Hoe Silicon Valley een plan bedacht om bloed in menselijke eieren te veranderen

Nicholas Ortega

Een paar jaar geleden begon een jonge man uit de Californische technologiescene op te duiken in 's werelds toonaangevende laboratoria voor ontwikkelingsbiologie. Deze laboratoria ontcijferden de geheimen van embryo's en hadden een bijzondere interesse in hoe eieren worden gevormd. Sommigen dachten dat als ze dat recept ontdekten, ze het zouden kunnen kopiëren en elke cel in een ei zouden kunnen veranderen.

Hun bezoeker, Matt Krisiloff, zei dat hij wilde helpen. Krisiloff kende geen biologie en hij was pas 26. Maar nadat hij een onderzoeksprogramma had geleid bij Y Combinator, de beroemde startup-incubator in San Francisco die een vroege financier was van bedrijven als Airbnb en Dropbox, zei hij dat het goed met hem ging. verbonden, met toegang tot rijke tech-investeerders.

Krisiloff had ook een specifieke interesse in de technologie van kunstmatige eieren. Hij is homo, en hij wist dat in theorie een cel van een man in een ei zou kunnen veranderen. Als dat ooit mogelijk zou zijn, zouden twee mannen een kind kunnen krijgen dat genetisch verwant was aan beide. Ik was geïnteresseerd in het idee van 'Wanneer kunnen paren van hetzelfde geslacht samen kinderen krijgen?', zegt Krisiloff. Ik dacht dat dit de veelbelovende technologie was om dit te doen.

Vandaag is het bedrijf Krisiloff gestart, genaamd Ontwerp , is de grootste commerciële onderneming die zich bezighoudt met wat in vitro gametogenese wordt genoemd, wat verwijst naar het veranderen van volwassen cellen in gameten - sperma of eicellen. Het heeft ongeveer 16 wetenschappers in dienst en heeft $ 20 miljoen opgehaald van bekende technische figuren, waaronder Sam Altman, de CEO van OpenAI en voormalig president van Y Combinator; Jaan Tallinn, een van de oprichters van Skype; en Blake Borgeson, medeoprichter van Recursion Pharmaceuticals.

Het bedrijf probeert in eerste instantie vervangende eieren voor vrouwen te maken. Dat is wetenschappelijk eenvoudiger dan eieren maken van mannelijke cellen, en het heeft een duidelijke markt. Mensen krijgen later kinderen, maar de voorraad gezonde eieren van een vrouw duikt in de dertig. Het is een belangrijke reden waarom patiënten IVF-klinieken bezoeken.

Conception begint met bloedcellen van vrouwelijke donoren en probeert deze om te zetten in het eerste proof-of-concept menselijke ei dat in het laboratorium wordt gemaakt. Het bedrijf heeft het nog niet gedaan, en ook niemand anders. Er zijn nog steeds wetenschappelijke puzzels te overwinnen, maar Krisiloff stuurde eerder dit jaar een e-mail naar supporters waarin hij zei dat zijn startup misschien wel de eerste ter wereld is die dit doel in de niet al te verre toekomst bereikt. Er staat dat kunstmatige eieren een van de belangrijkste technologieën kunnen worden die ooit zijn gemaakt.

NICOLAS ORTEGA

Dat is niet overdreven. Als wetenschappers een voorraad eieren kunnen genereren, zou dat in strijd zijn met de reproductieregels zoals we die kennen. Vrouwen zonder eierstokken, bijvoorbeeld vanwege kanker of een operatie, kunnen biologisch verwante kinderen krijgen. Bovendien zouden in het laboratorium gemaakte eieren de leeftijdsgrenzen voor vrouwelijke vruchtbaarheid opheffen, waardoor vrouwen verwante baby's kunnen krijgen op 50, 60 of zelfs ouder.

Het vooruitzicht van eicellen uit een bloedafname is diepgaand - en ethisch beladen. Het proces van Conception voor het maken van eieren van stamcellen vereist menselijk foetaal weefsel. En als reproductie wordt losgekoppeld van wat de geaccepteerde feiten van het leven zijn geweest, kunnen er onbekende scenario's ontstaan. Het opent niet alleen de deur voor reproductie van hetzelfde geslacht, maar misschien zelfs voor één persoon - of vier - om een ​​nageslacht te genereren.

