Het wondermolecuul dat hersenletsel kan behandelen en je vervagende geheugen een boost kan geven

Meer dan tien jaar geleden ontdekt, is een opmerkelijke verbinding veelbelovend voor de behandeling van alles, van de ziekte van Alzheimer tot hersenletsel - en het zou zomaar je cognitieve vaardigheden kunnen verbeteren.

Door

• Adam Piore archiefpagina

25 augustus 2021

Meneer Tech

Carmela Sidrauski was niet op zoek naar een wondermiddel. Duizenden moleculen testen tijdens geautomatiseerde experimenten met hoge snelheid in het laboratorium van Peter Walter aan de Universiteit van Californië, San Francisco , plukte ze een van de verbindingen uit de uitwerpkolom en verplaatste het naar de groep die verder onderzoek rechtvaardigde. Iets over de potentie ervan intrigeerde haar.

Dat was in 2010; vandaag klinkt de lijst met potentiële therapeutische toepassingen voor dat molecuul bijna te mooi om waar te zijn. Sinds Sidrauski's beslissing om dichterbij te kijken, heeft het molecuul geheugenvorming bij muizen hersteld maanden na traumatisch hersenletsel en potentieel getoond bij de behandeling van neurodegeneratieve ziekten, waaronder de ziekte van Alzheimer, Parkinson en de ziekte van Lou Gehrig (ook bekend als amyotrofische laterale sclerose of ALS). Oh, ja - het lijkt ook leeftijdsgerelateerde cognitieve achteruitgang te verminderen en heeft gezonde dieren - muizen tenminste - doordrenkt met bijna fotografisch geheugen.

Dit verhaal maakte deel uit van ons nummer van september 2021

• Zie de rest van het nummer
• Abonneren

Sidrauski gelooft dat de reden waarom het molecuul zoveel kan doen, is dat het een essentiële rol speelt in de manier waarop de hersenen omgaan met stress door lichamelijk letsel of neurologische ziekten. Onder belegering van dergelijke problemen, sluiten de hersenen in wezen cognitieve functies zoals geheugenvorming af om zichzelf te beschermen. Het nieuwe molecuul keert dat om. We waren niet op zoek naar dit - we liepen er gewoon tegenaan, zegt Sidrauski. Maar het is erg opwindend om een ​​nieuwe manier te hebben om een ​​pad te moduleren dat centraal zou kunnen staan ​​in veel verschillende pathologische toestanden.

Zal het werken om cognitieve achteruitgang bij mensen om te keren? We weten het nog steeds niet. Tot nu toe is het meeste werk gedaan in muizen of menselijke cellen in een petrischaaltje. Maar binnenkort weten we meer: ​​in 2015 kreeg het molecuul een licentie van Calico Labs , de biotech van Silicon Valley, opgericht door de oprichters van Google om medicijnen te vinden op basis van de biologie van veroudering. Het huurde Sidrauski in als hoofdonderzoeker om haar molecuul te helpen transformeren in een behandeling voor een breed scala aan aandoeningen, waaronder ALS en de ziekte van Parkinson, evenals de schade door traumatisch hersenletsel. In februari kondigde Calico aan dat: menselijke veiligheidsproeven waren begonnen over het eerste kandidaat-geneesmiddel voor neurodegeneratieve ziekten dat het had ontwikkeld op basis van het molecuul, en dat een studie bij ALS-patiënten later dit jaar zou beginnen. Andere mogelijke medicijnen voor de ziekte van Parkinson en traumatisch hersenletsel zullen waarschijnlijk volgen.

Dergelijke medicijnen zijn misschien nog een lange weg (de meeste kandidaten in vroege klinische onderzoeken mislukken), maar vroege successen, in combinatie met onderzoek gedaan door Walter en anderen over de hele wereld in de afgelopen jaren, hebben gewicht toegevoegd aan een opwindende hypothese: dat verlammende cognitieve problemen gezien bij slachtoffers van traumatisch hersenletsel, mensen met de ziekte van Alzheimer en zelfs degenen die geboren zijn met de genetische problemen die bij het syndroom van Down zijn betrokken, worden niet rechtstreeks veroorzaakt door de ziekten of genen of trauma, maar door de manier waarop cellen reageren op de resulterende stress.

