een minimaal bewuste staat een hoge complexiteit, wat de ongekende gevoeligheid van PCI als een objectieve marker van bewustzijn aantoont.

Live TMS-EEG-opnames van de hersenen van de controlepersoon tijdens het experiment.

RUSS JUSKALIAN

Maar negen van de 43 patiënten die voorheen als geheel zonder bewustzijn werden beschouwd, scoorden ook boven de lijn. Dit roept lastige vragen op. Met geen andere manier om hun bewustzijn te bewijzen, en geen manier om te communiceren, vertegenwoordigen deze patiënten ofwel het falen van PCI of zijn gruwelijke belofte. Hun zap-ZIP reacties waren vergelijkbaar in kwaliteit met die van mensen met minimaal bewustzijn, evenals bewuste mensen wanneer ze wakker zijn, dromen of ketamine gedoseerd. En in feite, een half jaar na het testen, verbeterden zes van deze patiënten tot het punt dat ze werden geclassificeerd als minimaal bewust. Het lijkt erop dat er toch iemand binnen was.

In de afgelopen jaren hebben onderzoekers in de groep van Massimini de mogelijkheid gehad om neuronen te stimuleren en hersenactiviteit vast te leggen van elektroden die tijdelijk in de hersenen zijn ingebracht van patiënten die een operatie voor epilepsie ondergaan. Deze metingen onthulden een interessant mechanisme waardoor PCI kan instorten na hersenletsel , wat leidt tot bewustzijnsverlies. Neuronale circuits die fysiek worden gespaard door de laesie, kunnen in een slaapachtige modus komen, waardoor de hele hersenen niet in staat zijn om complexe interactiepatronen te genereren.

Een dergelijke inbraak van slaapachtige neuronale activiteit kan bij sommige patiënten slechts tijdelijk zijn, die uiteindelijk weer bij bewustzijn zullen komen, maar kan aanhouden bij anderen die geblokkeerd blijven in een toestand van lage complexiteit, wat overeenkomt met een langdurige vegetatieve toestand, zegt Massimini. En dat, denkt hij, zou een reden kunnen zijn voor het ontwikkelen van nieuwe behandelingen om hersencircuits weer wakker te maken en het bewustzijn te herstellen.

PCI zou kunnen worden verfijnd in de vorm van andere manieren om de hersenen te verstoren, zoals gerichte echografie of gericht laserlicht. Of de technologie kan worden verbeterd door een betere ruimtelijk-temporele resolutie, of zelfs geautomatiseerd scannen en computerberekeningen van waar de complexiteit wordt gemaximaliseerd in een beschadigd brein.

Massimini is duidelijk dat PCI in zijn huidige vorm niet veel kan zeggen over de kwaliteit of mate van bewustzijn - alleen of het er is of niet. En hij ziet de drempel van 0,31 als een klinische maatstaf voor een wazige toestand - het is niet zo dat er bij 0,30 helemaal niets is en bij 0,32 het bewustzijn in volledige vorm verschijnt. Je kunt een hoge PCI-score hebben, zegt hij, en het maakt niet eens uit of je droomt of wakker bent. Het is duidelijk dat een deel van de foto ontbreekt.

Doorbreken

Maar Angela Comanducci, een klinisch neurofysioloog die tijdens haar opleiding door het laboratorium van Massimini ging en nu toezicht houdt op de vleugel met 13 bedden in Gnocchi die is gewijd aan bewustzijnsstoornissen, heeft de klinische kracht van PCI al uit de eerste hand waargenomen. In juni 2020 werd een 21-jarige vrouw naar de afdeling gebracht, twee maanden nadat ze een traumatisch hersenletsel had opgelopen door te zijn geslagen. Elke klinische diagnostische test, experimenteel en vastgesteld, vertoonde geen tekenen van bewustzijn, vertelde Comanducci me. De situatie was zo nijpend dat de familie van de patiënte te horen had gekregen dat ze in een onomkeerbare vegetatieve toestand zou blijven.

Verwant verhaal

Hersenbeeldvorming laat vegetatieve patiënt communiceren Het verrassende nieuwe onderzoek zal waarschijnlijk onze noties van bewustzijn op de proef stellen.

Maar toen Comanducci en haar staf de vrouw aan het omvangrijke TMS-EEG-apparaat hakten dat werd gebruikt om haar PCI te meten, schrokken ze van wat ze zagen. Binnen enkele seconden kon ik op het scherm zien dat ze daar was, zei Comanducci. De PCI die ze later die dag berekenden, was hoog - een weerspiegeling van een zeer complexe EEG-respons op TMS-stimulatie - en compatibel met een minimaal bewuste toestand.

In de weken daarna bewogen ze handmatig de vingers, armen en benen van de patiënte, in een poging haar hersenen opnieuw op te starten zoals je een oud vliegtuig zou starten door de propeller te laten draaien. Ze spraken tegen haar alsof ze luisterde en probeerden een reactie uit te lokken - een zucht misschien, of de kleinste verticale beweging van haar ogen. En ze dienden een medicijn toe genaamd amantadine, in de hoop delen van de hersenen te wekken waarvan ze vermoedden dat ze onbeschadigd zouden zijn, maar in een staat van zoiets als een beschermende slaap.

Ik zei tegen mijn revalidatiepersoneel: 'Nu moeten jullie rechercheurs zijn', herinnerde Comanducci zich. 'Zoek overal en vind haar!'

Ongeveer een maand later vonden ze haar.

Met een millimeter wiebelen van een enkele vinger opende de vrouw een fragiel portaal van communicatie naar de buitenwereld. Door te oefenen leerde ze meer vingers te bewegen en bedacht ze een systeem waarmee ze eenvoudige vragen kon beantwoorden.

Russ Juskalian is een freelance schrijver en fotograaf wiens werk is verschenen in Ontdekken , Smithsonian , en de New York Times.