Genbewerking heeft varkens immuun gemaakt voor een dodelijke epidemie

Er loopt een groot project om varkens ziektebestendig te maken met CRISPR om hun DNA te veranderen. Zijn mensen de volgende?

Door

• Antonio Regalado archiefpagina

11 december 2020

Selman Ontwerp

Toen covid-19 over de hele wereld begon te racen, sloten landen bedrijven en vertelden ze mensen thuis te blijven. Velen dachten dat dat genoeg zou zijn om het coronavirus te stoppen. Als we meer aandacht hadden besteed aan varkens, hadden we misschien beter geweten. Als het gaat om het beheersen van virussen in de lucht, zegt Bill Christianson, denk ik dat we onszelf voor de gek houden over hoe effectief we kunnen zijn.

Christianson is een epidemioloog en dierenarts die aan het hoofd staat van de Pig Improvement Company in Hendersonville, Tennessee. Het bedrijf verkoopt elitaire fokvarkens aan de varkensvleesindustrie, die al 34 jaar vecht tegen een virale ziekte die PRRS wordt genoemd, het reproductieve en respiratoire syndroom van varkens.

Dit verhaal maakte deel uit van ons nummer van januari 2021

• Zie de rest van het nummer
• Abonneren

De ziekteverwekker veroorzaakt een ziekte die bekend staat als blauw oor, vanwege een van de meer zichtbare symptomen; toen het voor het eerst opdook, in de jaren tachtig, heette het gewoon mysterieuze varkensziekte. Eenmaal besmet met PRRS (spreek uit als spinnen), kan een zeug een miskraam krijgen of dode, verschrompelde biggen baren.

En ik ga zeggen: ja, het is erger voor varkens dan covid voor ons, zegt Christianson.

Om PRRS en andere ziekten te stoppen, passen varkenshouders maatregelen toe die bekend zijn bij iedereen die covid-19 heeft vermeden. Voordat je een beveiligde varkensstal betreedt, laat je je temperatuur opnemen, douchen en omkleden. Lunchboxen worden gebaad in UV-licht en benodigdheden worden beneveld met ontsmettingsmiddel. Dan is er nog de vragenlijst over uw laatste contact met de varkens: zwijnen gezien op uw vrije dag? Naar een boerenmarkt geweest? (Ja antwoorden betekent een quarantaine van twee weken zonder werk.)

Ondanks de voorzorgsmaatregelen kan het virus toch naar binnen glippen. Eenmaal binnen verspreidt het zich snel in de nabije omgeving. Snelle ontvolking - d.w.z. ruiming - van de dieren is de meest effectieve manier om er vanaf te komen. In slechte jaren verliezen Amerikaanse varkenshouders 600 miljoen dollar aan PRRS.

Nu probeert het bedrijf van Christianson, een divisie van het Britse diergeneticabedrijf Genus, iets anders. In plaats van te proberen dieren van de omgeving af te sluiten, verandert het de varkens zelf. In een experimentele faciliteit in het midden van de VS (de locatie wordt om veiligheidsredenen geheim gehouden), heeft het bedrijf een IVF-centrum voor varkens en een laboratorium waar varkenseieren genetisch worden bewerkt met CRISPR, de revolutionaire genenschaar.

Tijdens een virtuele rondleiding droeg een arbeider een smartphone door het montagelab naar de drachtruimte, waar zeugen negen maanden doorbrengen tot ze gaan werpen - kraamperiode is de term van de boer. Daarna ging hij ons voor naar een betonnen kamer waar gen-bewerkte biggen gromden en naar de camera tuurden. Volgens het bedrijf zijn deze jonge varkens immuun voor PRRS omdat hun lichaam niet langer de moleculaire receptor bevat waarmee het virus zich aanmeert.

Elk virus valt cellen aan door ermee te fuseren en zijn genetische lading te injecteren. Met covid-19 hecht het virus zich aan een receptor genaamd ACE-2, die veel voorkomt in luchtweg- en longcellen - de reden waarom de ziekte ademhalingsproblemen veroorzaakt. Met PRRS is het CD163 , een receptor op witte bloedcellen. Deze proefvarkens hebben geen complete CD163 gen omdat een deel ervan is weggeknipt met genbewerking. Geen receptor, geen infectie.

Ik had nooit gedacht dat het een lichtschakelaar zou zijn … maar het lijkt te werken op alle soorten varkens en tegen alle stammen van het virus.

Bill Christianson

Volgens het niet-gepubliceerde onderzoek van het bedrijf zijn pogingen om de gen-bewerkte varkens te infecteren met PRRS niet geslaagd. Ik had nooit gedacht dat het een lichtschakelaar zou zijn, zegt Christianson. Maar het lijkt te werken bij alle soorten varkens en tegen alle stammen van het virus.