Meer realistisch, omdat de technologie eieren in een gefabriceerd hulpmiddel zou kunnen veranderen, zou het het pad naar designerkinderen een boost kunnen geven. Als artsen duizend eieren voor een patiënt kunnen maken, kunnen ze ze ook allemaal bevruchten en testen om de best resulterende embryo's te vinden. hun genen scoren voor toekomstige gezondheid of intelligentie. Een dergelijk laboratoriumproces zou ook onbelemmerde genetische bewerking mogelijk maken met DNA-engineeringtools zoals CRISPR. Zoals Conception het eerder dit jaar in een pitch uitdrukte, verwacht het bedrijf dat kunstmatige eieren grootschalige genomische selectie en bewerking in embryo's mogelijk kunnen maken.

Krisiloff zegt: als je zinvol zou kunnen selecteren tegen het risico van Parkinson, het risico van Alzheimer, denk ik dat dit dan zeer wenselijk wordt. De potentiële commerciële en gezondheidsvoordelen kunnen enorm zijn.

Om wetenschappelijke redenen wordt verwacht dat het moeilijker zal zijn om de cel van een man in een gezond ei te veranderen, en Conception heeft dat nog niet eens geprobeerd. Maar het maakt ook deel uit van het bedrijfsplan van het bedrijf. Misschien kunnen twee mannen, tegen de tijd dat Krisiloff klaar is om een ​​gezin te stichten, evenveel bijdragen aan de genetische samenstelling van een IVF-embryo. Een draagmoeder zou het kind dan kunnen voldragen. Ik denk dat het mogelijk zal zijn, vertelde Krisiloff aan MIT Technology Review. Het is de vraag wanneer, niet of.

Een muizenstaart

Hier is hoe de technologie voor het maken van eieren zou kunnen werken. De eerste stap is om een ​​cel van een volwassene, bijvoorbeeld een witte bloedcel, te nemen en deze om te zetten in een krachtige stamcel. Dat proces is gebaseerd op een Nobelprijswinnende ontdekking, herprogrammering genaamd, waarmee wetenschappers elke cel kunnen induceren om pluripotent te worden - in staat om elk ander type weefsel te vormen. De volgende stap: die geïnduceerde stamcellen overhalen om eieren te worden waarvan de genetische samenstelling overeenkomt met die van de patiënt.

Het is het laatste deel dat de wetenschappelijke uitdaging is. Bepaalde celtypes zijn heel eenvoudig te maken in het lab: laat pluripotente stamcellen een paar dagen in een schaaltje liggen en sommige gaan spontaan kloppen als een hartspier. Anderen zullen vetcellen worden. Maar een ei is misschien wel de moeilijkste cel om te produceren. Het is enorm - een van de grootste cellen in het lichaam. En zijn biologie is ook uniek. Een vrouw wordt geboren met haar volledige hoeveelheid eieren en maakt er nooit meer.

In 2016 waren een paar wetenschappers in Japan, Katsuhiko Hayashi en zijn mentor Mitinori Saitou, de eersten die huidcellen van muizen omzetten in vruchtbare eieren, volledig buiten het lichaam. Zij gemeld hoe ze, beginnend met cellen van een staartknipsel, deze in stamcellen hadden geïnduceerd, die ze vervolgens halverwege het pad leidden om eieren te worden. Om de taak te voltooien, bebroedden ze deze proto-eieren naast weefsel dat was verzameld uit de eierstokken van muizenfoetussen. In feite moesten ze mini-eierstokken maken.

Het is geen kwestie van 'Oh, mag ik een ei in een petrischaaltje maken?' Het is een cel die afhankelijk is van zijn plaats in het lichaam, zegt David Albertini, een embryoloog bij de Bedford Research Foundation. Het gaat dus om het creëren van een kunstmatige structuur die het proces kan samenvatten.

Onverwachte bezoeker

Het was een jaar na de doorbraak van de muis in Japan dat Krisiloff biologielaboratoria begon te bezoeken om te onderzoeken of het proces bij mensen kon worden herhaald. Hij dook op in Edinburgh in het Verenigd Koninkrijk, skype met professoren in Israël en maakte ook de pelgrimstocht naar Hayashi's centrum aan de Kyushu University in Fukuoka.

