Een E. coli-biocomputer lost een doolhof op door het werk te delen

Andrea Chronopoulos

E coli gedijt in ons lef, soms met ongelukkig effect, en het vergemakkelijkt wetenschappelijke vooruitgang - in DNA, biobrandstoffen en het covid-vaccin van Pfizer, om er maar een paar te noemen. Nu heeft deze multi-getalenteerde bacterie een nieuwe truc: hij kan een klassiek computerdoolhofprobleem oplossen met behulp van gedistribueerde computers: de benodigde berekeningen verdelen over verschillende soorten genetisch gemanipuleerde cellen.

Deze knappe prestatie is een eerbetoon aan de synthetische biologie, die tot doel heeft biologische circuits op te bouwen zoals elektronische circuits en om cellen net zo gemakkelijk te programmeren als computers.

Het doolhof experiment Het maakt deel uit van wat sommige onderzoekers beschouwen als een veelbelovende richting in het veld: in plaats van een enkel type cel te ontwerpen om al het werk te doen, ontwerpen ze meerdere soorten cellen, elk met verschillende functies, om de klus te klaren. Door samen te werken, kunnen deze gemanipuleerde microben mogelijk problemen berekenen en oplossen, meer zoals meercellige netwerken in het wild.

Tot dusverre, ten goede of ten kwade, is het volledig benutten van de ontwerpkracht van de biologie synthetisch biologen ontgaan en gefrustreerd. Natuur kan dit doen (denk aan een brein), maar wij Ze weten nog niet hoe ze op dat overweldigende niveau van complexiteit moeten ontwerpen met behulp van biologie, zegt Pamela Silver, een synthetisch bioloog aan Harvard.

De studie met E coli als doolhofoplossers, geleid door biofysicus Sangram Bagh van het Saha Institute of Nuclear Physics in Kolkata, is een eenvoudig en leuk speelgoedprobleem. Maar het dient ook als een principebewijs voor gedistribueerd computergebruik tussen cellen, en laat zien hoe complexere en praktische rekenproblemen op een vergelijkbare manier kunnen worden opgelost. Als deze aanpak op grotere schaal werkt, zou het toepassingen kunnen ontsluiten die betrekking hebben op alles, van farmaceutica tot landbouw tot ruimtevaart.

Naarmate we meer complexe problemen met gemanipuleerde biologische systemen gaan oplossen, zal het spreiden van de belasting op deze manier een belangrijk vermogen worden om tot stand te brengen, zegt David McMillen, een bio-ingenieur aan de Universiteit van Toronto.

Hoe bouw je een bacterieel doolhof?

krijgen E coli om het doolhofprobleem op te lossen was enige vindingrijkheid vereist. De bacteriën dwaalden niet door een paleislabyrint van goed gesnoeide heggen. In plaats daarvan analyseerden de bacteriën verschillende doolhofconfiguraties. De opzet: één doolhof per reageerbuis, waarbij elk doolhof wordt gegenereerd door een ander chemisch brouwsel.

De chemische recepten zijn geabstraheerd van een 2 × 2 raster dat het doolhofprobleem voorstelt. Het vierkantje linksboven in het raster is het begin van het doolhof en het vierkantje rechtsonder is de bestemming. Elk vierkant op het raster kan een open pad zijn of geblokkeerd, wat 16 mogelijke doolhoven oplevert.

Bagh en zijn collega's hebben dit probleem wiskundig vertaald in een waarheidstabel die bestaat uit: een s en 0 s, met alle mogelijke doolhofconfiguraties. Vervolgens brachten ze die configuraties in kaart op 16 verschillende brouwsels van vier chemicaliën. De aanwezigheid of afwezigheid van elke chemische stof komt overeen met of een bepaald vierkant open of geblokkeerd is in het doolhof.

Het team heeft meerdere sets van E coli met verschillende genetische circuits die die chemicaliën hebben gedetecteerd en geanalyseerd. Samen functioneert de gemengde populatie bacteriën als een gedistribueerde computer; elk van de verschillende sets cellen voert een deel van de berekening uit, verwerkt de chemische informatie en lost het doolhof op.