Verwant verhaal

De belofte en gevaren van het manipuleren van het geheugen Fundamentele ontdekkingen over de aard van het geheugen kunnen leiden tot nieuwe behandelingen voor posttraumatische stressstoornis, verslaving en angst.

Bij muizen hebben Sidrauski en Walter aangetoond dat het molecuul, dat ze nu... ISRIB , werkt door een hoofdpad in neuronen te hacken dat het tempo regelt waarmee cellen nieuwe eiwitten kunnen synthetiseren, een proces dat essentieel is voor geheugenvorming en leren. Wanneer cellen worden blootgesteld aan stress, hebben Walter en anderen aangetoond, kan het de eiwitsynthese volledig stopzetten. Sidrauski's molecuul lijkt een prachtig eenvoudig werkingsmechanisme te hebben, waardoor het meteen weer wordt ingeschakeld.

Als het bij mensen werkt, kunnen de implicaties voor therapieën immens en ingrijpend zijn; de cognitieve problemen die het gevolg zijn van een breed scala aan aandoeningen kunnen worden teruggedraaid door simpelweg de cellulaire respons aan te passen. Maar dat brengt een gevaar met zich mee: het manipuleren van zo'n fundamenteel proces verhoogt ook het risico op onbedoelde en schadelijke veranderingen.

We moeten weten of er bijwerkingen zijn, zegt Arun Asok, een neurowetenschapper aan de Universiteit van Wisconsin en een expert op het gebied van geheugen, die niet bij het onderzoek betrokken is geweest. Maar mensen hebben zulke medicijnen nodig. Dit zou een groot aantal mensen kunnen helpen die lijden aan aandoeningen waarvoor momenteel niet veel oplossingen zijn.

De hersenen afsluiten

Vanaf de vroegste dagen van de neurowetenschap hebben onderzoekers gesuggereerd dat onze herinneringen - die unieke constellaties van zintuiglijke ervaringen en gedachten die we oproepen wanneer we ons een gebeurtenis herinneren - op de een of andere manier gecodeerd zijn in de vele verbindingen tussen neuronen die het menselijk brein vormen.

We weten nu dat eiwitsynthese waarschijnlijk een sleutelrol speelt in dit proces: eiwitten, die de verbindingen tussen neuronen vormen, zijn de grondstoffen die nodig zijn om een ​​ervaring in de hersenen te etsen. Onderzoek in de jaren zestig toonde zelfs aan dat wanneer wetenschappers de eiwitsynthese chemisch blokkeerden, er geen nieuwe herinneringen konden worden gevormd.

In de jaren tachtig en negentig toonde Walter aan dat wanneer te veel ongevouwen of verkeerd gevouwen eiwitten - die kenmerkend zijn voor neurodegeneratieve ziekten - in een cel werden gedetecteerd, dit het equivalent van een noodstopschakelaar activeerde die alle eiwitconstructie stopte totdat het probleem was opgelost. De actie, die Walter de ontvouwde eiwitreactie noemde, leek op een luid rood alarm op een drukke werkplek, waardoor het werk werd stopgezet; cellulaire reparatieploegen zouden dan samenkomen op de site, proberen het probleem op te lossen, en als al het andere faalde, uiteindelijk de cel opdracht geven om zelfmoord te plegen.