Daar ontmoette hij Pablo Hurtado González, een bioloog die dat lab bezocht met een beurs, die zich bij Krisiloff zou voegen als oprichter van Conception. Een derde medeoprichter, Bianka Seres, een embryoloog die in een IVF-kliniek werkte, voegde zich later bij het team.

Krisiloff, afgestudeerd aan de Universiteit van Chicago, was tot dan toe directeur van Y Combinator Research, waar hij een project lanceerde om mensen in de omgeving van San Francisco een maandelijks basisinkomen te geven. Y Combinator is de bekendste startup-academie ter wereld. Het idee van zijn onderzoeksproject was om geld weg te geven zonder verplichtingen als strategie om ons voor te bereiden op een toekomst waarin banen worden ingenomen door automatisering.

Een startup genaamd Conception probeert de leeftijdsgrenzen voor het moederschap te verwijderen door bloedcellen om te zetten in menselijke eieren. De oprichters (van links) zijn Bianka Seres, Matt Krisiloff en Pablo Hurtado González.

CHRISTOPHER WILLIAMS

Krisiloff zegt dat hij ontslag nam uit die rol nadat hij begon te daten met Altman, destijds de president van Y Combinator. Hoewel de relatie geen stand hield, bevrijdde de baanverandering hem om fulltime aan de ontluikende eieronderneming te werken, met een initiële investering van Altman. Het bedrijf heette oorspronkelijk Ovid Research en veranderde deze maand haar naam in Conception.

Sommige onderzoekers hadden het gevoel dat de jonge ondernemers tot over hun oren zaten. De wetenschap van in vitro gametogenese wordt gedomineerd door een klein aantal universitaire onderzoeksgroepen die al jaren aan het probleem werken. Toen ik met ze sprak, hadden ze geen idee, absoluut geen idee, hoe ze een project moesten starten, zegt Albertini. Ze vroegen me wat voor soort apparatuur ik moest kopen. Het was 'Hoe weet je of je een ei hebt gemaakt? Hoe zou het eruit zien?'

Een andere wetenschapper die Krisiloff leerde kennen, was Jeanne Loring, een stamcelbioloog bij het Scripps Research Institute. Loring werkte samen met de San Diego Zoo en had eerder cellen bevroren van een van de laatste noordelijke witte neushoorns , een soort die op de rand van uitsterven staat. Ze was geïnteresseerd in de technologie voor het maken van eieren als ze het dier ooit zou doen herrijzen. Ze zijn jong en optimistisch en hebben geld op zak, dus ze zijn niet afhankelijk van overtuigende mensen, zegt Loring. Soms is het een heel goed idee om naïef te zijn.

Wat Krisiloff zeker wist, was dat reproductieve technologie dezelfde soort aantrekkingskracht zou kunnen hebben op tech-investeerders als AI of ruimteraketten. Zoals de reproductieve endocrinoloog van Stanford University, Barry Behr, stelt: als je tegenwoordig 'vruchtbaarheid' op een stuk karton schrijft en het meeneemt naar Sand Hill Road, kun je gefinancierd worden.

Het probleem met kunstmatige gameten is dat er gedurende vele jaren geen medisch product zal zijn - en er zijn complexe verplichtingen, zoals wie de schuldige is als een eventuele baby niet normaal is. Krisiloff zag dat niet als obstakels voor het organiseren van een bedrijf. Sterker nog, hij is van mening dat meer startups moeten proberen om hardwetenschappelijke problemen op te lossen en dat ontdekkingen sneller tot stand kunnen komen in een commerciële omgeving. Mijn argument is dat er veel meer geld zou kunnen zijn als mensen van onderzoeksorganisaties winstgevende entiteiten zouden maken, zegt hij. Ik ben een groot voorstander van meer fundamenteel onderzoek in een bedrijfscontext.

foetaal weefsel

Het bedrijf van Krisiloff heeft nooit een persbericht uitgebracht of publieke aandacht gevraagd. Dat komt omdat zijn team nog geen menselijk ei heeft gemaakt, en hij wil niet gezien worden als iemand die biologische vaporware promoot. Conception, zegt Krisiloff, probeert nog steeds zijn eerste technische benchmark te bereiken, namelijk het produceren van een menselijk ei en een gepatenteerd proces om ze te maken.