Bij het uitvoeren van het experiment plaatsten de onderzoekers eerst de E coli in 16 reageerbuizen, in elk een ander chemisch doolhof-brouwsel toegevoegd en de bacteriën laten groeien. Als na 48 uur de E coli geen duidelijk pad door het doolhof detecteerde - dat wil zeggen, als de vereiste chemicaliën afwezig waren - bleef het systeem donker. Als de juiste chemische combinatie aanwezig was, werden overeenkomstige circuits ingeschakeld en brachten de bacteriën gezamenlijk fluorescerende eiwitten tot expressie, in geel, rood, blauw of roze, om oplossingen aan te geven. Als er een pad is, een oplossing, gloeien de bacteriën, zegt Bagh.

Vier van de 16 mogelijke doolhofconfiguraties worden getoond. De twee doolhoven aan de linkerkant hebben geen duidelijke paden van het begin naar de bestemming (vanwege geblokkeerde / gearceerde pleinen); er is dus geen oplossing en het systeem is donker. Voor de twee doolhoven aan de rechterkant zijn er duidelijke paden (witte vierkanten), dus de E coli doolhofoplosser gloeit - de bacteriën brengen samen fluorescerende eiwitten tot expressie, wat de oplossingen aangeeft.

KATHAKALI SARKAR EN SANGRAM BAGH

Wat Bagh bijzonder spannend vond, was dat tijdens het karnen door alle 16 doolhoven de E coli leverde fysiek bewijs dat er slechts drie oplosbaar waren. Dat berekenen met een wiskundige vergelijking is niet eenvoudig, zegt hij. Met dit experiment kun je het heel eenvoudig visualiseren.

Verheven doelen

Bagh stelt zich zo'n biologische computer voor die helpt bij cryptografie of steganografie (de kunst en wetenschap van het verbergen van informatie), die doolhoven gebruiken om versleutelen en maskeren gegevens resp. Maar de implicaties reiken verder dan die toepassingen tot de hogere ambities van synthetische biologie.

Het idee van Synthetische biologie dateert uit de jaren zestig, maar het veld ontstond in 2000 concreet met de creatie van synthetische biologische circuits (in het bijzonder a tuimelschakelaar en een oscillator ) die het in toenemende mate mogelijk maakten om cellen te programmeren om gewenste verbindingen te produceren of intelligent te reageren binnen hun omgeving.

Verwant verhaal

Is het synthetische-biologische verhaal van Ginkgo $ 15 miljard waard?

Jason Kelly heeft een productierevolutie met DNA beloofd. Vraag hem alleen niet om producten te maken.

Biologie was echter niet de meest coöperatieve medewerker. Een beperkende factor is hoeveel veranderingen u in een cel kunt aanbrengen zonder de levensvatbaarheid ervan te vernietigen. De cel heeft zijn eigen belangen, zegt McMillen, wiens lab een op gist gebaseerd systeem ontwikkelt dat malaria-antilichamen in bloedmonsters detecteert en een soortgelijk systeem voor covid. Als je door mensen ontworpen componenten in een biologisch systeem invoegt, vecht je volgens hem tegen natuurlijke selectie en entropie, twee van de grootste krachten in termen van natuurkrachten.

Als een cel bijvoorbeeld overbelast is met te veel doodads, bestaat het risico op interferentie en overspraak, waardoor de prestaties worden belemmerd en de mogelijkheden van het systeem worden beperkt. Met de computationele doolhofoplossers, zegt Bagh, had het algoritme kunnen worden geprogrammeerd in slechts één type E coli cel. Maar het systeem werkte het beste als de benodigde circuitfuncties over zes soorten cellen werden verdeeld.

Er is een fysieke limiet aan het aantal genetische delen dat in een enkele cel kan worden gebruikt, zegt Karen Polizzi, een chemisch ingenieur aan het Imperial College London, die cellulaire biosensoren ontwikkelt om de productie van therapeutische eiwitten en vaccins te controleren. Dit beperkt de verfijning van de computerconcepten die kunnen worden ontwikkeld.

Distributed computing zou in feite een manier kunnen zijn om enkele van [synthetische biologie's] echt verheven doelen te bereiken, voegt ze eraan toe. Omdat het onmogelijk is dat je een cel een complexe taak helemaal alleen laat doen.

