DeepMind's AI voor het vouwen van eiwitten heeft een 50 jaar oude grote uitdaging van de biologie opgelost

CASP / DeepMind

DeepMind heeft al een reeks overwinningen behaald, met AI's die hebben geleerd een verscheidenheid aan complexe games te spelen met bovenmenselijke vaardigheden, van Go en StarCraft tot Atari's volledige back-catalogus. Maar Demis Hassabis, het publieke gezicht en mede-oprichter van DeepMind, heeft altijd benadrukt dat deze successen slechts opstapjes waren naar een groter doel: AI die ons daadwerkelijk helpt de wereld te begrijpen.

Vandaag DeepMind en de organisatoren van de langlopende Kritische beoordeling van voorspelling van eiwitstructuur (CASP)-competitie kondigde een AI aan die de enorme impact zou moeten hebben waar Hassabis naar op zoek was. De nieuwste versie van DeepMind's AlphaFold , een diepgaand lerend systeem dat de structuur van eiwitten nauwkeurig kan voorspellen tot binnen de breedte van een atoom, heeft een van de grote uitdagingen van de biologie gekraakt. Het is het eerste gebruik van AI om een ​​serieus probleem op te lossen, zegt John Moult van de Universiteit van Maryland, die leiding geeft aan het team dat CASP runt.

Een eiwit is gemaakt van een lint van aminozuren dat zichzelf opvouwt met vele complexe wendingen en kluwens. Deze structuur bepaalt wat het doet. En uitzoeken wat eiwitten doen, is de sleutel tot het begrijpen van de basismechanismen van het leven, wanneer het werkt en wanneer niet. Inspanningen om vaccins voor covid-19 te ontwikkelen, waren bijvoorbeeld gericht op het spike-eiwit van het virus. De manier waarop het coronavirus aan menselijke cellen blijft haken, hangt af van de vorm van dit eiwit en de vormen van de eiwitten aan de buitenkant van die cellen. De piek is slechts één eiwit onder miljarden in alle levende wezens; er zijn alleen al in het menselijk lichaam tienduizenden verschillende soorten eiwitten.

Verwant verhaal

AI worstelt met een replicatiecrisis Techreuzen domineren het onderzoek, maar de grens tussen echte doorbraak en productpresentatie kan vaag zijn. Sommige wetenschappers hebben er genoeg van.

In de CASP van dit jaar voorspelde AlphaFold de structuur van tientallen eiwitten met een foutmarge van slechts 1,6 angström - dat is 0,16 nanometer of atoomgrootte. Dit overtreft alle andere rekenmethoden en komt voor het eerst overeen met de nauwkeurigheid van technieken die in het laboratorium worden gebruikt, zoals: cryo-elektronenmicroscopie , nucleaire magnetische resonantie en X-ray kristallografie . Deze technieken zijn duur en traag: het kan honderdduizenden dollars en jaren van vallen en opstaan ​​kosten voor elk eiwit. AlphaFold kan de vorm van een eiwit in een paar dagen vinden.

De doorbraak zou onderzoekers kunnen helpen bij het ontwerpen van nieuwe medicijnen en het begrijpen van ziekten. Op de langere termijn zal het voorspellen van de eiwitstructuur ook helpen bij het ontwerpen van synthetische eiwitten, zoals enzymen die afval verteren of biobrandstoffen produceren. Onderzoekers onderzoeken ook manieren om synthetische eiwitten te introduceren die de gewasopbrengst verhogen en planten voedzamer maken.

Het is een zeer aanzienlijke vooruitgang, zegt Mohammed AlQuraishi, een systeembioloog aan de Columbia University die zijn eigen software heeft ontwikkeld om de eiwitstructuur te voorspellen. Het is iets dat ik gewoon niet had verwacht dat het zo snel zou gebeuren. Het is op een bepaalde manier schokkend.