Dat is ook een doel van academische onderzoekers zoals die in Japan die de muizeneieren maakten. Maar de doorbraak herhalen met menselijke cellen is ontmoedigend. Omdat het recept de natuurlijke stappen nabootst waarmee eieren zich ontwikkelen, kunnen experimenten bijna net zo lang duren als een zwangerschap. Dat is niet zo'n probleem voor muizen, die in 20 dagen worden geboren, maar bij mensen kan elk experiment maanden duren.

Toen ik Saitou en Hayashi in 2017 ontmoette, vertelden ze me dat het kopiëren van de muistechnologie bij mensen nog een verontrustend probleem was. Om het recept precies te herhalen, zou abortusweefsel nodig zijn: wetenschappers zouden follikelcellen moeten verkrijgen van menselijke embryo's of foetussen van weken oud. Het enige alternatief zou zijn om te leren hoe deze noodzakelijke ondersteuningscellen ook uit stamcellen kunnen worden gemaakt. Dat alleen al zou een aanzienlijke onderzoeksinspanning vergen, voorspelden ze.

Bij Conception begonnen wetenschappers met het proberen van de foetale weefselbenadering, waarvan zij geloofden dat dit de snelste manier was om een ​​proof-of-concept-ei te krijgen. Krisiloff deed grote inspanningen om het materiaal te bemachtigen - op een gegeven moment zelfs twitteren bij abortusaanbieders direct. Hij zocht ook samenwerkingen met UCLA en Stanford, hoewel deze inspanningen niet uitkwamen. Hij weigerde te zeggen waar Conception momenteel zijn weefseldonaties vandaan haalt.

Onderzoek naar foetaal weefsel is legaal, maar uiterst gevoelig, en voor een deel van het publiek is het meer dan weerzinwekkend. Tijdens de regering-Trump hebben gezondheidsfunctionarissen nieuwe barrières opgeworpen, waaronder het inschakelen van tegenstanders van abortus om subsidies te herzien. Krisiloff zegt dat het bedrijf nog steeds menselijk foetaal weefsel gebruikt, maar dat het nu vaker wordt gebruikt om de moleculaire signalen te begrijpen die kenmerkend zijn voor belangrijke celtypen, zodat wetenschappers kunnen proberen die van stamcellen opnieuw te creëren.

We hebben tot op zekere hoogte met primair menselijk weefsel gewerkt, maar het is iets om bij weg te blijven, vertelde Krisiloff aan MIT Technology Review. Het is de potentiële controverse niet waard, vanwege hoe mensen over deze dingen denken. Ik zou liever worden verslagen en werken op een manier die helemaal van [stamcel] is afgeleid.

Tot nu toe heeft niemand een organoïde van de menselijke eierstok volledig van stamcellen gemaakt. Maar deze zomer slaagde de groep van Hayashi erin om het bij muizen te doen. In een rapport in het tijdschrift Science , gepubliceerd in juli, rapporteerde zijn team de reconstitutie van functionele follikelstructuren die volledig in staat zijn om de productie van eicellen te ondersteunen. Ze legden ook uit waarom een ​​volledig kunstmatig systeem belangrijk is: omdat het geen embryonale geslachtsklieren vereist, opent de methodologie de mogelijkheid voor toepassing bij andere zoogdiersoorten met minder ethische en technische zorgen.

Ja, het heeft vier jaar geduurd, mailde Hayashi om te zeggen. Beter dan niets. Hij zei dat hij en Saitou nu probeerden de constructie van mini-eierstokken met menselijke stamcellen te herhalen, ook met als doel om ze te gebruiken om een ​​ei te laten groeien. Dat werk wordt gefinancierd door de Japanse overheid en ook door Amerikaanse technische rijkdom, via $ 6,5 miljoen in subsidies van Good Ventures, het goede doel dat is opgericht door Facebook-medeoprichter Dustin Moskovitz en zijn vrouw, Cari Tuna.