Verkeerd gevouwen eiwitten, ontdekten andere onderzoekers kort daarna, waren slechts een van de vele problemen die ervoor konden zorgen dat de cellen van het lichaam de eiwitproductie tijdelijk stopzetten. Verhongering, virale infecties, fysieke kracht die de cellulaire architectuur beschadigde, de oxidatieve stress die vaak voorkomt bij verouderende cellen, en vele andere stressoren kunnen ook cellulaire stroomonderbrekers doen uitschakelen die de eiwitassemblagelijn zouden stoppen. Sterker nog, onderzoekers weten nu dat bijna... ieder metabolische verstoring kan de productie stoppen en mogelijk celdood veroorzaken. Uiteindelijk gaven anderen een naam aan een breder pad dat overlapte met Walter's ongevouwen eiwitrespons. Ze noemden het de i geïntegreerde stressreactie (ISR).

Er was geen grote verbeeldingskracht voor nodig om je af te vragen welke rol de reactie zou kunnen spelen bij hersenziekten die het geheugen aantasten. Kunnen de verkeerd gevouwen eiwitten en oxidatieve stress die zich ophopen bij het ouder worden, leeftijdsgerelateerde cognitieve achteruitgang verklaren? Zou de stressreactie kunnen verklaren waarom fysieke schade veroorzaakt door traumatisch hersenletsel vaak zo verwoestend bleek te zijn?

Het molecuul dat Sidrauski in 2010 vond, biedt een cruciale aanwijzing en mogelijk een manier om de reacties te manipuleren.

Muis wonderen

Een paar jaar voordat ze het wondermolecuul ontdekte, had Sidrauski gedacht dat haar wetenschappelijke carrière misschien voorbij was.

Sidrauski, de dochter van twee Argentijnse geleerden die elkaar ontmoetten tijdens het behalen van een diploma aan het MIT, was aanvankelijk door een persoonlijke tragedie aangetrokken tot de wetenschap. Haar vader, Miguel, een econoom, was een wereldberoemde expert op het gebied van hyperinflatie, en na het voltooien van zijn doctoraat had hij een faculteitsplaats verdiend op de economische afdeling van het MIT. Maar op 29-jarige leeftijd, toen Sidrauski nog maar twee maanden oud was, stierf haar vader plotseling aan zaadbalkanker.

Voordat ze het wondermolecuul ontdekte, dacht Carmela Sidrauski dat haar carrière misschien voorbij was.

MR TECH | FOTO: CALICO LABS

Vierentwintig jaar later, in 1992, keerde Sidrauski terug naar MIT als een afgestudeerde student in het laboratorium van Tyler Jacks , een vooraanstaand kankeronderzoeker. Toen sloeg de kanker weer toe; haar moeder werd gediagnosticeerd en stierf kort daarna. Sidrauski's baan praten en denken over oncologie werd te pijnlijk. Dus stapte ze in 1994 over naar UCSF en ging ze bij Walters lab werken om zich te concentreren op meer fundamentele vragen van celbiologie. Ze promoveerde in 1999, begon een postdoc en was co-auteur van een aantal artikelen over de ongevouwen eiwitrespons.

In 2000 besloot Sidrauski echter de academische wereld te verlaten om voor haar twee jonge kinderen te zorgen. En tegen de tijd dat ze eindelijk klaar was om terug te keren, in 2008, ontdekte ze dat ze te lang niet meer werkte om het soort onderzoeksbeurzen te krijgen waarmee ze verder kon waar ze was gebleven. Rond die tijd, in 2009, was ze geschokt toen ze ontdekte dat bij Walter nekkanker was vastgesteld en midden in een agressieve behandeling zat.

Zonder de hulp van haar oude mentor vond Sidrauski het moeilijk om een ​​baan te vinden. Ze was nog steeds aan het zoeken toen Walter, tegen die tijd hersteld, haar hulp inriep bij een project. Hij wilde moleculen vinden die hij in laboratoriumexperimenten kon gebruiken om de ongevouwen eiwitreactie aan en uit te zetten, in de hoop dat een beter begrip van het basismechanisme ooit zou leiden tot nieuwe medicijnen.

