Hoe de wetenschap er niet in slaagde de mysteries van het menselijk brein te ontrafelen

Grote, dure inspanningen om de hersenen in kaart te brengen zijn tien jaar geleden begonnen, maar zijn grotendeels mislukt. Het is een goede herinnering aan hoe complex dit orgel is.

Door

• Emily Mullin archiefpagina

25 augustus 2021

Andrea Daquino

In september 2011 verzamelde een groep neurowetenschappers en nanowetenschappers zich op een pittoresk landgoed op het Engelse platteland voor een symposium dat bedoeld was om hun twee vakgebieden samen te brengen.

Tijdens de bijeenkomst deden de neurobioloog Rafael Yuste van Columbia University en de geneticus George Church van Harvard een niet zo bescheiden voorstel: om de activiteit van het hele menselijke brein op het niveau van individuele neuronen in kaart te brengen en in detail te beschrijven hoe die cellen circuits vormen. Die kennis kan worden gebruikt om hersenaandoeningen zoals Alzheimer, autisme, schizofrenie, depressie en traumatisch hersenletsel te behandelen. En het zou helpen bij het beantwoorden van een van de grote vragen van de wetenschap: hoe brengen de hersenen bewustzijn tot stand?

Dit verhaal maakte deel uit van ons nummer van september 2021

• Zie de rest van het nummer
• Abonneren

Yuste, Church en hun collega's hebben een voorstel opgesteld dat later zou zijn: gepubliceerd in het tijdschrift Neuron . Hun ambitie was extreem: een grootschalige, internationale publieke inspanning, het Brain Activity Map Project, gericht op het reconstrueren van het volledige record van neurale activiteit over volledige neurale circuits. Net als het Human Genome Project tien jaar eerder, schreven ze, zou het hersenproject leiden tot geheel nieuwe industrieën en commerciële ondernemingen.

Er zouden nieuwe technologieën nodig zijn om dat doel te bereiken, en daar kwamen de nanowetenschappers te hulp. Destijds konden onderzoekers de activiteit van slechts een paar honderd neuronen tegelijk registreren, maar met ongeveer 86 miljard neuronen in het menselijk brein was het vergelijkbaar met pixel voor pixel tv kijken, Yuste herinnerde zich in 2017. De onderzoekers stelden hulpmiddelen voor om elke piek van elk neuron te meten in een poging te begrijpen hoe het afvuren van deze neuronen complexe gedachten produceerde.

Het gedurfde voorstel intrigeerde de regering-Obama en legde de basis voor het meerjarige Hersenonderzoek door middel van Advancing Innovative Neurotechnologies (BRAIN) Initiative , aangekondigd in april 2013. President Obama noemde het het volgende grote Amerikaanse project.

Verwant verhaal

Waarom Obama's Brain Mapping Project ertoe doet Obama roept op tot $ 100 miljoen om nieuwe technologieën te ontwikkelen om de hersenen te begrijpen.

Maar het was niet de eerste gewaagde hersenactiviteit. In feite, een paar jaar eerder, Henry Markram, een neurowetenschapper aan de... Federaal Instituut voor Technologie in Lausanne in Zwitserland, had een nog verhevener doel gesteld: een computersimulatie maken van een levend menselijk brein. Markram wilde een volledig digitaal, driedimensionaal model bouwen met de resolutie van de individuele cel, waarbij de vele verbindingen van die cellen worden getraceerd. We kunnen het binnen 10 jaar, pochte hij tijdens een 2009 TED-talk .

In januari 2013, een paar maanden voordat het Amerikaanse project werd aangekondigd, kende de EU Markram 1,3 miljard dollar toe om zijn hersenmodel te bouwen. De projecten van de VS en de EU leidden tot soortgelijke grootschalige onderzoeksinspanningen in landen als Japan, Australië, Canada, China, Zuid-Korea en Israël. Een nieuw tijdperk van neurowetenschap was begonnen.

Een onmogelijke droom?