Startende bedrijven

MIT Technology Review heeft vastgesteld dat drie startups nu de technologie voor het maken van eieren in de VS nastreven. Naast Conception is er een startup voor twee personen genaamd Ivy Natal opererend vanuit de IndieBio-ruimte in San Francisco. Een derde bedrijf, Gameto genaamd, werd opgericht door Martín Varsavsky, een ondernemer en oprichter van de grootste keten van vruchtbaarheidsklinieken van het land.

Beide concurrenten van Conception hopen ook stamcellen in eieren te veranderen, maar willen snellere manieren vinden om dit te doen. Als de conventionele strategie is om de ontwikkeling van de foetus na te bootsen, kan een enkel experiment maanden duren; we weten het niet eens, zegt Krisiloff - ze hopen de juiste genenset aan te zetten, geselecteerd met behulp van computervoorspellingen, en een snelkoppeling te vinden.

Verwant verhaal

Een nieuwe manier om te reproduceren Wetenschappers proberen in het laboratorium eieren en sperma te maken. Zal het een einde maken aan de reproductie zoals we die kennen?

Gameto heeft slechts $ 3 miljoen opgehaald, maar de financiers zijn opmerkelijk. Ze omvatten Anne Wojcicki, de CEO van 23andMe; Brian Armstrong, een cryptocurrency-multimiljardair die de CEO is van Coinbase; en de engelinvesteerder en Flickr-medeoprichter Caterina Fake. De belangrijkste activiteit van het bedrijf tot nu toe is het ondersteunen van Pranam Chatterjee, een onderzoeksmedewerker van Harvard University, die in het laboratorium van geneticus George Church werkt. Dit is iets dat experimenteel moeilijk te bereiken is, maar als je het bereikt, kun je de koers van de mensheid veranderen, zegt Varsavsky. Dus het is het proberen waard.

De strategie van Harvard omvat het ontwikkelen van grote databases van transcriptiefactoren . Dit zijn de signalen die bepalen welke identiteit een cel aanneemt. Door de juiste factoren in een stamcel aan te zetten, kan de aanpak soms al binnen enkele dagen direct een gewenst celtype opleveren. Church zegt dat de strategie 50 keer zo snel is gebleken als andere methoden. Ze moeten nog steeds weten welke genen actief zijn in de eierstokken van een embryo in verschillende stadia van een zwangerschap, om te proberen de patronen te kopiëren, maar de kerk zegt dat informatie openbaar beschikbaar is en dat ze deze niet zelf hoeven te genereren uit abortusweefsel .

Zoals Varsavsky het stelt, is het alsof je de loterij wint om een ​​eicel te maken, en dit is een rationele benadering van factorpicking.

Het Harvard-lab wacht nog steeds op een definitieve ethische goedkeuring voordat het verder gaat met het maken van eieren. Volgens een financieringsregeling zullen Harvard en Gameto de eigendom van elk recept voor het maken van eieren dat ze ontwikkelen, splitsen, zegt Church.

Het feit dat geen van de startup-bedrijven voor eieren erg groot is, weerspiegelt de aanzienlijke wetenschappelijke en ethische risico's die nog steeds met de technologie gepaard gaan. Mensen zetten kleine bedragen in op het idee dat het makkelijker is dan iemand denkt, zegt Church. Maar het slimme geld zegt: 'Nee, het is moeilijker.' Toen ik hem vroeg hoe snel zijn laboratorium een ​​ei zou kunnen genereren, vertelde Church me dat hij vermoedde dat het ergens tussen zes maanden en oneindig zou zijn.

15 jaar weg

Veel academische onderzoekers geloven nog steeds dat het maken van eieren een subtiele, complexe onderneming is die niet overhaast moet worden gedaan. Dat geldt ook voor de biologen in Japan die eerst cellen van de staart van een muis in eieren veranderden en vervolgens in muizen. Vorig jaar maakte Hayashi me zorgen dat commerciële ondernemingen die de techniek bij mensen proberen te kopiëren, misschien voorbarig zijn.

Hayashi zei dat hij zich zorgen maakt over de medische gevolgen als iemand op deze manier een mens maakt. Hij heeft gewaarschuwd dat muizen uit kunstmatige eieren er gezond uitzien en zelfs hun eigen muisbaby's hebben, maar dat ze cryptische afwijkingen of verborgen gebreken kunnen hebben. Voordat iemand het risico loopt een mens te maken van een kunstei, moet er een breed maatschappelijk debat zijn, veel meer onderzoek en uitgebreide veiligheidstests, schreven hij en Saitou in het tijdschrift Science deze maand.