Om dergelijke moleculen te vinden, heeft Sidrauski zoogdiercellen genetisch gemanipuleerd om licht uit te zenden wanneer de eiwitproductie werd stopgezet. Een geautomatiseerde robotassemblagelijn stelde de cellen één voor één bloot aan meer dan 100.000 verschillende moleculen; ook toegevoegd aan de cellen was een brouwsel van chemicaliën die giftig genoeg waren om een ​​stressreactie op te wekken en de eiwitsynthese te stoppen. Die cellen die niet oplichtten, wezen op veelbelovende nieuwe moleculen.

Toen Sidrauski op een dag een stapel kaarten bekeek waarop de waarden voor afgewezen moleculen waren gedrukt, viel haar iets op. Eén molecuul leek veel krachtiger dan de rest. Het was in de afvalberg beland omdat een tweede reeks tests had gesuggereerd dat het te onoplosbaar was om een ​​potentieel medicijn te zijn.

Dit is niet het punt om te stoppen, dacht ze. Het is erg krachtig. Het was te lekker om niet te proberen.

Verbazingwekkend genoeg werkte het medicijn meer dan een maand na een blessure, en de effecten leken voor onbepaalde tijd aan te houden.

In navolging van haar darmen bestelde Sidrauski monsters in grote hoeveelheden en begon ze tests uit te voeren op de eigenschappen ervan. De afgewezen verbinding was niet alleen buitengewoon effectief in het voorkomen van activering van de stressreactie; verdere experimenten toonden aan dat het de eiwitsynthese kan herstellen na een stressor. Bovendien leek het te werken toen de cel daarna uitschakelde ieder stressfactor. Ze was, zo leek het, op een mogelijke medicijnkandidaat gestuit die in staat was de hoofdschakelaar te moduleren.

Toen kwam er meer geluk.

In 2007 noemde een postdoc aan de McGill University: Mauro Costa-Mattioli had ook onderzoek gedaan naar de ISR. Om dit te doen, gaf hij muizen een medicijn dat de reactie activeerde. Deze muizen, zo toonde hij aan, waren niet in staat om te leren of nieuwe herinneringen te vormen. Toen hij vervolgens een sleutelgen verwijderde dat nodig was om de ISR aan te zetten, ontdekte hij dat er iets opmerkelijks gebeurde: de dieren vertoonden het equivalent van fotografische herinneringen.

Costa-Mattioli was sindsdien overgestapt naar het Baylor College of Medicine, waar hij zijn eigen laboratorium had opgezet om het ISR-pad verder te testen. Maar Nahum Sonenberg, die het McGill-lab leidde en een oude vriend van Walter is, werkte nog steeds aan het probleem. Wilde Walter dat iemand in het laboratorium van Sonenberg dit nieuwe molecuul op zijn muizen zou testen en kijken wat er gebeurde?

Het leek een schot in de roos. Maar toen het team van Sonenberg Sidrauski's molecuul in de magen van de muizen met een drugsstoornis injecteerde, vormden ze nieuwe herinneringen - en opmerkelijk genoeg leek het medicijn elk bewijs van de stoornis uit te wissen.

Het passeerde de bloed-hersenbarrière, wat meestal niet gebeurt - en verbazingwekkend genoeg was het niet giftig, herinnert Walter zich. En dit was waarschijnlijk de grootste verrassing.

Er was nog iets opmerkelijks. Toen ze het molecuul in de magen van normaal muizen, konden de knaagdieren de locatie van een platform in een doolhof onder water onthouden en het drie keer sneller vinden dan muizen die schijninjecties hadden gekregen. Sidrauski's molecuul bleek zowel een cognitieve versterker als een behandeling te zijn.

Toen de wetenschappers de resultaten in 2013 bekendmaakten, veroorzaakte het nieuws een sensatie en trok het ook de aandacht van Silicon Valley. In 2015 kondigde Calico aan dat het de technologie in licentie had gegeven en het bedrijf huurde Sidrauski in om te helpen bij het vinden van mogelijke medicijnen op basis van ISRIB.