Dit is echt een groot probleem, zegt David Baker, hoofd van het Institute for Protein Design aan de Universiteit van Washington en leider van het team achter Rosetta, een familie van hulpmiddelen voor eiwitanalyse. Het is een geweldige prestatie, net als wat ze deden met Go.

Astronomische getallen

Het identificeren van de structuur van een eiwit is erg moeilijk. Voor de meeste eiwitten hebben onderzoekers de volgorde van aminozuren in het lint, maar niet de verwrongen vorm waarin ze vouwen. En er zijn typisch een astronomisch aantal mogelijke vormen voor elke reeks. Onderzoekers worstelen al met het probleem sinds de jaren zeventig, toen Christian Anfinsen de Nobelprijs won omdat hij aantoonde dat sequenties de structuur bepaalden.

De lancering van CASP in 1994 gaf het veld een boost. Elke twee jaar geven de organisatoren een 100-tal aminozuursequenties vrij voor eiwitten waarvan de vormen in het laboratorium zijn geïdentificeerd maar nog niet openbaar zijn gemaakt. Tientallen teams van over de hele wereld strijden vervolgens om de juiste manier te vinden om ze softwarematig op te vouwen. Veel van de voor CASP ontwikkelde tools worden al gebruikt door medische onderzoekers. Maar de vooruitgang was traag, met twee decennia van incrementele vooruitgang die er niet in slaagden een kortere weg naar moeizaam laboratoriumwerk te produceren.

CASP kreeg de schok waar het naar op zoek was toen DeepMind in 2018 meedeed aan de competitie met zijn eerste versie van AlphaFold . Het kon nog steeds de nauwkeurigheid van een laboratorium niet evenaren, maar het liet andere rekentechnieken in het stof achter. Onderzoekers merkten op: al snel pasten velen hun eigen systemen aan om meer als AlphaFold te werken.

Dit jaar maakt meer dan de helft van de inzendingen gebruik van een of andere vorm van deep learning, zegt Moult. De algehele nauwkeurigheid was daardoor hoger. Het nieuwe systeem van Baker, trRosetta genaamd, maakt gebruik van een aantal van DeepMinds ideeën uit 2018. Maar het kwam nog steeds op een verre tweede plaats, zegt hij.

In CASP worden de resultaten gescoord met behulp van wat bekend staat als een globale afstandstest (GDT), die op een schaal van 0 tot 100 meet hoe dicht een voorspelde structuur bij de werkelijke vorm van een eiwit ligt dat in laboratoriumexperimenten is geïdentificeerd. De nieuwste versie van AlphaFold scoorde goed voor alle eiwitten in de challenge. Maar het kreeg een GDT-score van meer dan 90 voor ongeveer tweederde van hen. Zijn GDT voor de moeilijkste eiwitten was 25 punten hoger dan het volgende beste team, zegt John Jumper, die aan het hoofd staat van het AlphaFold-team bij DeepMind. In 2018 lag de voorsprong rond de zes punten.

Een score boven de 90 betekent dat eventuele verschillen tussen de voorspelde structuur en de werkelijke structuur te wijten kunnen zijn aan experimentele fouten in het laboratorium in plaats van aan een fout in de software. Het kan ook betekenen dat de voorspelde structuur een geldige alternatieve configuratie is voor de configuratie die in het laboratorium is geïdentificeerd, binnen het bereik van natuurlijke variatie.

Volgens Jumper waren er vier eiwitten in de competitie waaraan onafhankelijke juryleden in het lab nog niet klaar waren en de voorspellingen van AlphaFold wezen hen op de juiste structuren.

AlQuraishi dacht dat het onderzoekers 10 jaar zou kosten om van AlphaFolds 2018-resultaten naar die van dit jaar te komen. Dit ligt dicht bij de fysieke limiet voor hoe nauwkeurig je kunt krijgen, zegt hij. Deze structuren zijn fundamenteel floppy. Het heeft geen zin om veel lager te praten over resoluties.