Het is berucht dat een vergelijkbare methode bij mensen is geprobeerd. Tijdens een rampzalig roekeloos uitje in 2018 bewerkten Chinese wetenschappers menselijke embryo's in de hoop resistentie te verlenen tegen hiv, de oorzaak van aids. Die onderzoekers droomden er ook van om een ​​ziekte te stoppen door een receptor te verwijderen. Het probleem was dat de technologie niet klaar was om zo'n ambitieus werk veilig uit te voeren. Hoewel de CRISPR-tool enorm veelzijdig is, mist het precisie, en de DNA-operatie creëerde iets dat lijkt op genetische littekens bij de tweeling die uit het experiment werd geboren.

In september zei een internationaal panel op hoog niveau dat niemand opnieuw zou moeten proberen baby's aan te passen totdat duidelijk is vastgesteld dat het mogelijk is om op efficiënte en betrouwbare wijze precieze genomische veranderingen aan te brengen zonder ongewenste veranderingen in menselijke embryo's.

Verwant verhaal

Wat staat er op het GGO-menu: snelgroeiende zalm en langzaam zwemmende tonijn

Een in Massachusetts gevestigd biotechbedrijf zegt dat zijn transgene zalm bijna klaar is voor de markt.

Maar met varkens is het tijdperk van genetische modificatie nu aangebroken en de voordelen ervan kunnen binnenkort zichtbaar worden. Genus hoopt de goedkeuring te krijgen om zijn varkens in de VS en China al in 2025 te verkopen. De proefstations zijn al de thuisbasis van honderden genetisch bewerkte varkens en duizenden van hun nakomelingen - waarschijnlijk het grootste aantal overal. ( Lees de zijbalk over de wettelijke goedkeuring van genetisch gemodificeerde voedseldieren.)

Voor Raymond Rowland, een onderzoeker aan de Universiteit van Illinois die betrokken was bij het creëren van de eerste PRRS-proof dieren, is genbewerking in de ruimste zin, een manier om een ​​perfecter leven te creëren voor varkens en hun houders. Het varken krijgt het virus nooit. U hebt geen vaccins nodig; u hebt geen diagnostische test nodig. Het haalt alles van tafel, zegt hij.

Elite varkens

De roman van Aldous Huxley Dappere nieuwe wereld begint met een rondleiding door de Central London Hatchery, waar kinderen in een toekomstige samenleving worden geproduceerd door middel van een reageerbuisproces onder een bord met de tekst COMMUNITY, IDENTITY, STABILITY. De borden bij de faciliteiten van Genus gaan meestal over temperatuurcontroles en handen wassen, maar het concept is niet zo anders. Elk varken wordt genummerd, gecontroleerd en DNA-getest op zijn genetische eigenschappen.

Het bedrijf beheert dieren die zijn geselecteerd als de gezondste en snelst groeiende dieren en met de grootste nesten. Deze dieren - wat Genus elitekiemplasma noemt - worden vervolgens vermeerderd via fokken op multiplicatorboerderijen en gekocht door producenten overal van Iowa tot Peking, die ze nog verder fokken.

Het bedrijf maakt al enkele jaren gebruik van DNA-sequencing om varkens met voorkeurskenmerken te identificeren en om haar fokprogramma's te sturen. In 2015 tekende het een exclusieve licentie voor het gen-editen van varkens en runderen met behulp van technologie van Caribou Biosciences, een bedrijf opgericht door Jennifer Doudna van de University of California, Berkeley, die afgelopen oktober een Nobelprijs deelde voor de ontwikkeling van CRISPR.

SELMAN-ONTWERP

Omdat het varkensbedrijf geen ervaring had met genetische manipulatie, begon het plantenbiologen in te huren. Een van hen is de wetenschappelijk directeur, Elena Rice, een in Rusland geboren geneticus die 18 jaar bij Monsanto heeft gewerkt, meestal met het ontwikkelen van genetisch gemodificeerde maïsplanten om groter te worden en droogte te weerstaan. De planten waren nooit emotioneel voor mij, zegt Rice. Het kleine varken of de kleine koe - het is erg emotioneel. Je wilt ze knuffelen; je wilt dat ze gezond zijn. Het is alsof je een kind hebt. Je wilt niet dat ze ziek worden.

Het onderzoeksstation Genus is opgezet om het bewerkingsproces bij veel varkens snel uit te voeren. Zeugen worden verdoofd en vervolgens in een operatiekamer gerold, waar dierenartsen eieren uit hun eierstokken verwijderen. De eieren worden naar het laboratorium gebracht, waar ze worden bevrucht en de CRISPR-moleculen worden ingebracht. Twee dagen na de bewerking worden de embryo's - tegen die tijd een paar cellen groot - geïmplanteerd in surrogaatzeugen.