Een decennium later loopt het Amerikaanse project af, en het EU-project staat voor de deadline om een ​​digitaal brein op te bouwen. Dus hoe is het gegaan? Zijn we begonnen de geheimen van het menselijk brein te ontrafelen? Of hebben we tien jaar en miljarden dollars besteed aan het najagen van een visie die net zo ongrijpbaar blijft als altijd?

Beide projecten hadden vanaf het begin kritiek.

EU-wetenschappers maakten zich zorgen over de kosten van de Markram-regeling en dachten dat het ander neurowetenschappelijk onderzoek zou wegdrukken. En zelfs tijdens de oorspronkelijke bijeenkomst in 2011 waarin Yuste en Church hun ambitieuze visie presenteerden, beweerden veel van hun collega's dat het simpelweg niet mogelijk was om de complexe ontladingen van miljarden menselijke neuronen in kaart te brengen. Anderen zeiden dat het haalbaar was, maar te veel geld zou kosten en meer gegevens zou genereren dan onderzoekers zouden weten wat ze ermee moesten doen.

In een zinderend artikel dat verscheen in Scientific American in 2013, Partha Mitra, een neurowetenschapper bij het Cold Spring Harbor Laboratory, waarschuwde voor de irrationele uitbundigheid achter de Brain Activity Map en vroeg zich af of het algemene doel ervan zinvol was.

Verwant verhaal

Neurowetenschappers maken bezwaar tegen Europa's Human Brain Project Critici noemen de nadruk op grootschalige computersimulaties in EU-hersenproject voorbarig.

Zelfs als het mogelijk zou zijn om alle pieken van alle neuronen tegelijk te registreren, zo betoogde hij, bestaat een brein niet op zichzelf: om de punten goed met elkaar te verbinden, zou je tegelijkertijd externe stimuli moeten opnemen waaraan de hersenen worden blootgesteld , evenals het gedrag van het organisme. En hij redeneerde dat we de hersenen op macroscopisch niveau moeten begrijpen voordat we proberen te ontcijferen wat het afvuren van individuele neuronen betekent.

Anderen maakten zich zorgen over de impact van het centraliseren van de controle over deze velden. Cornelia Bargmann, een neurowetenschapper aan de Rockefeller University, was bang dat het onderzoek onder leiding van individuele onderzoekers zou verdringen. (Bargmann werd al snel aangetrokken om de werkgroep van het BRAIN-initiatief te leiden.)

Er is geen enkele, overeengekomen theorie over hoe het brein werkt, en niet iedereen in het veld was het erover eens dat het bouwen van een gesimuleerd brein de beste manier was om het te bestuderen.

Terwijl het Amerikaanse initiatief de input van wetenschappers zocht om de richting te sturen, was het EU-project beslist meer top-down, met Markram aan het roer. Maar zoals Noah Hutton documenteert in zijn film uit 2020 in Silico , werden Markrams grootse plannen al snel ontrafeld. Als student neurowetenschappen had Hutton de opdracht gekregen om de papers van Markram te lezen en was onder de indruk van zijn voorstel om het menselijk brein te simuleren; toen hij begon met het maken van documentaires, besloot hij de inspanning vast te leggen. Hij realiseerde zich echter al snel dat de miljardenonderneming meer werd gekenmerkt door onderlinge strijd en veranderende doelen dan door baanbrekende wetenschap.

in Silico toont Markram als een charismatische leider die gedurfde beweringen moest doen over de toekomst van de neurowetenschap om de financiering aan te trekken om zijn specifieke visie uit te voeren. Maar het project werd vanaf het begin geplaagd door een groot probleem: er is geen enkele, overeengekomen theorie over hoe het brein werkt, en niet iedereen in het veld was het erover eens dat het bouwen van een gesimuleerd brein de beste manier was om het te bestuderen. Het duurde niet lang voordat die verschillen ontstonden in het EU-project.