Puzzelstukken

AlphaFold bouwt voort op het werk van honderden onderzoekers over de hele wereld. DeepMind deed ook beroep op een breed scala aan expertise en stelde een team samen van biologen, natuurkundigen en computerwetenschappers. Details over hoe het werkt, worden deze week bekendgemaakt op de CASP-conferentie en in een collegiaal getoetst artikel in een speciale uitgave van het tijdschrift Eiwitten volgend jaar. Maar we weten wel dat het een vorm van aandachtsnetwerk gebruikt, een diepgaande leertechniek waarmee een AI kan trainen door zich te concentreren op delen van een groter probleem. Jumper vergelijkt de benadering van het in elkaar zetten van een puzzel: eerst stukjes lokale stukjes aan elkaar voordat ze tot een geheel worden samengevoegd.

DeepMind trainde AlphaFold op ongeveer 170.000 eiwitten uit de eiwitdatabank, een openbare opslagplaats van sequenties en structuren. Het vergeleek meerdere sequenties in de databank en zocht naar paren van aminozuren die vaak dicht bij elkaar in gevouwen structuren terechtkomen. Vervolgens gebruikt het deze gegevens om de afstand tussen aminozurenparen te raden in structuren die nog niet bekend zijn. Het is ook in staat om te beoordelen hoe nauwkeurig deze gissingen zijn. De training duurde een paar weken, waarbij rekenkracht werd gebruikt die overeenkomt met 100 tot 200 GPU's.

Verwant verhaal

Kunstmatige algemene intelligentie: zijn we dichtbij, en heeft het zelfs zin om het te proberen?

Een machine die als een persoon zou kunnen denken, is sinds de vroegste dagen de leidende visie van AI-onderzoek geweest - en blijft het meest verdeeldheid zaaiende idee.

Dame Janet Thornton van het European Bioinformatics Institute in Cambridge, VK, werkt al 50 jaar aan eiwitten. Dat is echt zo lang als dit probleem bestaat, zei ze vorige week op een persconferentie. Ik begon te denken dat het tijdens mijn leven niet zou worden opgelost.

Veel medicijnen zijn ontworpen door hun 3D-moleculaire structuur te simuleren en te zoeken naar manieren om deze moleculen in doeleiwitten te plaatsen. Dat kan natuurlijk alleen als de structuur van die eiwitten bekend is. Dat is maar voor een kwart van de ongeveer 20.000 menselijke eiwitten het geval, zegt Thornton. Dat laat 15.000 onaangeboorde doelwitten voor medicijnen over. AlphaFold opent een nieuw onderzoeksgebied.

DeepMind zegt dat het van plan is om leishmaniasis, slaapziekte en malaria te bestuderen, allemaal tropische ziekten veroorzaakt door parasieten, omdat ze verband houden met tal van onbekende eiwitstructuren.

Een nadeel van AlphaFold is dat het traag is in vergelijking met concurrerende technieken. Het systeem van AlQuraishi, dat gebruikmaakt van een algoritme dat een terugkerend geometrisch netwerk (RGN) wordt genoemd, kan eiwitstructuren miljoen keer sneller -resultaten retourneren in seconden in plaats van dagen. De voorspellingen zijn minder nauwkeurig, maar voor sommige toepassingen is snelheid belangrijker, zegt hij.

Onderzoekers wachten nu om erachter te komen hoe AlphaFold precies werkt. Als ze de wereld beschrijven hoe ze het doen, zullen er duizend bloemen bloeien, zegt Baker. Mensen zullen het voor allerlei verschillende dingen gebruiken, dingen die we ons nu niet kunnen voorstellen.

Zelfs een minder nauwkeurig resultaat zou goed nieuws zijn geweest voor mensen die aan enzymen of bacteriën werken, zegt AlQuraishi: Maar we hebben nog iets beters, met directe relevantie voor farmaceutische toepassingen.

zich verstoppen