De website van Conception zegt dat zijn technologie het mogelijk zou maken dat man-man-paren biologische kinderen krijgen, maar dat soort procedure is nog minder zeker. Hayashi's team in Japan meldde dat ze eieren maakten van mannelijke muizencellen, maar het is een zeer inefficiënt proces. Hun ontwikkeling wordt ernstig verstoord door genen die aanwezig zijn op het mannelijke Y-chromosoom en die de vorming van eieren remmen, hoewel onderzoekers dergelijke onevenwichtigheden uiteindelijk kunnen corrigeren met genetische manipulatie.

Voor vrouwelijk-vrouwelijke reproductie is het het tegenovergestelde probleem. Vrouwelijke cellen hebben twee X-chromosomen maar geen kopie van het Y-chromosoom. Als je geen Y-chromosoom hebt, kun je geen sperma maken, omdat daarvoor genen op het Y-chromosoom essentieel zijn, zegt Kyle Orwig, onderzoeker en spermabiologiespecialist aan de Universiteit van Pittsburgh. Er lijken manieren te zijn om die barrière te omzeilen; in 2018 , meldden Chinese wetenschappers dat ze muizen bouwden met twee moeders. Maar dat proces omvatte een duizelingwekkende reeks laboratoriummanipulaties die verre van natuurlijk waren. Er zijn buitengewoon complexe manieren waarop je dit in beide richtingen kunt bereiken, zegt Orwig. Ik zou de mogelijkheid op de lange termijn niet uitsluiten, want er zijn veel slimme mensen.

Vruchtbaarheidsartsen letten al op wat er gaat komen. Vorige week op de jaarlijkse bijeenkomst van de American Society for Reproductive Medicine, in Baltimore, domineerden presentaties over kunstmatige gametogenese en genetische bewerking de plenaire sessies. Het is opmerkelijk expliciet, zegt Ben Hurlbut, een wetenschapssocioloog aan de Arizona State University, die bij de bijeenkomst aanwezig was. Ze hebben het over hoe we de voortplanting in de toekomst volledig buiten het menselijk lichaam zullen verplaatsen.

Bewijzen dat het mogelijk is om eieren in het laboratorium te maken, is echter slechts een eerste stap - en misschien wel de gemakkelijkste. Zelfs als onderzoekers eieren zouden kunnen genereren, zouden ze moeten bewijzen dat ze veilig waren om te gebruiken. Het eerste wat je zou doen, is de wetenschap uit dat ei halen, zegt Henry Greely, een bio-ethicus en professor in de rechten aan de Stanford University. De volgende stap zou zijn om vervaardigde eieren te bevruchten en te kijken of de menselijke embryo's die daaruit voortkomen zich normaal ontwikkelen in een laboratoriumschaal.

Als IVF-embryo's gemaakt van kunstmatige eieren normaal lijken, kunnen vruchtbaarheidsartsen concluderen dat het veilig is om door te gaan. Dat is wat Varsavsky denkt. Het pad is om embryo's te maken, ze genetisch te testen en te kijken of je enig verschil kunt ontdekken tussen een op deze manier gemaakt embryo en de gebruikelijke manier. En als je dat niet kunt, denk ik dat dit door de FDA moet worden goedgekeurd, zegt hij.

Greely zegt dat hij bang is dat ambitieuze artsen de technologie te snel zullen testen, zoals wat er gebeurde toen onderzoekers creëerden de eerste genetisch bewerkte baby's in China in 2018. In zijn eigen toespraak voor de conventie van vruchtbaarheidsartsen vorige week, zei Greely dat hij geloofde dat het 15 jaar zal duren voordat de technologie op grote schaal kan worden gebruikt. Hij drong er bij hen op aan langzaam te gaan en eerst kunstmatige eieren uit te proberen om apen te maken, misschien zelfs chimpansees.

Iedereen die te snel beweegt en gehandicapte of dode baby's maakt, waarschuwde hij, verdient een speciale cirkel van de hel.

zich verstoppen