In 2014 schreven honderden experts in heel Europa een brief waarin ze hun bezorgdheid uitten over toezicht, financieringsmechanismen en transparantie in de Menselijk Brein Project . De wetenschappers vonden dat het doel van Markram voorbarig en te beperkt was en zou financiering uitsluiten voor onderzoekers die andere manieren zochten om de hersenen te bestuderen.

Wat me opviel was, als hij succesvol was en het aanzette en het gesimuleerde brein werkte, wat heb je dan geleerd? Terry Sejnowski, een computationele neurowetenschapper aan het Salk Institute die lid was van de adviescommissie voor het BRAIN-initiatief, vertelde me. De simulatie is net zo ingewikkeld als het brein.

De raad van bestuur van het Human Brain Project stemde begin 2015 om de organisatie en het leiderschap te veranderen, ter vervanging van een driekoppig uitvoerend comité onder leiding van Markram door een 22-koppige raad van bestuur. Christoph Ebell, een Zwitserse ondernemer met een achtergrond in wetenschapsdiplomatie, werd benoemd tot uitvoerend directeur. Toen ik het overnam, bevond het project zich op een crisispunt, zegt hij. Mensen vroegen zich openlijk af of het project door zou gaan.

Maar een paar jaar later was hij er ook uit, na een strategisch meningsverschil met de gastinstelling van het project. Het project is nu gericht op het leveren van een nieuwe computationele onderzoeksinfrastructuur om neurowetenschappers te helpen bij het opslaan, verwerken en analyseren van grote hoeveelheden gegevens - niet-systematische gegevensverzameling was een probleem voor het veld - en het ontwikkelen van 3D-hersenatlassen en software voor het maken van simulaties.

Het US BRAIN Initiative onderging ondertussen zijn eigen veranderingen. Al vroeg, in 2014, reageerde het op de zorgen van wetenschappers en erkende het de grenzen van wat mogelijk was, het evolueerde naar iets meer pragmatisch, gericht op technologieën ontwikkelen om de hersenen te onderzoeken.

Nieuwe dag

Die veranderingen beginnen eindelijk resultaten op te leveren, zelfs als ze niet degene waren die de oprichters van elk van de grote hersenprojecten oorspronkelijk voor ogen hadden.

Vorig jaar bracht het Human Brain Project een 3D digitale kaart die verschillende aspecten van de organisatie van het menselijk brein integreert op millimeter- en micrometerniveau. Het is in wezen een Google Earth voor de hersenen.

Verwant verhaal

Een gedetailleerde 3D-atlas van een menselijk brein Wetenschappers hebben de anatomie van een heel menselijk brein in beeld gebracht met een ongekende resolutie.

En eerder dit jaar rapporteerden Alipasha Vaziri, een neurowetenschapper die werd gefinancierd door het BRAIN-initiatief, en zijn team aan de Rockefeller University in een preprint-paper dat ze gelijktijdig de activiteit van meer dan een miljoen neuronen in de muiscortex hadden geregistreerd. Het is de grootste opname van corticale activiteit van dieren die tot nu toe is gemaakt, hoewel verre van het luisteren naar alle 86 miljard neuronen in het menselijk brein zoals de originele Brain Activity Map had gehoopt.

De inspanningen van de VS hebben ook enige vooruitgang laten zien in hun poging om nieuwe hulpmiddelen te bouwen om de hersenen te bestuderen. Het heeft de ontwikkeling van optogenetica versneld, een benadering die licht gebruikt om neuronen te controleren, en de financiering ervan heeft geleid tot nieuwe siliciumelektroden met hoge dichtheid die in staat zijn om honderden neuronen tegelijk op te nemen. En het heeft aantoonbaar de ontwikkeling van single-cell sequencing versneld. In september zullen onderzoekers die deze vooruitgang gebruiken, een gedetailleerde classificatie publiceren van celtypen in de muis en menselijke motorische cortex - de grootste afzonderlijke output van het BRAIN-initiatief tot nu toe.