CRISPR staat bekend om zijn vermogen om DNA op vooraf bepaalde locaties te knippen, maar in de praktijk heeft de technologie een willekeurig element. Richt het op één plek in een genoom en je zult het op een van de verschillende mogelijke manieren veranderen. Ongeplande veranderingen, of off-targets, kunnen ook ver weg in het genoom verschijnen.

Bij planten is deze willekeur niet zo'n probleem. Een succesvolle genetische verandering in een enkel zaadje (een gebeurtenis, zoals plantingenieurs het noemen) kan vrij snel worden vermenigvuldigd tot een miljoen. Bij varkens is het nodig om bij veel dieren identieke bewerkingen aan te brengen om een ​​populatie van stamvarkens voor de fokkerij op te bouwen.

In experimenten met varkenscellen hebben de Genus-onderzoekers veel mogelijke bewerkingen geprobeerd om de CD163 gen, op zoek naar de genen die het meest voorspelbaar voorkomen. Zelfs met dergelijke inspanningen hebben de geboren varkens slechts ongeveer 20 tot 30% van de tijd de juiste bewerking. Die biggen waarvan het genoom fouten bevat, komen op een composthoop terecht. Ik wil duidelijk maken dat deze technologie niet eenvoudig is. Je kunt goed zijn in deze technologie of er slecht in zijn, zegt Mark Cigan, een moleculair bioloog met een senior rol in het programma. We moeten streng zijn, want we willen een voorspelbare verandering bij alle varkens. Het moet elke keer dezelfde verandering zijn.

Griep uitroeien

Hoewel PRRS het grote probleem is in de VS, denken Genus en andere bedrijven dat ze varkens ook immuun kunnen maken voor andere virussen. Ze onderzoeken of door genetische modificatie varkens kunnen ontstaan ​​die geen Afrikaanse varkenspest krijgen, een ziekte die hoogtij viert in China en sinds 2018 heeft geleid tot het verlies van de helft van de varkens in dat land. Onderzoekers zoals Rowland zeggen dat bewerkte varkens ook het indirecte voordeel kunnen hebben dat ze de kans verkleinen dat bepaalde virussen van varkens op mensen overgaan.

De oorsprong van covid-19 is nog steeds onbepaald, maar de heersende theorie is dat de ziekte zoönotisch is, wat betekent dat het van dieren op mensen is gesprongen. Aangezien varkens het nieuwe coronavirus niet krijgen, speelden ze waarschijnlijk geen rol bij de opkomst van covid-19. Maar varkenshouderijen zijn berucht vanwege het ontstaan ​​van grieppandemieën. Varkens kunnen naast de varkensgriep zowel vogelgriep als mensengriep oplopen. Dat maakt ze tot een gevaarlijk mengvat waarin griepvirussen stukjes DNA met elkaar kunnen uitwisselen.

Zo'n herschikking van genetische onderdelen kan plotseling een nieuw griepvirus produceren dat zich verspreidt onder mensen die geen immuniteit hebben. De H1N1-varkensgriep van 2009 droeg virale elementen van vogels, varkens en mensen. In de VS waren er ongeveer 61 miljoen gevallen: bijna 300.000 mensen belandden in het ziekenhuis en ongeveer 12.500 stierven. De dodelijke grieppandemie van 1918 ging in de VS gepaard met een varkensgriep, hoewel het verband tussen hen onbewezen blijft.

Sinds vorig jaar betaalt Genus een wetenschapper van de Kansas State University, Jürgen Richt, om te helpen bij het ontwerpen van varkens die resistent zijn tegen griep. Richt weet niet zeker of hij varkens volledig immuun kan maken voor de snel evoluerende griepvirussen, maar hij heeft goede hoop dat hij de ziekteverwekkers kan vertragen, misschien zelfs genoeg om de kans op een nieuwe pandemie te verkleinen. Als je minder replicatie krijgt, krijg je minder mutatie, minder herschikking, zegt hij. Het eindresultaat is minder evolutie van het virus.

Omdat de receptoren waaraan influenza zich hecht zo gewoon zijn in het lichaam, zou geen enkel dier de verwijdering ervan kunnen overleven, zegt Richt. Dus het project is in plaats daarvan gericht op het verwijderen van andere genen, voor eiwitten die proteasen worden genoemd en die de griep – en covid-19 – nodig hebben als hulpmoleculen om effectief cellen binnen te dringen. Omdat er veel soorten griep zijn, zal het nodig zijn om meer dan één protease te verwijderen, wat leidt tot de vraag of varkens met te veel verwijderde genen kunnen gedijen. Als een varken een Jenga-toren is, hoeveel blokken kunnen er dan worden verwijderd voordat het dier uit elkaar valt?

Ik ken de limiet niet om genen uit te schakelen. Daarom doen we aan trial and error, zegt Richt. Maar we willen ze resistent maken tegen alle griep, uit alle lagen van de bevolking.