Cellulaire suprematie

Chris Voigt, een synthetisch bioloog aan het MIT (en hoofdredacteur van ACS synthetische biologie, die het resultaat van Bagh publiceerde), gelooft: gedistribueerd computergebruik is de richting die synthetische biologie op moet.

Volgens Voigt zijn grootse ambities voor microbiële cellen gerechtvaardigd - en hij heeft berekeningen uitgevoerd om dat te staven. Een theelepel bacteriën bevat meer logische poorten dan, denk ik, 2 miljard Xeon-processors, zegt hij. En het heeft meer geheugen in het DNA dan het hele internet. Biologie heeft een ongelooflijke rekencapaciteit en doet dat door het over een enorm aantal cellen te verdelen. Maar er zijn kanttekeningen: een poort duurt 20 minuten om te verwerken, dus het is erg traag.

Vorig jaar zijn Voigt en medewerkers erin geslaagd om DNA te programmeren met het algoritme van een rekenmachine en een digitaal beeld met fluorescerende E coli . Ze gebruikten software die was gemaakt door het lab van Voigt, Cello genaamd. Cello neemt bestanden van Verilog - een programmeertaal die wordt gebruikt om circuits te beschrijven en te modelleren - en zet ze om in DNA, zodat dezelfde soort configuraties in cellen kunnen worden uitgevoerd. Alle circuits voor de E coli rekenmachine was echter gepropt in een enkel type cel, een enkele kolonie. We hebben een beetje de beperking bereikt, geeft hij toe. We moeten uitzoeken hoe we grotere ontwerpen kunnen maken.

Zelfs als onderzoekers volgens de huidige normen iets low-fi willen gebruiken als de Apollo 11-geleidingssystemen in bacteriën, zegt Voigt, zou het niet in een enkele geconstrueerde cel kunnen worden gedaan. De capaciteit is er, zegt hij. We hebben alleen manieren nodig om het algoritme over cellen te verdelen en vervolgens cellen te koppelen om informatie efficiënt te delen, zodat ze gezamenlijk de berekening kunnen uitvoeren.

Voigt vraagt ​​zich af of het rechtstreeks nabootsen van traditionele elektronische computers de beste benadering is om de rekenkracht van de biologie te benutten en complexe biogebaseerde problemen op te lossen.

In zijn zoektocht naar de juiste aanpak bedacht Bagh recentelijk ook een soort kunstmatig neuraal netwerk architectuur voor bacteriële hardware. En hij is geïnteresseerd in het verkennen van een benadering die vage logica omvat, die verder gaat dan de beperkingen van binair 0 s en een s naar een continuüm dat meer is afgestemd op het lawaai en de rotzooi van levende biologische systemen.

Synthetisch bioloog Ángel Goñi-Moreno, verbonden aan de Technische Universiteit van Madrid, denkt in dezelfde lijn. Als we met levende technologie gaan spelen, moeten we ons aan de regels van levende systemen houden, zegt hij.

Goñi-Moreno stelt zich voor te breken met de analogie van elektronische circuits door te profiteren van hoe cellen voelen en reageren en aanpassen aan hun omgeving , waarbij natuurlijke selectie zelf wordt gebruikt als een hulpmiddel om computationele ontwerpen voort te stuwen. Evolutie, zegt hij, is een biologisch proces dat informatie in de loop van de tijd berekent en cellulaire systemen optimaliseert om een ​​verscheidenheid aan taken uit te voeren.

Goñi-Moreno gelooft dat deze aanpak uiteindelijk kan uitmonden in wat hij noemt cellulaire suprematie . De term trekt een opzettelijke parallel met kwantumsuprematie (nu soms kwantumprimaat genoemd) - het punt waarop kwantumcomputers de mogelijkheden van conventionele computers in bepaalde domeinen overtreffen. Biocomputers die in die mate zijn geëvolueerd, zegt Goñi-Moreno, kunnen superieure probleemoplossende vaardigheden bieden op gebieden zoals het verbeteren van de landbouwproductie (denk aan bodembacteriën die de chemicaliën die ze maken kunnen aanpassen op basis van veranderende omstandigheden) en het richten op ziektetherapieën.

Verwacht het gewoon niet E coli om te helpen surfen op het internet of kraak het P vs. NP-probleem - daarvoor hebben we nog steeds goede ouderwetse computers nodig.

zich verstoppen