Hoewel dit allemaal belangrijke stappen voorwaarts zijn, zijn ze verre van de aanvankelijke grote ambities.

Blijvende erfenis

We gaan nu de laatste fase van deze projecten in: de inspanningen van de EU zullen in 2023 worden afgerond, terwijl het Amerikaanse initiatief naar verwachting tot 2026 financiering zal krijgen. Wat er in de komende jaren gebeurt, zal bepalen hoeveel impact ze zullen hebben op de gebied van de neurowetenschappen.

Toen ik Ebell vroeg wat hij ziet als de grootste prestatie van het Human Brain Project, noemde hij geen enkele wetenschappelijke prestatie. In plaats daarvan wees hij op: EBRAINS , een platform dat in april van dit jaar werd gelanceerd om neurowetenschappers te helpen met neurologische gegevens te werken, modellering uit te voeren en hersenfuncties te simuleren. Het biedt onderzoekers een breed scala aan gegevens en verbindt veel van de meest geavanceerde Europese laboratoriumfaciliteiten, supercomputercentra, klinieken en technologiehubs in één systeem.

Als je me vraagt: 'Ben je tevreden met hoe het is afgelopen?', zou ik ja zeggen, zei Ebell. Heeft het geleid tot de doorbraken die sommigen hadden verwacht in termen van het verkrijgen van een volledig nieuw begrip van de hersenen? Misschien niet.

Katrin Amunts, een neurowetenschapper aan de Universiteit van Düsseldorf, die sinds 2016 de wetenschappelijke onderzoeksdirecteur van het Human Brain Project is, zegt dat Markrams droom om het menselijk brein te simuleren nog niet is gerealiseerd, maar dichterbij komt. We zullen de afgelopen drie jaar gebruiken om dergelijke simulaties te realiseren, zegt ze. Maar het zal geen groot, enkelvoudig model zijn - in plaats daarvan zijn er verschillende simulatiebenaderingen nodig om het brein in al zijn complexiteit te begrijpen.

Ondertussen heeft het BRAIN-initiatief tot nu toe meer dan 900 beurzen verstrekt aan onderzoekers, voor een totaal van ongeveer $ 2 miljard. De National Institutes of Health zullen naar verwachting bijna $ 6 miljard aan het project besteden tegen de tijd dat het wordt afgerond.

Voor de laatste fase van het BRAIN-initiatief zullen wetenschappers proberen te begrijpen hoe hersencircuits werken door verbonden neuronen in diagrammen te schetsen. Maar claims voor wat kan worden bereikt, zijn veel terughoudender dan in de begindagen van het project. De onderzoekers realiseren zich nu dat het begrijpen van de hersenen een voortdurende taak zal zijn - het is niet iets dat kan worden afgerond tegen de deadline van een project, zelfs als dat project zijn specifieke doelen bereikt.

Met een gloednieuwe tool of een fantastische nieuwe microscoop weet je wanneer je hem hebt. Als je het hebt over begrijpen hoe een deel van de hersenen werkt of hoe de hersenen een taak uitvoeren, is het veel moeilijker om te weten wat succes is, zegt Eve Marder, een neurowetenschapper aan de Brandeis University. En succes voor de ene persoon zou slechts het begin van het verhaal zijn voor een andere persoon.

Yuste en zijn collega's hadden gelijk dat er nieuwe hulpmiddelen en technieken nodig zouden zijn om de hersenen op een meer zinvolle manier te bestuderen. Nu zullen wetenschappers moeten uitzoeken hoe ze ze kunnen gebruiken. Maar in plaats van de kwestie van het bewustzijn te beantwoorden, heeft de ontwikkeling van deze methoden in ieder geval alleen maar meer vragen over het brein opgeroepen - en aangetoond hoe complex het is.

Ik moet eerlijk zijn, zegt Yuste. We hadden hogere verwachtingen.

Emily Mullin is een freelance journalist gevestigd in Pittsburgh die zich richt op biotechnologie.

zich verstoppen