Het is nog niet duidelijk of de PRRS-resistente varkens, met slechts één receptor verwijderd, gezond en verder normaal zijn. Cigan zegt dat het bedrijf denkt van wel; onderzoekers kunnen geen andere verschillen zien in hun tests, die dingen meten zoals hoeveel de varkens eten en aankomen. Maar ongeplande veranderingen kunnen subtiel zijn.

Richt zegt tien jaar geleden betrokken te zijn geweest bij het resistent maken van vee tegen de gekkekoeienziekte. Nadat hij één gen had verwijderd, voelde hij dat ze waren veranderd. De manier waarop ze opstonden was grappig - het was moeilijk om ze weer overeind te krijgen, zegt hij. De conciërge vertelde me dat ze dom zijn, dus misschien is de intelligentie aangetast. Met slechts een dozijn koeien wist hij het nooit zeker, maar hij vermoedt dat het vee een luxefunctie verloor - een functie die niet essentieel was om te overleven, maar waarvan de verwijdering leidde tot een verslechtering van het sensorische systeem.

Zwarte pest

Als het bewerken van genen is geperfectioneerd bij varkens - een soort die anatomisch zo op mensen lijkt dat artsen op een dag varkensnieren op mensen hopen te transplanteren - wat zullen dan de implicaties zijn voor mensen? Het debat over menselijke genetische modificatie is vaak teruggebracht tot de vraag of het moreel zou zijn om bijvoorbeeld de oogkleur of intelligentie van een kind te veranderen. Maar de varkensbroederij laat zien dat CRISPR mensen misschien aangeboren genetische vaccins kan geven tegen de ergste infectieziekten die ze kunnen tegenkomen.

De wetenschappers in China die menselijke embryo's bewerkten om hiv te weerstaan, streefden precies zo'n revolutionaire ontwikkeling na. En de problemen die ze tegenkwamen waren vergelijkbaar met die Genus-gezichten: ze hadden geen controle over de exacte bewerkingen die ze maakten en konden er niet zeker van zijn dat het verstoren van één gen (genaamd CCR5 ) geen onverwachte gevolgen zou hebben. In dat experiment waren er echter geen tweede pogingen. Bovendien vroegen velen zich af of de riskante poging medisch noodzakelijk was, aangezien medicijnen hiv tientallen jaren onder controle kunnen houden.

Als het bewerken van genen is geperfectioneerd bij varkens - een soort die anatomisch zo op mensen lijkt dat artsen op een dag varkensnieren op mensen hopen te transplanteren - wat zullen dan de implicaties zijn voor mensen?

Sinds het Chinese fiasco hebben de Amerikaanse en Britse wetenschappelijke academies gezegd dat genbewerking, wanneer het veilig genoeg is om te worden gebruikt bij menselijke voortplanting, elke vorm van verbetering moet vermijden en in plaats daarvan smallere doelen moet aannemen, zoals voorkomen dat mensen erfelijke aandoeningen zoals sikkel -celziekte aan hun kinderen.

Weer anderen vinden het belangrijk om de technologie onder de knie te krijgen als mogelijke bescherming tegen toekomstige pandemieën. Het verwijderen van een receptor van de volgende generaties mensen zou de terugval van de beschaving kunnen zijn als de samenleving wordt getroffen door een superziekte die niet onder controle kan worden gehouden door vaccins of medicijnen, en waarvoor we geen immuniteit ontwikkelen.

Wij als soort moeten de flexibiliteit behouden, in het licht van toekomstige bedreigingen, om controle te krijgen over onze eigen erfelijkheid, vertelde George Daley, de decaan van de Harvard Medical School, een publiek in Hong Kong in 2018. Hij noemde weerstand tegen wereldwijde pandemieën als een reden om technieken te ontwikkelen om mensen te veranderen.

Covid-19 laat zien hoe een nieuwe kiem uit het niets kan exploderen en zich wereldwijd kan verspreiden. Het totale sterftecijfer van een infectie met het nieuwe coronavirus, misschien 0,5%, vormt geen bedreiging voor het voortbestaan ​​van de mensheid. Maar wat als de volgende pandemie meer lijkt op de Zwarte Pest, die in de Middeleeuwen een derde of meer van de Europese bevolking het leven kostte? Het is een verre mogelijkheid, zoals een asteroïde-aanval. Maar in staat zijn om mensen te manipuleren om specifieke ziektekiemen te weerstaan, kan een achterzaktechnologie zijn die het waard is om te hebben.

Van wat ze weten over dieren, denken wetenschappers van Genus dat het bewerken van mensen futuristisch is, maar niet onmogelijk. Twintig jaar geleden zou Rice hebben gezegd dat het pure fictie was. Maar nu kunnen we het ook echt voor dieren doen, zegt ze. Wij hebben de tools.

zich verstoppen