Het was een heel gemakkelijke beslissing om de academische wereld te verlaten, herinnert ze zich. De startup bood haar de mogelijkheid om de medicijnachtige eigenschappen van verbindingen op basis van het molecuul te optimaliseren. Het was de kans om haar ontdekking om te zetten in een veilige en effectieve behandeling.

Weer jong

In 2017 werkten Walter en Costa-Mattioli samen met Susanna Rosi bij UCSF, een expert op het gebied van traumatisch hersenletsel. Veroorzaakt door alles, van auto-ongelukken tot sport tot eenvoudige valpartijen, deze verwondingen komen schrikbarend vaak voor en leiden vaak tot blijvende schade. Elk jaar lijden ongeveer 1,5 miljoen Amerikanen aan dergelijke hersenletsels.

Een verminderd ruimtelijk geheugen is een veelvoorkomend effect, waardoor het moeilijk is om door de wereld te navigeren en alledaagse routinetaken uit te voeren. Een ander effect is de achteruitgang van het werkgeheugen, dat van cruciaal belang is voor redeneren en besluitvorming.

In Rosi's ervaring leren dieren met een dergelijke hersenbeschadiging over het algemeen nooit meer goed, maar het molecuul deed het onmogelijke - het herstelde hun vermogen om onder andere te leren navigeren door een onderwaterdoolhof en door normale muizen. Onderzoekers op het gebied van traumatisch hersenletsel hadden lang geloofd dat therapeutische interventies kort na het letsel moesten worden toegediend om enige kans van slagen te hebben. Verbazingwekkend genoeg werkte het medicijn meer dan een maand na een blessure, en de effecten leken voor onbepaalde tijd aan te houden.

Peter Walter, Sidrauski's mentor bij UCSF, heeft baanbrekend onderzoek gedaan naar de reden waarom cellen de eiwitsynthese stopzetten.

MR TECH | FOTO: STEVE BABULJAK/UCSF

Opmerkend dat symptomen bij patiënten met hersenletsel veel overeenkomsten vertonen met de cognitieve achteruitgang die gepaard gaat met veroudering, besloot het team vervolgens te testen of de verbinding de symptomen van veroudering zelf zou kunnen omkeren. Er was reden om aan te nemen dat het zou kunnen werken: naarmate we ouder worden, beginnen beschadigde cellen zich op te hopen, wat leidt tot een langzame opbouw van ontstekingen waarvan het team vermoedde dat deze voldoende zouden kunnen zijn om cellulaire stroomonderbrekers en langzame eiwitproductie te veroorzaken.

Het team testte de terugroepcapaciteiten van verschillende populaties muizen in het waterige doolhof, dit keer door ze op leeftijd te scheiden. Oudere muizen die tijdens een driedaags trainingsproces kleine dagelijkse doses ISRIB kregen, waren in staat om de taak veel sneller te volbrengen dan geriatrische leeftijdsgenoten die de medicatie niet namen. Sommige konden zelfs de prestaties van jonge muizen evenaren.

Binnen een dag na ontvangst van een enkele dosis hadden de muizen geen van de gemeenschappelijke kenmerken van neuronale veroudering die normaal worden gezien in de hippocampus, die een sleutelrol speelt bij leren en geheugen. Elektrische activiteit in de hersenen werd robuuster en reageerde op stimulatie; het vermogen om nieuwe verbindingen tussen cellen te vormen nam toe tot niveaus die normaal alleen bij jongere muizen worden gezien. De veranderingen waren langdurig en hielden aan toen onderzoekers de muizen drie weken later testten.

In andere onderzoeken bleek het medicijn ook veelbelovend in het verminderen van leeftijdgerelateerde cognitieve achteruitgang.

We kunnen oude hersenen jong maken, zegt Costa-Mattioli. We kunnen de hersenen verjongen. We kunnen een volwassen brein nemen en het adolescent maken in termen van de respons op stimuli. Dit is een universele manier om het geheugen te verbeteren bij pathologie, de ziekte van Alzheimer, traumatisch hersenletsel, het syndroom van Down, maar ook het normale geheugen bij verschillende dieren en soorten.

Succes herinneren

Er is nog een lange weg te gaan voordat medicijnen op basis van ISRIB worden gebruikt om mensen te behandelen voor neurodegeneratieve ziekten, en het zal nog langer duren voordat een potentiële cognitieve versterker mogelijk is.

Hoewel er nog geen bijwerkingen zijn gevonden bij muizen, zullen testen bij mensen uitgebreid moeten worden om te zien hoe de verbinding andere moleculaire processen in de cel beïnvloedt, zegt Asok van de Universiteit van Wisconsin: Hoe beïnvloedt het de structuur van neuronen zelf in de tijd ? Veroorzaakt het een langdurige verandering in het vermogen om herinneringen te vormen?

Zelfs als er geen bijwerkingen zijn, zijn langdurige geheugenonderzoekers voorzichtig met het proberen om medicijnen te gebruiken om de cognitie bij gezonde mensen te verbeteren.

In de jaren zeventig, tachtig en negentig faalde een lange lijst van farmaceutische kandidaten om het geheugen van normale mensen te verbeteren in menselijke proeven, zegt James McGaugh, een neurobioloog aan de Universiteit van Californië, Irvine. Vrijwel allemaal waren ze succesvol bij proefdieren. Bij mensen veroorzaakten ze bijna allemaal ernstige bijwerkingen of werkten ze niet zoals gehoopt.

Er is een verschil, zegt McGaugh, tussen het ontwikkelen van een medicijn dat mensen met geheugenproblemen kan helpen en het creëren van een medicijn dat het geheugen bij gezonde mensen over het algemeen zal verbeteren. Het laatste, zo suggereert hij, zal waarschijnlijk niet gebeuren - of er is tenminste geen bewijs in de geschiedenis van geneesmiddelenonderzoek dat het zal gebeuren.

Verwant verhaal

Google's lange, vreemde levensduurreis Waarom leeft een molrat 30 jaar en een muis slechts drie? Met $ 1,5 miljard op de bank is Google's anti-aging spin-out Calico rijk genoeg om erachter te komen.

Ik ben er niet van overtuigd dat je het systeem in het algemeen een boost gaat geven en het leren beter gaat, zegt McGaugh. Laat ik het eigenlijk nog wat verder uitdiepen. Als het een normale toestand is, kun je de zaken erger maken. Je zou kunnen beginnen met het afvuren van allerlei dingen die niet ontslagen hoeven te worden.

Nu het testen op mensen begint met potentiële medicijnen op basis van het molecuul dat Sidrauski meer dan tien jaar geleden ontdekte, zouden we antwoorden kunnen krijgen over het potentieel ervan om enkele van onze meest verwoestende neurodegeneratieve ziekten te behandelen. Wat de uitkomst van die tests ook is, dit onderzoek is een opmerkelijk wetenschappelijk verhaal over geluk en de grillen van het lot.

Als Walter Sidrauski geen nieuwe functie had aangeboden, als ze er niet voor had gekozen om een ​​afgewezen molecuul nader te bekijken en als haar mentor zijn vriend bij McGill niet had gebeld, zou de ontdekking nooit zijn gedaan.

Sidrauski heeft nu haar eigen laboratorium in Calico en heeft een aandenken - een geschenk van het kunstatelier van haar mentor Walter, die een amateur-beeldhouwer is. Het glimmende stuk ter grootte van een broodrooster, gesmeed uit metaal, is een weergave van het magische molecuul ISRIB. Walter presenteerde het aan Sidrauski kort voordat ze vertrok om zich bij Calico aan te sluiten.

Het is prachtig, zegt ze. Het heeft alle atomen - alle atomen en waterstofatomen. Het is heel mooi.

Adam Piore is een freelance journalist gevestigd in New York. Hij is de auteur van De Body Builders: in de wetenschap van de gemanipuleerde mens , over hoe bio-engineering de moderne geneeskunde verandert.

zich verstoppen